АКТУАЛЬНЫЙ ВЗГЛЯД НА КОМБИНИРОВАННУЮ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ С ПОМОЩЬЮ ФИКСИРОВАННЫХ КОМБИНАЦИЙ
АКТУАЛЬНЫЙ ВЗГЛЯД НА КОМБИНИРОВАННУЮ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ С ПОМОЩЬЮ ФИКСИРОВАННЫХ КОМБИНАЦИЙ
Abstract
Атеросклероз – полиэтиологичное заболевание, которое развивается преимущественно на фоне системной дислипидемии. В ходе патологического процесса происходит накопление липопротеидов низкой плотности в интиме. Атеросклероз является ведущим фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Смертность от данной группы патологий остается на высоком уровне. В основе современной гиполипидемической терапии лежит использование статинов – ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Целью данного литературного обзора является изучение современных аспектов лечения дислипидемии на основе фиксированных комбинаций статинов и эзетимиба (ингибитора всасывания холестерина).
Статины за последние десятилетия зарекомендовали себя как эффективные препараты для снижения ХС ЛПНП. Однако даже высокоинтенсивная терапия не всегда помогает достичь целевого уровня холестерина и нормальных показателей липидограммы. В течение последних пяти лет накопилось достаточно исследований, которые доказывают эффективность фиксированных комбинаций (ФК) эзетимиба со статинами. В данном литобзоре мы рассматривали эффективность применения ингибитора всасывания холестерина с аторвастатином, розувастатином и питавастатином. Удалось выяснить, что ФК с первыми двумя ингибиторами синтеза холестерина более эффективно снижают ЛПНП в сравнении с низко- или среднеинтенсивной монотерапией. Терапия высокими дозами статинов наравне с ФК снижает ЛПНП и способствует регрессии атеросклеротических изменений.
1. Введение
На сегодняшний день лидирующие позиции по показателям смертности занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) как и в Российской Федерации, так и во всём мире. Согласно данным ежегодного отчета Росстата, в 2022 от ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе и от инфаркта миокарда, скончалось 451 тыс. человек, а от цереброваскулярных заболеваний – 248,9 тыс . Не менее утешительную статистику приводит и Всемирная организация здравоохранения: в 2017 году от ССЗ скончалось 17,8 миллионов человек, что составляет 31,8% от всех смертей в мире .
На сегодняшний день четко установлено, что атеросклероз является основным фактором риска в развитии ССЗ. Однако данное заболевание является полиэтиологичным . Современные научные данные говорят о том, что в развитии данной патологии играют роль местные воспалительные реакции, окислительный стресс, а также системные изменения – дислипидемия, дислипопротеинемия, метаболический синдром, анемия, изменение гуморального иммунитета, нарушение фосфорно-кальциевого обмена, хронический стресс, эндотелиальная и гладкомышечная дисфункция .
Развитие атеросклеротических изменений начинается с эндотелиальной дисфункции, которая сопровождается задержкой липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и модификацией их в интиме. Модицифицированные ЛПНП в сочетании с другими атерогенными факторами активируют эндотелиальные клетки, что приводит к миграции моноцитов в интиму. Моноциты и гладкомышечные клетки активно захватывают ЛПНП, в дальнейшем данные клетки модифицируются в пенистые. Кроме того, активируется несколько воспалительных сигнальных путей, что способствует образованию жировых прожилок. В итоге, развивается первый признак атеросклероза – накопление липидов как внутри клеток, так и во внеклеточной среде .
Согласно актуальным Клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ, для лечения дислипидпротеинемии применяются следующие классы лекарственных препаратов: статины, эзетимиб, фибраты, а также омега-3 триглицериды, алирокумаб, эволокумаб, инклисиран .
В ходе написания данного литературного обзора были проведены сбор, анализ и структурирование новых научных данных из отечественных и зарубежных профильных изданий с помощью сравнительного, описательного методов, а также с помощью контент анализа.
Цель данного исследования – изучение современных аспектов лекарственной терапии атеросклероза с применением статинов в комбинации с ингибиторами всасывания холестерина в фиксированных комбинациях (ФК).
2. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: краткий исторический очерк
Статины – это наиболее изученный и актуальный на сегодняшний день класс лекарственных препаратов, применяемых в профилактике и лечении ССЗ. Как показывают многочисленные исследования, статины значительно снижают смертность и заболеваемость ССЗ в различных группах населения. В метаанализе P.S. Sever и соавт. имеются данные о том, что статины привели к снижению частоты ССЗ на 27%, смертельных и несмертельных коронарных осложнений на 27%, инсульта на 22% при снижении уровня ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л .
Первые попытки создания липидснижающего препарата начались ещё в 50-ых годах прошлого века, когда ученые по всему миру начали поиск эффективного и безопасного гиполипидемического препарата. Большие надежды возлагались на альфа-аминомасляную кислоту, дельта-4-холестенон, MER\29 (торговое наименование «трипаранол»). Однако они так и не были допущены к клиническому применению, так как либо в исследованиях in vivo гиполипидемического эффекта не оказывали, либо вызывали большое количество побочных эффектов .
Ради исторической памяти стоит упомянуть имя японского биохимика Акира Эндо, который, вдохновившись случайным открытием Александра Флемминга, предположил, что грибы, растущие на питательных средах, также могут синтезировать вещества, блокирующие синтез холестерина. После двухлетней исследовательской работы среди культуры Penicillium citrinium был обнаружен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, названный компактином. Это вещество считается родоначальником всей фармакологической группы статинов. В это время практически каждая фармацевтическая компания проводила скрининг колоний микроорганизмов на наличие антибиотиков и ингибиторов синтеза холестерина . В 1978 году компания Merck выделила своё собственное вещество, в дальнейшем названное ловастатином .
Молекулы компактина и ловаститина имеют структурное сходство, так как отличаются только по метильной группе. В 1980 году клинические испытания компактина, по неизвестным причинам, были прекращены, а для ловастатина начали проводить допольнительные исследования на животных. Только в 1987 году ловастатин был одобрен FDA в США .
За последние несколько десятилетий накопилось достаточно большое количество достоверных научных данных, подтверждающих снижение смертности от ССЗ при их профилактике статинами.
Первым крупным научным исследованием, которое достоверно доказало снижение смертности от различных причин из числа сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, страдающих ИБС, при лечении симвастатином, является Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S, 1994). В данном рандомизированном двойном слепом и плацебо-контролируемом исследовании приняло участие 4 444 пациента в возрасте от 35 до 70 лет со стенокардией или ранее перенесенным инфарктам миокарда. Уровень ХС крови составлял от 5,5 – 8,0 ммоль/л .
В ходе исследования удалось снизить уровень общего холестерина на 25%, ЛПНП – на 35% и увеличить долю ЛПВП на 8%. У пациентов, принимавших симвастатин, значительно снижался относительный риск общей смертности на 30%, частота несмертельных ИМ была ниже на 39%, а смертность от ИБС снизилась на 41% .
Ещё одним крупномасштабным и долгосрочным исследованием является The Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID, 1998). В данной работе уже сравнивалась эффективность правастатина у 9 014 пациентов в возрасте от 31 до 85 лет. Анамнез каждого пациента был отягощен раннее перенесенным ИМ или госпитализацией по поводу нестабильной стенокардии. Уровень составлял от 4 ммоль/л до 7 ммоль/л .
В сравнении с группой плацебо, у пациентов, принимавших правастатин, относительное снижение риска летального исхода от ИБС составило 24%, общая смертность снизилась на 22%. При приеме правастатина стабильно и достоверно снизился риск отрицательных сердечно-сосудистых исходов: ИМ – на 29%, смерть от ИБС или нефатального ИМ – на 24% .
В Великобритании с 1994 до 1997 года проводилось масштабное плацебо-контролируемое исследование Heart Protection Study (HPS, 2002) с участием 20 536 пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Данное исследование было направлено на изучение влияния симвастатина в сочетании с высоким уровнем антиоксидантных витаминов на уровень холестерина и оценки рисков развития сердечно-сосудистых осложнений. Удалось выяснить, что приём 40 мг симвастатина в сутки снижает риск общей смертности на 12%, от сердечно-сосудистых заболеваний – на 17%, от ИБС – на 24%, от инсультов – 27%, а неишемических реваскуляризаций на 16%. При этом, в начале исследования уровень общего холестерина крови составлял более 3,5 ммоль/л .
Таким образом, целый ряд крупномасштабных долгосрочных исследований показывает, что применение статинов (в частности, симвастатина и правастатина) достоверно снижают не только уровень холестерина, но и смертность от сердечно-сосудистых исходов с такими заболеваниями, как ИБС, нестабильная стенокардия на фоне высокого уровня общего холестерина сыворотки крови , , , .
3. Комбинированная гиполипидемическая терапия: фиксированные комбинации
Статины долгое время использовались как препараты для снижения ЛПНП первой линии. Однако, многочисленные исследования, которые оценивали эффективность статинов в комбинации с эзетимибом или моноклональными антителами PCSK9 показывают, что более важную роль играют не выбранный метод гиполипидемической терапии, а когда и как быстро происходит снижение липидов в крови . Эзетимиб, препятствует всасыванию холестерина в кишечнике, так как связывается с белком-переносчиком NPC1L1. Механизм его действия представлен на рисунке 1 .
Рисунок 1 - Механизм действия эзетимиба
Похожие данные были опубликованы в исследовании J.L. Katzmann и соавт. (2022). В результате анализа данных о 311 242 пациентов за 2013-2018 гг. удалось выяснить, что при добавлении эзетимиба к терапии статинами уровень ХС ЛПНП снижался на 23,8%, при переходе на фиксированные комбинации – на 28,4%. Однако, при приёме отдельных таблеток целевой уровень ХС ЛПНП удалось достичь в 21,0% случаев, а при терапии ФК – в 31,5%. Данная информация значительно отличается от выше приведенных данных от C. Gagné и соавт. Также J.L. Katzmann и соавт. упоминают о росте популярности нестатиновых препаратов, в частности эзетимиба, среди врачей общей практики и кардиологов. Так, доля рецептов на аторвастатин и розувастатин выросли с 10,4% в 2013-м до 25,8% в 2018-м, а на эзетимиб – с 34,7% до 58,3% в аналогичные года .
Таким образом, актуальным направлением современной гиполипидемической терапии является использование сильнодействующих статинов совместно с эзетимибом. Однако использование данных препаратов в фиксированных комбинациях является более рациональным и эффективным вариантом терапии, повышающим приверженность пациентов к лечению и позволяющим бóльшей доле больных достичь целевых показателей ХС ЛПНП.
Аторвастатин + эзетимиб
Аторвастатин – один из наиболее известных и часто назначаемых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Согласно исследованию B.M. Padhy и соавт. (2013), фиксированная комбинация аторвастатина 10 мг + эзетимиб 10 мг обладала более высокой эффективностью при снижении уровня липидов, чем монотерапия аторвастатином. В научной работе участвовало 30 пациентов, из которых 10 мужчин и 5 женщин получали фиксированную комбинированную терапию. 13 пациентам удалось снизить уровень ЛПНП в соответствии с Национальной программой Индии по контролю за уровнем холестерина. Также значительно снижался уровень ХС ЛПОНП, ТАГ и окисленного ЛПНП. Стоит отметить, что значительных изменений ЛПВП и С-реактивного белка не наблюдалось .
В рандомизированном исследовании III фазы с активным контролем у 454 китайских пациентов изучалась эффективность и переносимость фиксированной комбинации эзетимиба (10 мг) и аторавастатина (10 мг) в сравнении с монотерапией аторвастатином. Уровень ЛПНП у пациентов первой группы значительно снизился уже на 12-й неделе лечения. Оба препарата переносились хорошо и побочных эффектов не вызывали .
Схожие результаты были получены в корейском исследовании, проведённом S.A. Lee и соавт. (2023). 290 пациентов были разделены на 4 группы. Первая получала аторвастатин 5 мг+эзетимиб 10 мг (А5Е), вторая – эзетимиб 10 мг (Е10), третья – аторвастатин 5 мг (А5), четвертая – аторвастатин 10 мг (А10). В течение 8 недель уровень ХС ЛПНП крови снизился наиболее эффективно в группе А5Е (на 49,2%), чем в остальных совокупностях – на 18,7%, 27,9% и 36,4% соответственно. Также в первой группе благоприятно изменились показатели липидограммы: снизился уровень общего холестерина, триацилглицеролов и увеличилась доля ЛПВП. Стоит отметить, что в группе А5Е среди пациентов с низким и средним целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут в 93,3% .
Также имеются научные данные о том, что аторвастатин 10 мг+эзетимиб 10 мг снижает уровень ХС ЛПНП и способствует регрессии коронарного атеросклероза также эффективно, как аторвастатин в дозировке 40 мг. Процентный объём атеромы уменьшился на 2,9% и 3,8%, а уровень ХС ЛПНП снизился на 40% и 38% соответственно .
Таким образом, мы имеем достоверные данные о том, что фиксированная комбинация аторвастатина и эзетимиба более эффективно способствует снижению уровня ХС ЛПНП крови, чем монотерапия только эзетимибом, либо только аторвастатином в средних дозах. Если сравнивать данную фиксированную комбинацию с аторвастатином высокой интенсивности (40 мг), то обе эти схемы лечения обладают одинаковой эффективностью. Однако, на наш взгляд, риск развития побочных эффектов при монотерапии в таких высоких дозировках будет гораздо выше.
Розувастатин + эзетимиб
Значительное преимущество в лечении дислипидемии показала комбинация розувастатина в низких дозировках в комбинации с эзетимибом перед монотерапиями данным статином в средних дозировках и ингибитором всасывания холестерина. В корейском многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании S.A. Lee и соавт. (2021) исследовании 348 пациентов были разделены на группы, которые получали лечение в следующих дозировках: розувастатин 2,5 мг + эзетимиб 10 мг, эзетимиб 10 мг, розувастатин 2,5 мг и 5 мг. Большее снижение уровня ХС ЛПНП было получено в первой группе (45,7±18,6%). При лечении только эзетимибом уровень липопротеинов низкой плотности уменьшился на 16,7±14,7%, при монотерапии розувастатином 2,5 мг – на 32,6±15,1%, 5 мг – 38,9±13,9%. У пациентов с низким и умеренным риском целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут в первой группе в 100% случаев, во второй – только в 13%, в третьей – 47,6% и в четвертой – в 65,2%. Таким образом, фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба показала себя более эффективной в снижении уровня и достижения целевых показателей ХС ЛПНП .
В третьей фазе рандомизированного контролируемого исследования, направленного на оценку эффективности и безопасности новой фиксированной комбинации «Зенон» для лечения первичной гиперхолестеринемии, недостаточно контролируемой статинами, участники с очень высоким сердечно-сосудистым риском принимали розувастатин в дозировке 40 мг, розувастатин 40 мг+эзетимиб 10 мг и розувастатин 20 мг+эзетимиб 10 мг. Пациенты с высоким риском принимали розувастатин 10 мг+эзетимиб 10 мг, а также монотерапию данным статином в дозировке 20 мг. В первом исследовании удалось однозначно показать эффективность розувастатина+эзетимиба перед монотерапией по процентному изменению ХС ЛПНП: на 19,66% и 12,28 соответственно. Однако у пациентов с высоким риском данного преимущества не наблюдалось. Побочных эффектов также обнаружить не удалось .
Также в пользу применения фиксированных комбинаций в лечении дислипидемии указывают имеющиеся данные о биоэквивалентности комбинации розувастатина 10 мг+эзетимиб 10 мг в сравнении с приемом данных препаратов по отдельности .
Как и в ситуации с аторвастатином, ФК розувастатин+эзетимиб оказалась эффективнее, чем монотерапия данным ингибитором синтеза холестерина в низких и средних дозировках. Однозначного преимущества ФК перед высокоинтенсивной монотерапией выявить не удалось.
Питавастатин + эзетимиб
Питавастатин – ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы четверного поколения. Согласно данным X. Zhang и соавт. (2020) питавастатин занимает 3-е место среди известных статинов по эффективности снижения ЛПНП .
Целый ряд исследований показывают также эффективность фиксированной комбинации питавастатина и эзетимиба. Так, в третьей фазе двойного слепого рандомизированного исследования K. Tsujita и соавт. (2023) удалось выяснить, что в среднем 2 мг питавастатина снижает уровень ХС ЛПНП на 39,5%, 4 мг – на 45,2%. Фиксированные комбинации питавастатина и эзетимиба 2 мг+10 мг и 4 мг+10 мг – на 51,4% и 57,8% соответственно .
Аналогичные результаты были получены в исследовании M.T. Chou и соавт. У пациентов первой группы, принимавших питавастатин 2 мг+эзетимиб 10 мг, на 12-й неделе лечения удалось снизить ХС ЛПНП на 50,5%. При монотерапии питавастатином и эзетимибом уровень липопротеидов снижался на 36,11% и 19,85% соответственно .
Также стоит отметить, что питавастатин в комбинации с эзетимибом снижал ЛПНП более эффективно у лиц, старше 65 лет .
На сегодняшний день завершен третий этап японского многоцентрового исследования для оценки эффективности и безопасности фиксированных комбинаций питавастатина и эзетимиба K-924 LD: 2 мг/10 мг; K-924 HD: 4 мг/10 мг в долгосрочной перспективе под руководством Junya Ako (2022). Из 109 пациентов, 62 были отнесены к группе K-924 LD, а 47 – к K-924 HD. У всех испытуемых к 52-й неделе удалось снизить уровень ХС ЛПНП на 30,3±14,3%. 91,8% пациентам из первой группы и 37,5% из второй удалось достичь целевого уровня ХС ЛПНП. Стоит отметить, что наблюдалась только одна нежелательная реакция на препарат .
4. Заключение
На основе данных различных исследований можно однозначно утверждать об эффективности гиполипидемической терапии с помощью фиксированных комбинаций перед низко- и среднеинтенсивной монотерапией статинами. Доказательств однозначного преимущества ФК эзетимиба с рассматриваемыми статинами перед моностатинотерапией в расссматриваемой литературе за последние 5 лет найти не удалось. Ссылаясь на актуальные Клинические рекомендации, статины+эзетимиб – вариант выбора в том случае, когда высокие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не помогают достичь целевого уровня ХС ЛПНП.