A STUDY OF THE 3-OXYPYRIDINE DERIVATIVE FOR PROTEIN-FORMING, PIGMENT, LIPID AND ENZYME PARAMETERS OF THE LIVER

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОИЗВОДНОГО 3-ОКСИПИРИДИНА НА БЕЛКОВООБРАЗОВАТЕЛЬНЫЕ, ПИГМЕНТНЫЕ, ЛИПИДНЫЕ И ФЕРМЕНТНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЕЧЕНИ

Научная статья

Трескунова Е.В.^1, *, Свиридонова С.В.²

^{1, 2} Брянский государственный университет имени академика И.Г. Петровского, Брянск, Россия

* Корреспондирующий автор (ezhiha79[at]mail.ru)

Аннотация

В ранее проведенных нами опытах установлено, что среди исследованных нами производных 3-оксипиридина и пиридина наибольшей актопротекторной активностью в обычных условиях и после воздействия гипокинезии обладает фенилэтилпроизводное 3-оксипиридина под шифром СК-132. По влиянию на продолжительность физической работоспособности экспериментальных животных после воздействия гипокинезии соединение превосходит другие исследованные соединения, а также известные актопротекторы бемитил и бромантан. Данное соединение представляет интерес для дальнейшего экспериментального исследования в качестве потенциального актопротектора, включая изучение возможного актопротекторного механизма действия.

Ключевые слова: 3-оксипиридины, гипокинезия, актопротекторы, функции печени, механизм действия.

A STUDY OF THE 3-OXYPYRIDINE DERIVATIVE FOR PROTEIN-FORMING, PIGMENT, LIPID AND ENZYME PARAMETERS OF THE LIVER

Research article

Treskunova E.V.^1, *, Sviridonova S.V.²

^{1, 2} Ivan Petrovsky Bryansk State University; Bryansk, Russia

* Corresponding author (ezhiha79[at]mail.ru)

Abstract

In our previous experiments, it was found that among the studied derivatives of 3-oxypyridine and pyridine, the phenylethyl derivative of 3-oxypyridine with the designation SK-132 has the greatest actoprotective activity under normal conditions and after exposure to hypokinesia. According to the effect on the duration of physical performance of experimental animals after exposure to hypokinesia, the compound is superior to other studied compounds, including the well-known actoprotectors bemitil and bromantane. This compound is of interest for further experimental research as a potential actoprotector, including the study of a possible actoprotective mechanism of action.

Keywords: 3-oxypyridines, hypokinesia, actoprotectors, liver function, mechanism of action.

В настоящее время проблема гипокинезии стала одной из актуальных проблем, требующих принятия незамедлительных мер по ее профилактике. Ряд условий современного образа жизни способствует ограничению двигательной активности. Гипокинезия в клинической практике возникает в результате вынужденного длительного постельного режима при ряде заболеваний, а также при длительном пребывании человека в условиях космического полета и подводного плавания. В связи с этим разработка методов и средств профилактики и коррекции состояний после воздействия гипокинезии приобретают большое социальное значение.

Для профилактики гипокинезии применяются различные методы. В основном это физические упражнения, тренировки.

Одним из способов профилактики и лечения гипокинезии может служить применение лекарственных средств. Однако их выбор весьма ограничен. Поиск эффективных препаратов для лечения состояний после воздействия гипокинезии среди новых производных 3-оксипиридина является одним из перспективных направлений для практической медицины.

В медицинской практике используются различные фармакологические средства (бемитил, бромантан и сиднокарб), повышающие физическую активность и ускоряющие процесс восстановления после больших нагрузок, при остром и хроническом утомлении, переутомлении, болезненном состоянии. Тем не менее, спектр эффективных доз этих средств узкий, а актопротекторный эффект слабо выражен. Кроме того, бромантан и сиднокарб имеют противопоказания к применению и оказывают нежелательное побочное влияние на ЦНС, функции печени и почек.

Исходя из выше сказанного, для решения указанных проблем необходим поиск и изучение новых химических веществ для коррекции физической активности после влияния гипокинезии среди новых производных 3-оксипиридина.

В ранее проведенных нами опытах установлено, что среди исследованных нами производных 3-оксипиридина и пиридина наибольшей актопротекторной активностью в обычных условиях и после воздействия гипокинезии обладает фенилэтилпроизводное 3-оксипиридина под шифром СК-132. По влиянию на продолжительность физической работоспособности экспериментальных животных после воздействия гипокинезии СК-132 превосходит другие исследованные соединения, а также известные актопротекторы бемитил и бромантан. Данное химическое соединение представляет интерес для дальнейшего экспериментального исследования в качестве потенциального актопротектора после воздействия гипокинезии, включая изучение возможного актопротекторного механизма действия [1].

Состояние гипокинезии у мышей вызывали помещением животных в ячейки специально изготовленных пеналов. На методику создания гипокинезии и модель пеналов для создания гипокинезии у лабораторных мышей получены удостоверения на рационализаторские предложения № 91 от 15 марта 2002 года и № 95 от 15 марта 2002 года в Брянском государственном университете.

Для выяснения возможного механизма актопротекторного действия фенилэтилпроизводного 3-оксипиридина под шифром СК-132 нами изучено его влияние на некоторые показатели печени лабораторных животных.

Опыты проведены на 210 мышах-самцах массой 24-26 г.

Лабораторные животные приобретены в питомнике «Андреевка» ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий» ФМБА России. Проведение экспериментов начинали через 12–15 дней после адаптации животных в виварии. В каждой серии опытов мыши были разделены на группы (контрольная и экспериментальная), в которые они подбирались по одинаковой массе. Все исследования были выполнены в строгом соответствии с рекомендациями о гуманном обращении с лабораторными животными (Хельсинская декларация, 2000; Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации, утвержденные Министерством здравоохранения РФ 29.12.1998, ОСТ 42–511–99) [5].

Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Excel XP в среде Windows XP и STATIKA 6,0. Достоверными считали различия между сравниваемыми величинами при p<0,05.

Цель исследования – изучить влияние соединения СК-132 на некоторые показатели, связанные с функцией печени (белковообразовательную, пигментную, липидную и ферментную).

Исследовано новое фенилэтилпроизводное 3-оксипиридина под шифром СК-132 синтезированное в лаборатории НИИ фармакологии имени Закусова В.В.

В печени происходит образование фибриногена и альбуминов, а также 75-90% α-глобулинов и 50% β-глобулинов. Под влиянием различных вредных агентов синтез белков в печени нарушается, а их содержание в крови изменяется. Поэтому о белковообразовательной функции печени под влиянием факторов химической и другой природы судят по содержанию белка в сыворотке крови [2].

Нами в опытах на мышах изучено влияние гипокинезии, СК-132 и их сочетаний на белковообразовательную функцию печени, которую оценивали по содержанию в сыворотке крови общего белка, альбуминов, глобулинов и коэффициента (А/Г).

Содержание белка в сыворотке крови у контрольных животных было равно 46 ± 1,3 г/л, альбуминов 12 ± 0,4 г/л, глобулинов 34 ± 1,5 г/л, а коэффициент А/Г составлял 0,35.

Гипокинезия вызывала достоверное уменьшение содержания в сыворотке крови мышей общего белка (на 26%) за счет снижения альбуминов (на 33%) и глобулинов (на 21%). СК-132 не изменял значение исследованных показателей белка в сыворотке крови мышей. У животных, получавших после гипокинезии СК-132, содержание в сыворотке крови общего белка, альбуминов и глобулинов существенно не отличалось от контроля.

Следовательно, гипокинезия оказывала негативное влияние на белковообразовательную функцию печени мышей, что проявлялось уменьшением содержания в сыворотке крови животных общего белка, альбуминов и глобулинов, а соединение СК-132 устраняло неблагоприятное влияние гипокинезии на эти показатели белковообразовательной функции печени [5].

К числу пигментов, образующихся в печени, относится билирубин, содержание которого при действии гепатотропных ядов и некоторых других воздействий изменяется.

Нами в опытах на мышах изучено влияние гипокинезии, СК-132 и их сочетаний на пигментную функцию печени, которую оценивали по содержанию в сыворотке крови билирубина.

В сыворотке крови контрольных животных содержалось 8,8 ± 0,4 мкмоль/л общего билирубина. Гипокинезия, СК-132 (25 мг/кг) и введение СК-132 (25 мг/кг) после гипокинезии не изменяло содержание общего билирубина в сыворотке крови.

Следовательно, гипокинезия и СК-132 не оказывали какого-либо влияния на пигментную функцию печени мышей по тесту содержания билирубина в сыворотке крови.

Печень принимает активное участие в метаболизме липидов, среди которых важными являются холестерин и триглицериды. Содержание этих липидов в крови изменяется под влиянием различных факторов [6].

Нами в опытах на мышах изучено влияние гипокинезии, СК-132 и их сочетаний на липидную функцию печени мышей, которую оценивали по содержанию в сыворотке крови холестерина и триглицеридов.

В сыворотке крови контрольных мышей содержание холестерина было равно 5,2 ± 0,15 ммоль/л. После воздействия гипокинезии уровень холестерина в сыворотке крови мышей увеличивался (на 33%), при введении СК-132 (25 мг/кг) не изменялся, а при их сочетании – восстанавливался до уровня контрольных животных.

СК-132 в дозе 25 мг/кг не влиял на содержание триглицеридов в сыворотке крови мышей в обычных условиях. У мышей, находившихся в условиях гипокинезии, уровень триглицеридов в крови значительно уменьшался (на 34%). При введении СК-132 (25 мг/кг) после воздействия гипокинезии содержание триглицеридов восстанавливалось до исходного значения.

Следовательно, гипокинезия значительно нарушала липидную функцию печени мышей, а введение СК-132 устраняло негативное влияние этого неблагоприятного фактора на липидный обмен.

Ферментную функцию печени мышей оценивали по активности лактатдегидрогеназы в крови.

Установлено, что активность лактатдегидрогеназы в сыворотке крови мышей контрольной группы была равна 3,3 ± 0,16 ммоль/л. В условиях гипокинезии активность лактатдегидрогеназы значительно увеличивалась (на 39%), при введении соединения СК-132 (25 мг/кг) не изменялась, а при сочетанном воздействии гипокинезии и СК-132 повышалась на 67% по сравнению с контролем и на 28% по сравнению с гипокинезией.

Следовательно, гипокинезия способствует усилению активности лактатдегидрогеназы, а производное 3-оксипиридина СК-132 увеличивает этот эффект.

Введение СК-132 в дозе 25 мг/кг интактным животным не изменяло названные выше показатели функционирования печени. Однако эта же доза СК-132, введенная мышам, подвергшимся воздействию гипокинезии, полностью или в значительной степени устраняло негативное действие гипокинезии на исследованные нами критерии функционирования печени.

Также в ходе исследований было выявлено, что соединение СК-132 относится к умеренно токсичным веществам, так как при внутрибрюшинном введении мышам ЛД₅₀ равна 564 мг/кг.

Таким образом, фенилэтилпроизводное соединение 3-оксипиридина под шифром СК-132 не изменяет функции печени в обычных условиях. Гипокинезия угнетает функции печени, а СК-132 восстанавливает их.

Поэтому, фенилэтилпроизводное 3-оксипиридина СК-132 может быть рекомендовано для дальнейшего более широкого изучения в качестве перспективного лекарственного средства для повышения физической работоспособности в обычных условиях и после воздействия гипокинезии. 

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Гнеушев И.М., Перспективный антигипоксант в ряду комплексных цинксодержащих производных никотиновой кислоты / И.М. Гнеушев, Е.В. Пожилова, Н.П. Катунина /Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - ООО "Эко-Вектор" (Санкт-Петербург), Т. 17. №3. - С. 71-78.
2. Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме / В.Е. Новиков // Психофармакология и биологическая наркология.–2007.–Т.7.–№2.–С.1500–1509.
3. Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации, утвержденные Министерством здравоохранения РФ 29.12.1998, ОСТ 42–511–99.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под ред. Р.У. Хабриева. – Москва: Медицина, 2005.
5. Стратиенко Е.Н. Сравнительный анализ актопроекторных свойств новых химических соединений / Е.Н. Стратиенко, Н.П. Катунина, Ф.Н. Цеева и др. // Кубанский научный медицинский, 2019. - Toм 26, № 2 - С.122–129.
6. Трескунова, Е.В. Коррекция физической работоспособности после воздействия гипокинезии: монография / Е.В.Трескунова, С.В. Свиридонова, М.Н. Алешина. - Брянск: Изд-во «Белобережье», 2017. – 84 с.
7. Шахмарданова С.А. Металлокомплексные производные 1-алкенилимидазола / С.А. Шахмарданова, П.А. Галенко-Ярошевский // Антигипоксические свойства, механизмы действия, перспективы клиническогоприменения. - Краснодар: Просвещение-Юг; 2015.

Список литературы / References in English

1. Gneushev I. M., Pospektivny antihypoxant v ryad complexnykh zinksoderzhashchikh derevodnykh nikotinovoy acid [A promising antihypoxant in a series of complex zinc-containing derivatives of nicotinic acid]. - OOO "Eco-Vector" (St. Petersburg), 2019. Vol. 17. No. 3. - pp. 71-78. [in Russian]
2. Novikov V. E. Vozmozhnosti farmakologicheskoj nejroprotekcii pri cherepno-mozgovoj travme [Possibilities of pharmacological neuroprotection in craniocerebral trauma] / V. E. Novikov // Psihofarmakologija i biologicheskaja narkologija [Psychopharmacology and Biological Narcology].-2007. - Vol. 7. - No. 2. - p. 1500-1509. [in Russian]
3. Pravila provedenija kachestvennyh klinicheskih ispytanij v Rossijskoj Federacii, utverzhdennye Ministerstvom zdravoohranenija RF 29.12.1998, OST 42–511–99 [Rules for conducting qualitative clinical trials in the Russian Federation, approved by the Ministry of Health of the Russian Federation on 29.12.1998, OST 42-511-99]. [in Russian]
4. Rukovodstvo po jeksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniju novyh farmakologicheskih veshhestv [Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances] / Ed. by R. U. Khabriev. - Moscow: Meditsina, 2005. [in Russian]
5. Stratienko E. N. Sravnitel'nyj analiz aktoproektornyh svojstv novyh himicheskih soedinenij [Comparative analysis of the actoprojector properties of new chemical compounds] / E. N. Stratienko, N. P. Katunina, F. N. Tseeva et al. // Kuban Scientific Medical, 2019. - Volume 26, No. 2-pp. 122-129. [in Russian]
6. Treskunova, E. V. Korrekcija fizicheskoj rabotosposobnosti posle vozdejstvija gipokinezii [Correction of physical performance after exposure to hypokinesia]: monograph / E. V. Treskunova, S. V. Sviridonova, M. N. Aleshina. - Bryansk: Beloberezhye Publishing House, 2017. - 84 p. [in Russian]
7. Shakhmardanova S. A. Metallokompleksnye proizvodnye 1-alkenilimidazola [Metallocomplex derivatives of 1-alkenylimidazole] / S. A. Shakhmardanova, P. A. Galenko-Yaroshevsky // Antigipoksicheskie svojstva, mehanizmy dejstvija, perspektivy klinicheskogoprimenenija [Antihypoxic properties, mechanisms of action, prospects of clinical application]. - Krasnodar: Prosveshchenie-Yug; 2015. [in Russian]