Analysis of the etiological aspects of refractory gastroesophagoreflux disease

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – состояние, при котором наблюдается рефлюкс желудочного содержимого в пищевод, приводящий к возникновению симптомов и/или осложнений. Объективно ГЭРБ подтверждается наличием повреждений слизистой оболочки пищевода на эндоскопии или демонстрацией патологического заброса кислого содержимого в пищевод во время pH-импедансометрии

Точная статистика распространенности ГЭРБ неизвестна – ввиду того, что клинические проявления заболевания разнообразны. Даже с учетом этих обстоятельств, согласно статистике, во всем мире распространенность заболевания составляет от 8 до 33% в зависимости от страны. Распространенность этого заболевания составляет 18,1-27,8% в Северной Америке, 8,8-25,9% в Европе, 2,5-7,8% в Восточной Азии, 8,7-33,1% на Ближнем Востоке, 11,6% в Австралии, 23,0% в Южной Америке, 11,9% в Турции.

В России, согласно нескольким исследованиям, от ГЭРБ страдают от 18 до 46% взрослого населения. Особенно рост заболеваемости в России наблюдается с 1990 года по настоящее время

Наряду с классическим течением ГЭРБ, все большее распространение приобретает рефрактерное течение ГЭРБ.

Рефрактерная ГЭРБ – это сохранение типичных симптомов заболевания и/или неполное заживление слизистой оболочки пищевода на фоне приема стандартной дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП) однократно в утренние часы в течение 8 недель

Цель исследования – провести анализ этиологических аспектов рефрактерной ГЭРБ на территории Республики Мордовия за 2024 год.

В рамках данного научного исследования был проведен тщательный анализ клинических данных, который позволил получить ценную информацию о состоянии здоровья пациентов, страдающих ГЭРБ. В ходе этого исследования было уделено особое внимание наблюдениям за 500 участниками, представляющих оба пола и имеющих разнообразный возрастной диапазон, что позволило обеспечить более широкий и всесторонний взгляд на проблему. Сбор необходимых данных осуществлялся на протяжении всего 2024 года, начиная с первых дней января и заканчивая последними числами декабря, что дало возможность исследователям получить полную картину динамики заболевания в течение всего календарного года. Сбор данных проводился на базе ГАУЗ РМ «Республиканский консультативно-диагностический центр» г. Саранска Республики Мордовия.

В рамках данного исследования были проведены диагностические процедуры в соответствии с установленными медицинскими протоколами. Комплексное клиническое обследование пациентов включало сбор анамнестических данных, оценку жалоб и выявление основных и дополнительных симптомов ГЭРБ. Проведены лабораторные (входящие в клинический минимум, генотипирование по маркеру CYP2C19 цитохрома Р450, исследование цитокинового профиля) и инструментальные обследования (рентгенологическое исследование пищевода с сульфатом бария, эзофагогастродуоденоскопия с биопсией пищевода и гистологическим исследованием, суточное пищеводное мониторирование билирубина с помощью волоконно-оптического спектрофотометра Bilitec, манометрия пищевода высокого разрешения, 24-часовая рН-импедансометрия).

В настоящем клиническом исследовании были включены пациенты, соответствующие следующим критериям:

1. Наличие информированного согласия на участие в исследовании.

2. Возраст старше 18 лет.

3. Достоверно установленный диагноз «гастроэзофагорефлюксная болезнь».

Критерии исключения из исследования включали:

1. Отсутствие информированного согласия на участие в исследовании.

2. Начало заболевания в возрасте младше 18 лет.

3. Наличие злокачественных новообразований.

4. Обострение хронических сопутствующих патологий.

5. Острые инфекционные заболевания.

6. Психиатрические заболевания.

Диагноз ГЭРБ был подтвержден на основании результатов клинических обследований и лабораторных анализов, проведенных в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи и исследованиями, проведенными Российской гастроэнтерологической ассоциацией в 2020 году. В процессе анализа медицинских карт была определена частота рефрактерного течения заболевания среди разных возрастных групп, время от момента начала наблюдений до установления окончательного диагноза и изучены этиологические факторы, способствующие рефрактерному течению ГЭРБ.

В данном исследовании были проанализированы и включены данные 500 амбулаторных больных с диагнозом ГЭРБ.

По данным исследования выявлено, что большую часть, из 500, исследованных амбулаторных карт, 80% составляют амбулаторные карты пациентов с диагнозом ГЭРБ, которая поддается лечению стандартными схемами терапии. И только 20% составляют случаи, когда наблюдается рефрактерное течение заболевания (рис. 1).

Рисунок 1 - Распространенность рефрактерной ГЭРБ среди населения Республики Мордовия за 2024 год

DOI:10.60797/IRJ.2025.154.117.1

По данным исследования выявлено, что в 70% случаев рефрактерное течение заболевания было выявлено уже после 2 недель лечения заболевания стандартными дозами ИПП. В 20% – точный диагноз был выставлен через 4 недели, после начала лечения стандартными дозами ИПП и в 10% – диагноз был установлен только через 6 недель (рис. 2).

Рисунок 2 - Анализ временного интервала, за который был выставлен окончательный диагноз «ГЭРБ: рефрактерное течение»

DOI:10.60797/IRJ.2025.154.117.2

Также были проанализированы основные этиологические причины, которые могли привести к рефрактерному течению заболевания (рис. 3).

Рисунок 3 - Этиологические причины развития рефрактерной ГЭРБ

DOI:10.60797/IRJ.2025.154.117.3

Низкий комплаенс составил 20%. Стоит отметить, что низкий уровень приверженности к лечению не является случайным явлением и имеет под собой целый ряд причин. Среди этих причин можно выделить несколько ключевых аспектов. Во-первых, это отсутствие ярко выраженных клинических симптомов заболевания, что может приводить к недооценке его серьезности со стороны пациентов. Во-вторых, индивидуальные предпочтения и взгляды пациентов на здоровье и лечение также играют немаловажную роль в формировании их отношения к предписанным медицинским процедурам. В-третьих, социально-экономический статус пациентов, который может влиять на доступность и возможность регулярного получения медицинской помощи, является еще одним важным фактором. И, наконец, недостаточное информирование о сути заболевания, его возможных последствиях и важности соблюдения предписаний врачей, а также некорректные или неполные рекомендации со стороны медицинских специалистов относительно режима и правил приема лекарственных средств могут серьезно препятствовать формированию правильного отношения к лечению и его эффективности. Все эти факторы в совокупности могут существенно снижать мотивацию пациентов следовать назначенному лечению и, как следствие, снижать общую эффективность медицинских вмешательств.

Сверхбыстрые метаболизаторы – 2%. Лица, обладающие высокой скоростью метаболизма лекарственных средств, представляют собой особую категорию пациентов, у которых процессы метаболизма определенных медикаментов происходят значительно быстрее, чем у большинства людей. Это связано с наличием у таких индивидуумов определенных генетических вариаций. В большинстве случаев, такие люди являются гомозиготами по отношению к «быстрому» аллелю гена, который отвечает за синтез фермента, участвующего в метаболизме лекарственных веществ. Это может быть особенно заметно при аутосомно-рецессивном типе наследования. В других случаях, когда речь идет о гетерозиготах, то есть лицах с одним «быстрым» и одним «медленным» аллелем, высокая скорость метаболизма может быть обусловлена аутосомно-доминантным типом наследования.

Одним из основных последствий такого метаболического профиля является то, что концентрация лекарственного средства в крови таких пациентов оказывается недостаточной для достижения желаемого терапевтического эффекта. Это может привести к необходимости корректировки стандартных дозировок лекарств. Для таких сверхактивных метаболизаторов может потребоваться увеличение дозы лекарственного средства, чтобы обеспечить достаточный уровень активного вещества в организме для эффективного лечения. Это важный аспект, который необходимо учитывать при назначении терапии, чтобы избежать снижения эффективности лечения и обеспечить оптимальные результаты для пациентов с повышенной метаболической активностью.

Приходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС) – 2%. Представляют собой состояние, при котором антирефлюксный барьер, обычно препятствующий обратному забросу содержимого желудка в пищевод, утрачивает свою эффективность на протяжении более чем десяти секунд. Это явление не имеет прямой связи с процессом приема пищи и может возникать спонтанно, без видимых причин, как у здоровых людей, так и у тех, кто страдает ГЭРБ.

У здоровых людей в случае ПРНПС, как правило, происходит возврат в пищевод преимущественно воздуха, что в большинстве случаев не вызывает серьезных неприятностей. Однако у пациентов с ГЭРБ ситуация обстоит иначе: в такие моменты в пищевод попадают кислый или слабо кислый рефлюктат, что может сопровождаться неприятными ощущениями и даже болью.

Возрастающая частота ПРНПС играет ключевую роль в развитии рефрактерного течения ГЭРБ. У большинства пациентов именно в периоды ПРНПС происходит усиление симптомов рефлюкса, что значительно ухудшает качество их жизни и требует более тщательного подхода к диагностике и лечению данного состояния.

Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы – 25%. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) оказывает существенное влияние на клиническую картину и прогрессирование рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, Патогенетическая роль ГПОД в контексте развития ГЭРБ неоспорима. Она заключается в усилении негативного воздействия рефлюктата, то есть обратного заброса содержимого желудка в пищевод, на слизистую оболочку последнего. Это происходит из-за дисфункции нижнего пищеводного сфинктера (НПС), который играет ключевую роль в поддержании антирефлюксного барьера. Когда НПС не функционирует должным образом, это приводит к повышению частоты и интенсивности рефлюксов, что, в свою очередь, усугубляет воспалительные процессы и клинические симптомы у пациента.

Не менее важным аспектом является то, что ГПОД также способствует нарушению работы других компонентов антирефлюксного барьера, что ведет к увеличению частоты эпизодов расслабления НПС, следовательно, оказывается прямое влияние на качество жизни пациентов, страдающих ГЭРБ, и, соответственно, на эффективность проводимого лечения.

Ожирение – 12% от исследуемых случаев. Ожирение, как известно, является одним из ключевых факторов, оказывающих влияние на эффективность терапевтических вмешательств, и его роль в этом процессе нельзя недооценивать. Это состояние характеризуется значительным увеличением объема жировой ткани, что, в свою очередь, приводит к повышению внутрибрюшного давления. Такое увеличение давления способствует формированию ГПОД и увеличивает частоту преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС). Кроме того, ожирение связано с ухудшением моторики пищевода и снижением тонуса нижнего пищеводного сфинктера, что в совокупности может привести к повышенному уровню кислотной экспозиции в пищеводе, что, безусловно, является нежелательным фактором.

Также стоит отметить, что существует тесная взаимосвязь между ожирением и частотой эпизодов рефлюкса, что было подтверждено в ходе многочисленных исследований, в том числе с использованием 24-часовой рН-метрии. Этот метод исследования позволяет с высокой точностью оценить уровень кислотности в пищеводе в течение суток, что является ключевым моментом в диагностике и мониторинге состояния пациентов с заболеваниями пищевода. Таким образом, ожирение не только ухудшает качество жизни пациентов, но и значительно усложняет процесс лечения, так как требует комплексного подхода и учета всех сопутствующих факторов, влияющих на здоровье человека.

Характер рефлюктата – 5%. Одной из ключевых причин, вызывающих затруднения в лечении, является наличие у больных различных типов рефлюктатов, в частности, рефлюкса, характеризующегося слабокислым (где уровень pH колеблется в пределах от 4 до 7), слабощелочным (где pH превышает 7) и щелочным значениями pH.

Эти типы рефлюктатов имеют свои особенности и могут значительно усложнять клиническую картину заболевания. К примеру, у пациентов, у которых наблюдается такой вид рефлюкса, даже при условии эффективного подавления секреции желудочной кислоты с помощью ингибиторов протонной помпы (ИПП), все еще может оставаться риск повреждения слизистой оболочки пищевода. Это связано с тем, что в состав рефлюктата входят не только кислота, но и другие агрессивные компоненты желчи, среди которых желчные кислоты, трипсин и лизолецитин, способные вызывать раздражение и повреждение тканей.

Таким образом, несмотря на кажущееся снижение кислотности желудочного содержимого, присутствие в нем желчных компонентов может приводить к развитию воспалительных процессов и эрозий, что, в свою очередь, требует дополнительного внимания и корректировки в подходах к лечению данной категории пациентов.

Генетически детерминированный полиморфизм изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450 – 1%. Генетический полиморфизм CYP2C19 является значимым предиктором возникновения рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), поскольку он оказывает существенное воздействие на фармакокинетические и фармакодинамические свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП).

При выборе терапевтической стратегии для пациентов, демонстрирующих рефрактерность к антисекреторной терапии, необходимо учитывать индивидуальные особенности генотипа CYP2C19.

Цитокиновый профиль пациентов – 3%. У «рефрактерных» пациентов происходит заметное усиление синтеза и выделения провоспалительных цитокинов, что является важным показателем воспалительного процесса в организме. Среди этих цитокинов особое внимание привлекли интерлейкин-8 (IL-8), интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), поскольку их уровень в крови пациентов с данной формой ГЭРБ был значительно выше нормы.

В дополнение к этому, исследователи провели детальный анализ и установили, что существует тесная связь, или корреляция, между количеством кислых рефлюксов, которые испытывают пациенты, и уровнем вышеупомянутых провоспалительных цитокинов, в частности TNF-α и IL-8. Это означает, что чем чаще у пациента возникают кислые рефлюксы, тем выше концентрация этих цитокинов в его организме. Также было установлено, что продолжительность воздействия кислого болюса напрямую влияет на уровень провоспалительных цитокинов.

Аналогичным образом, исследование позволило выявить корреляцию между уровнями других важных цитокинов, таких как IL-4 и IL-10, и количеством слабощелочных рефлюксов, а также временем их воздействия на организм пациента. Эти данные могут свидетельствовать о том, что изменение кислотно-щелочного баланса в организме также играет значительную роль в развитии и прогрессировании рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Замедление эвакуации пищевого комка из желудка – 5%. Среди факторов, снижающих эффективность антисекреторной терапии, стоит выделить гастропарез. Замедление эвакуации содержимого желудка чаще наблюдалось у пациентов с гипотиреозом.

Постпрандиальный кислотный карман– 3%. Такое состояние может стать одной из основных причин, способствующих продолжительному возникновению кислых гастроэзофагеальных рефлюксов, которые проявляются в период, следующий за приемом пищи. Это может доставлять значительный дискомфорт пациентам и требует внимания со стороны медицинских специалистов.

Ночные кислотные прорывы – 6%. Ночной кислотный прорыв (НКП) представляет собой состояние, при котором уровень кислотности в желудке снижается до отметки 4 и этот процесс продолжается более чем в течение одного часа в ночное время. Это явление является довольно распространенным среди пациентов, которые сталкиваются с рефрактерным течением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). НКП играет значительную роль в увеличении вероятности возникновения повреждений слизистой оболочки пищевода, что, в свою очередь, способствует поддержанию и усугублению клинических проявлений заболевания. Состояние НКП является важным фактором, который необходимо учитывать при диагностике и лечении ГЭРБ, поскольку оно может существенно влиять на качество жизни пациентов и требовать дополнительного внимания со стороны медицинских специалистов.

Особенности микробиоты пищевода – 3%. В ходе проведенного исследования было установлено, что у пациентов, страдающих рефрактерной ГЭРБ, в микробиоте пищевода наблюдается преобладание грамотрицательных бактерий. Эти микроорганизмы играют ключевую роль в поддержании воспалительного процесса, который, в свою очередь, способствует устойчивости и продолжению клинических симптомов данного заболевания. Таким образом, наличие определенного вида бактерий в пищеводе может быть связано с усилением воспалительных реакций и длительным течением болезни, что делает их важным объектом для дальнейшего изучения в контексте разработки новых подходов к лечению рефрактерной ГЭРБ.

Гиперсенситивный пищевод и функциональная изжога – 10%. В нескольких процентах случаев, рефрактерное течение заболевания, может быть связано с такими состояниями, как функциональная изжога, которая не поддается стандартному лечению, или же с гиперчувствительностью пищевода. Оба этих состояния требуют особого внимания и могут потребовать дополнительных исследований и индивидуального подхода в лечении, поскольку стандартная терапия ИПП не всегда оказывается эффективной.

Эозинофильный эзофагит – 3%. Данная патология может выступать в роли скрытого фактора, из-за которого пациенты не наблюдают ожидаемого улучшения состояния здоровья при проведении стандартной терапии ИПП. Это обстоятельство требует дополнительного внимания со стороны медицинских работников и может потребовать пересмотра подходов к лечению, чтобы достичь максимальной эффективности в борьбе с симптомами и проявлениями данных заболеваний.

1. Согласно проанализированным амбулаторным картам, было выявлено, что за 2024 год среди обращений в Диагностический центр Республики Мордовия с диагнозом «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь», в 20% случаев было выявлено рефрактерное течение ГЭРБ.

2. Точный, окончательный диагноз был выставлен в сроки от 2 до 6 недель.

3. Были проанализированы основные этиологические причины развития рефрактерной ГЭРБ и были распределены процентные соотношения этих факторов.