CORRELATION OF PLASMA AND SALIVA OXYTOCIN LEVELS WITH COGNITIVE FUNCTION IN PATIENTS WITH ISCHAEMIC HEART DISEASE HOSPITALIZED FOR CORONARY ARTERY BYPASS GRAFT SURGERY
CORRELATION OF PLASMA AND SALIVA OXYTOCIN LEVELS WITH COGNITIVE FUNCTION IN PATIENTS WITH ISCHAEMIC HEART DISEASE HOSPITALIZED FOR CORONARY ARTERY BYPASS GRAFT SURGERY
Abstract
The aim is to evaluate the dynamics of cognitive functions and oxytocin levels in saliva and blood plasma in patients with coronary heart disease before and after coronary artery bypass graft surgery. To assess the relationship of oxytocin levels in plasma and saliva with the state of cognitive functions of patients before and after surgery to determine oxytocin as a marker of cognitive impairment.
Material and Methods. The study included 59 male patients with stable course of coronary heart disease who were hospitalized for coronary artery bypass graft surgery. Cognitive functions of the patients were evaluated using special screening scales (brief mental status assessment scale, a battery of tests to assess frontal dysfunction, Schulte tables, clock drawing test) before and after surgical treatment. Oxytocin levels in blood plasma and saliva were measured using the enzyme immunoassay method.
Results. A statistically significant decrease of oxytocin levels in blood plasma (p < 0.001) and saliva (p = 0.021), in patients after coronary artery bypass graft surgery compared to baseline levels was detected. After surgical treatment, patients experience worsening of pre-existing cognitive impairment or the emergence of cognitive impairment in patients who did not have it before surgery. When assessing the relationship between the state of cognitive functions and the level of oxytocin in blood plasma and saliva before and after surgery, a statistically significant correlation between the level of oxytocin in blood plasma and the number of scores obtained in neuropsychological tests was found: Mini Mental State Examination (before surgery – p < 0.001; r = 0.569 and after surgery – p < 0.001; r = 0, 0.641), Schulte tables (before – p < 0.001; r = 0.534 and after surgery – p < 0.001; r = 0, 0.640), battery tests to assess frontal dysfunction (before surgery – p = 0.003; r = 0.381 and after – p < 0.001; r = 0.644), clock drawing test (before surgery – p = 0.001; r = 0.429 and after – p < 0.001; r = 0.473). A statistically significant correlation between the level of oxytocin in saliva and the number of scores obtained in neuropsychological tests was also revealed: Mini Mental State Examination (before surgery – p < 0.001; r = 0.523 and after surgery – p = 0.001; 0.417), Schulte tables (before – p < 0.001; r = 0.507 and after surgery – p = 0.042; r = 0.266), a battery of tests to assess frontal dysfunction (before surgery – p = 0.001; r = 0.424), a clock drawing test (before surgery – p = 0.003; r = 0.379).
Conclusion. Oxytocin can be regarded as a biomarker to evaluate the level of cognitive impairment in patients with ischaemic heart disease hospitalized for coronary artery bypass graft surgery.
1. Введение
Когнитивные нарушения – это нарушения чрезвычайно важного спектра психических функций, к которым относятся память, мышление, внимание, речь, ориентация, гнозис, праксис, социальное поведение и пр. В свою очередь, когнитивные нарушения приводят к резкому снижению показателей качества жизни . Для сохранения хорошего качества жизни и социального взаимодействия очень важна диагностика нарушения когнитивных функций на ранних этапах развития и своевременное начало лечения . В настоящее время выявлена взаимосвязь между сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и когнитивными нарушениями. С одной стороны, когнитивные нарушения негативно влияют на течение ССЗ и увеличивают риск нежелательных сердечно-сосудистых событий. С другой – ССЗ, в том числе ишемическая болезнь сердца (ИБС), способствуют усугублению когнитивных нарушений . Поэтому наиболее важна их своевременная диагностика на доклиническом этапе или на этапе легких когнитивных нарушений, т. к. чем более выражены нарушения, тем ограниченнее возможности помощи пациентам в связи с необратимостью морфологических процессов, ставших причиной данных проблем .
Одним из методов лечения ИБС при многососудистом поражении коронарных артерий является оперативное лечение в объеме аортокоронарного шунтирования (АКШ) в условиях искусственного кровообращения (ИК) . Эта операция имеет ряд преимуществ, таких как улучшение качества жизни пациентов, увеличение продолжительности жизни, а также низкий риск осложнений . Однако одним из недостатков данной операции является тот факт, что АКШ может привести к развитию или усугублению уже имеющихся когнитивных нарушений. Отметим, что неврологические осложнения, сопровождающиеся нарушением когнитивных функций, могут возникать от ряда факторов, которые воздействуют на разных этапах хирургического лечения: дооперационном, непосредственно при оперативном лечении и послеоперационном этапе , .
В настоящем исследовании особое внимание мы уделили гормону окситоцину. Окситоцин играет центральную роль в социальном поведении человека, социальном познании, тревоге, настроении, модуляции стресса, а также в обучении . Любые нарушения в структурах или функциях окситоцина и окситоциновых рецепторов способствуют развитию или модуляции различных заболеваний, связанных с регулируемыми функциями, к которым в данном случае относятся психические проблемы (аутизм, депрессия, шизофрения, обсессивно-компульсивные расстройства) .
Помимо вышеизложенного окситоцин участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Синтез окситоцина и его рецепторов обнаружен в сердце и сосудистой ткани. Действие и передача сигналов окситоцина опосредованы окситоциновыми рецепторами, которые присутствуют как в сердце, так и в крупных сосудах , .
Окситоцин также связан с когнитивными функциями. Он принимает участие в процессах обучения, в формировании социальной, рабочей, пространственной и эпизодической памяти. Тем не менее этот аспект исследован в незначительной степени. Точные механизмы участия окситоцина в когнитивном функционировании еще не обнаружены .
Исследований, посвященных взаимосвязи уровня окситоцина в плазме крови и в слюне с когнитивными функциями больных ИБС, нами не обнаружено. Однако своевременная диагностика и раннее начало лечения когнитивных нарушений является крайне актуальной проблемой.
Цель – оценить динамику состояния когнитивных функций и уровня окситоцина в слюне и плазме крови у пациентов с ИБС до и после проведения АКШ в условиях ИК. Оценить взаимосвязь уровня окситоцина в плазме крови и в слюне с состоянием когнитивных функций пациентов до и после операции для возможности определения окситоцина в качестве маркера когнитивных нарушений.
2. Методы и принципы исследования
Проведено обследование 59 пациентов мужского пола с ИБС, которые госпитализированы для проведения АКШ. Исследование одобрено на заседании локального этического комитета ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России от 27.11.2020 года, номер протокола 102/2020 г. Красноярск.
Критерии включения в исследование: мужской пол; возраст 57-68 лет; проведение планового АКШ в условиях ИК; высшее или среднеспециальное образование; добровольное согласие пациента на проведение исследования; отсутствие критериев исключения.
Критерии исключения из исследования: женский пол; сахарный диабет в анамнезе; хронические заболевания в стадии декомпенсации; заболевания центральной нервной системы в анамнезе (черепно-мозговые травмы в анамнезе; дегенеративные, метаболические заболевания, эпилепсия, психозы), перенесенные ранее менингит, менингоэнцефалит, энцефалит; опухоли головного мозга; паразитарные поражения головного мозга; врожденными аномалиями развития головного мозга.
Пациенты получали медикаментозную терапию согласно клиническим рекомендациям по лечению ИБС и сердечной недостаточности. Всем пациентам по рекомендации невролога с церебропротективной целью назначена интраоперационная инфузия раствора Цитиколина 1000 мг (в/в капельно на 200 мл физ. раствора) или раствора Мексидола 5% – 5 ml (в/в капельно на 100 мл физ. раствора).
Средний возраст пациентов составил 61,6 ± 5,05 года. Медиана длительности ИБС составила 2 [1; 9] года. Причем у 62% (n = 37) пациентов длительность ИБС была менее 5 лет. Постинфарктный кардиосклероз в анамнезе встречался у 59,3% (n = 35) пациентов. При оценке функционального класса стенокардии у пациентов до операции мы получили следующие результаты: 6,8% пациентов не имели клиники стенокардии (n = 4), у 39% пациентов отмечалась клиника стенокардии 2-го функционального класса (n = 23), 52,5% (n = 31) имели клинику стенокардии 3-го функционального класса и у 1,7% (n = 1) пациентов стенокардия 4-го функционального класса. Фракция выброса левого желудочка до операции, оцененная по Biplan, оставалась сохранной у 74,5% (n = 44) пациентов, умеренно сниженной у 15,3% (n = 9) и сниженной у 10,2% (n = 6) больных. Сердечную недостаточность I-II функционального класса имели в анамнезе 49 % (n = 29), а III функционального класса – 51% (n = 30) пациентов. Стоит отметить, что 96,6% (n = 57) пациентов имели в анамнезе артериальную гипертензию.
Оперативное лечение осуществлялось в условиях ИК. Медиана длительности ИК при проведении АКШ у пациентов составила – 70 [60; 104] мин. Медиана длительности пережатия аорты – 47 [38; 61] мин. В ходе оперативного лечения 1 шунт наложен у 8,5% пациентов (n = 5), 2 шунта у 54,2% пациентов (n = 32), 3 шунта у 35,6% пациентов (n = 21) и 4 шунта у 1,7% пациентов (n = 1). Большинству пациентов проводилась ингаляционная анестезия севофлураном (82,5%), также использовадась внутривенная анестезия пропафолом (11%) или сочетание данных препаратов (6,5%). Послеоперационный период у исследуемой группы пациентов протекал без осложнений.
При поступлении в стационар перед проведением АКШ все пациенты были осмотрены неврологом. Дополнительно для определения когнитивных функций пациента использованы скрининговые шкалы, которые активно применяются в клинической практике для оценки когнитивных функций пациентов и имеют четкую интерпретацию результатов, а также рекомендованы для диагностики в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации «Когнитивные расстройства у пациентов пожилого и старческого возраста» . Мы использовали следующие скрининговые шкалы: краткая шкала оценки психического статуса – Mini-Mental State Examination (MMSE), батарея тестов для оценки лобной дисфункции – Frontal assessment battery (FAB), проба Шульте, тест рисования часов. Оценка когнитивных функций пациентов проводилась перед оперативным лечением и на 10-е сутки после операции. Для оценки приверженности пациентов к лечению был использован опросник Mindful Attention Awareness Scale (MMAS), состоящий из восьми вопросов (MMAS-8). Опросник MMAS-8 является обновленной версией опросника MMAS-4 (который состоит только из четырех вопросов), обладает достаточно высокими показателями чувствительности и специфичности. Является наиболее известным и широко применяемым тестом по диагностике приверженности пациентов к лечению . Данные параметры оценивались до проведения АКШ.
Также у пациентов до операции, на 2-е и на 10-е сут. после операции осуществлен забор слюны и венозной крови. Венозная кровь подвергалась центрифугированию для получения плазмы. Уровень окситоцина в слюне и плазме крови определялся при помощи специальных 96-луночных палеток, покрытых антителами к окситоцину (High Sensitive ELISA Kit for Oxytocin) с использованием метода иммуноферментного анализа для количественного измерения окситоцина в биологических жидкостях. Концентрацию окситоцина измеряли в пг/мл. Обработка полученных результатов исследования проведена с помощью методов описательной статистики и проверки статистических гипотез. Произведена проверка нормальности распределения количественных данных при помощи критерия Шапиро-Уилка. У количественных данных, которые подчинялись закону нормального распределения, в качестве характеристики центра распределения использовалось среднее арифметическое, а в качестве характеристики формы распределения стандартное отклонение. У количественных данных, которые не подчинялись закону нормального распределения, в качестве характеристики центра распределения использовалась медиана, а в качестве характеристики формы распределения использовался первый и третий квартили. Для оценки различий между двумя связанными группами, представленными количественными данными, подчиняющимися закону нормального распределения, использовался парный критерий Стьюдента. Для оценки различий между двумя связанными группами, представленными количественными данными, не подчиняющимися закону нормального распределения, использовался парный критерий Вилкоксона. Для оценки связи между количественными признаками, не подчиняющимися закону нормального распределения, использовался коэффициент корреляции Спирмена. Для оценки связи между количественными признаками, подчиняющимися закону нормального распределения, использовался коэффициент корреляции Пирсона. При положительном значении коэффициента корреляции связь считалась прямой, а при отрицательном значении – обратной.
3. Основные результаты
3.1. Динамика уровня окситоцина в крови и слюне
При исследовании уровня окситоцина в плазме крови мы установили, что уровень окситоцина статистически значимо (p< 0,001) снижается на 2-е сутки после проведения АКШ по сравнению с исходным, а на 10-е сутки после операции наблюдается статистически значимый (p< 0,001) прирост уровня окситоцина в плазме крови, однако он остается ниже исходного (Рис. 1).
Рисунок 1 - Динамика уровня окситоцина в плазме крови до и после АКШ
Рисунок 2 - Динамика уровня окситоцина в слюне до и после АКШ
Медиана приверженности пациентов к лечению до операции, оцененная при помощи опросника MMAS-8, составила 6 [5; 7] баллов, то есть мы наблюдаем низкую приверженность пациентов к лечению.
3.3. Частота и выраженность нарушений когнитивных функций в динамике до и после АКШ
У всех пациентов до проведения оперативного лечения проведена оценка когнитивных функций при помощи нейропсихологического тестирования. По результатам скрининговых тестов выявлено, что 30,5% (n = 18) пациентов не имели когнитивных нарушений, 49% (n = 29) пациентов имели начальные когнитивные нарушения и 20,5% (n = 12) пациентов имели умеренные нарушения когнитивных функций до операции.
При изучении когнитивных функций при помощи нейропсихологического тестирования мы получили следующие значения по скрининговым шкалам до операции: средний балл по шкале MMSE составил 26 ± 2,7 балла, средний балл при проведении пробы Шульте составил 13,83 ± 1,98 балла. Медиана по шкале FAB составила 16 [14; 7] баллов, а медиана при проведении теста рисования часов составила 9 [9; 10] баллов.
При оценке структуры выраженности когнитивных нарушений у пациентов на десятые сутки после проведения АКШ по результатам нейропсихологического тестирования выявлено усугубление уровня когнитивных нарушений по сравнению с исходным или появление когнитивных нарушений легкой степени тяжести у пациентов, которые до операции не имели когнитивных расстройств. Таким образом, у 18,6% (n = 10) пациентов выявлено отсутствие нарушений когнитивных функций, у 42,4% (n = 25) пациентов начальные когнитивные нарушения и 39% (n = 23) пациента имели умеренные когнитивные нарушения после операции.
При изучении когнитивных функций при помощи нейропсихологического тестирования мы получили отрицательную динамику по всем скрининговым шкалам на десятые сутки после операции: средний балл по шкале MMSE составил 25 ± 2,69 балла, средний балл при проведении пробы Шульте составил 13,3 ± 2,27 балла. Медиана по шкале FAB составила 15 [14; 16] баллов, а медиана при проведении теста рисования часов – 9 [8; 9] баллов. Однако статистически значимая отрицательная динамика зафиксирована при использовании опросника MMSE, шкалы FAB, таблиц Шульте. (Рис. 3) При проведении теста рисования часов после операции отмечается незначительное ухудшение результатов.
Рисунок 3 - Динамика показателей нейропсихологического тестирования до и на десятые сутки после АКШ
На следующем этапе мы рассмотрели взаимосвязь уровня окситоцина в крови и слюне с данными скрининговых тестов для оценки когнитивных функций. По результатам нейропсихологического тестирования при помощи скрининговых шкал до проведения АКШ нами выявлена статистически значимая корреляционная взаимосвязь между уровнем окситоцина в плазме крови и в слюне со всеми использованными скрининговыми тестами (шкала MMSE, шкала FAB, тест рисования часов, таблицы Шульте). Оценка взаимосвязи между уровнем окситоцина в плазме крови и в слюне с когнитивными функциями пациентов, оцененными при помощи скрининговых шкал, до проведенного АКШ представлена в таблице 1.
Таблица 1 - Взаимосвязь между уровнем окситоцина в плазме крови и в слюне с когнитивными функциями пациентов до проведения АКШ
| MMSE1, баллы | Таблицы Шульте1, баллы | FAB2, баллы | Тест рисования часов2, баллы |
Уровень окситоцина в плазме крови | p < 0,001 r = 0,569 (прямая корреляционная связь средней силы) | p < 0,001 r = 0,534 (прямая корреляционная связь средней силы) | p = 0,003 r = 0,381 (прямая корреляционная связь умеренной силы) | p = 0,001 r = 0,429 (прямая корреляционная связь умеренной силы) |
Уровень окситоцина в слюне | p < 0,001 r = 0,523 (прямая корреляционная связь средней силы) | p < 0,001 r = 0,507 (прямая корреляционная связь средней силы) | p = 0,001 r = 0,424 (прямая корреляционная связь умеренной силы) | p = 0,003 r = 0,379 (прямая корреляционная связь умеренной силы) |
Примечание: 1 - корреляционная взаимосвязь между исследуемыми признаками оценена при помощи коэффициента корреляции Пирсона (р<0,05);
2 - корреляционная взаимосвязь между исследуемыми признаками оценена при помощи коэффициента корреляции Спирмена (р<0,05)
То есть, чем выше уровень окситоцина у пациентов в плазме крови и в слюне, тем сохраннее когнитивные функции пациента до проведения оперативного лечения.
Обратная статически значимая (p < 0,001) связь высокой силы (r = -0,701) отмечена между приверженностью пациентов к лечению и уровнем когнитивных нарушений. То есть, чем более выражены когнитивные нарушения, тем ниже количество баллов по шкале MMAS-8.
3.5. Связь значений показателей когнитивных тестов после АКШ с длительностью ИК
При проведении нейропсихологического тестирования у пациентов на десятые сутки после проведенного оперативного лечения оценена взаимосвязь когнитивных функций у пациентов после проведенного АКШ с длительностью использования аппарата ИК. Оценка взаимосвязи между длительностью использования аппарата ИК при проведении АКШ с когнитивными функциями пациентов, оцененными при помощи скрининговых шкал, представлена в таблице 2.
Таблица 2 - Взаимосвязь между длительностью ИК с когнитивными функциями пациентов на десятые сутки после проведения АКШ
| MMSE1, баллы | Таблицы Шульте1, баллы | FAB, баллы | Тест рисования часов2, баллы |
Длительность ИК | p = 0,049 r = -0,310 (обратная корреляционная связь умеренной силы) | p = 0,010 r = -0,330 (обратная корреляционная связь умеренной силы) | Статистически значимой связи не выявлено | p < 0,001 r = - 0,621 (обратная корреляционная связь средней силы) |
Примечание: 1 - корреляционная взаимосвязь между исследуемыми признаками оценена при помощи коэффициента корреляции Пирсона (р<0,05);
2 - корреляционная взаимосвязь между исследуемыми признаками оценена при помощи коэффициента корреляции Спирмена (р<0,05)
То есть, чем дольше необходимо использование аппарата ИК во время проведения АКШ, тем более выражены когнитивные нарушения у пациентов на десятые сутки после операции.
3.6. Связь уровня окситоцина в плазме крови и слюне с показателями когнитивных тестов после АКШ
Оценка взаимосвязи между уровнем окситоцина в плазме крови и в слюне с когнитивными нарушениями, оцененными при помощи скрининговых шкал, на десятые сутки после проведенного АКШ представлена в таблице 3.
Таблица 3 - Взаимосвязь между уровнем окситоцина в плазме крови и в слюне с когнитивными нарушениями после АКШ
| MMSE1, баллы | Таблицы Шульте1, баллы | FAB2, баллы | Тест рисования часов2, баллы |
Уровень окситоцина в плазме крови | p < 0,001 r = 0,641 (прямая корреляционная связь средней силы) | p < 0,001 r = 0,640 (прямая корреляционная связь средней силы) | p < 0,001 r = 0,644 (прямая корреляционная связь средней силы) | p < 0,001 r = 0,473 (прямая корреляционная связь умеренной силы) |
Уровень окситоцина в слюне | p = 0,001 r = 0,417 (прямая корреляционная связь умеренной силы) | p = 0,042 r = 0,266 (прямая корреляционная связь слабой силы) | Статистически значимой связи не выявлено | Статистически значимой связи не выявлено |
Примечание: 1 - корреляционная взаимосвязь между исследуемыми признаками оценена при помощи коэффициента корреляции Пирсона (р<0,05);
2 - корреляционная взаимосвязь между исследуемыми признаками оценена при помощи коэффициента корреляции Спирмена (р<0,05)
То есть, чем выше уровень окситоцина у пациентов в плазме крови и в слюне, тем сохраннее когнитивные функции пациента после проведения оперативного лечения.
4. Обсуждение
Наше исследование проведено у пациентов с ИБС, перенесших АКШ, так как у данной категории пациентов достаточно быстро и наглядно можно оценить динамику развития или усугубления уже имеющегося нарушения когнитивных функций путем нейропсихологической оценки когнитивных функций до операции, а также после ее проведения, с последующей оценкой взаимосвязи когнитивных нарушений с уровнем окситоцина в крови и слюне.
В настоящем исследовании мы обнаружили статистически значимую корреляционную взаимосвязь между уровнем окситоцина в биологических жидкостях (крови и слюне) с когнитивными функциями пациентов, оцененными при помощи скрининговых шкал. Стоит отметить, что после проведенного АКШ у пациентов наблюдается усугубление когнитивных нарушений по сравнению с исходным уровнем, а уровень окситоцина в биологических жидкостях также снижается после проведенного оперативного лечения. То есть, статистически значимая корреляционная связь с нарушением когнитивных функций наблюдается как до, так и после оперативного лечения.
Учитывая описанную в литературе взаимосвязь окситоцина с когнитивными функциями , можно предположить, что причиной послеоперационного снижения окситоцина послужили развившееся или усугубившееся нарушения когнитивных функций у пациентов, однако механизм этой связи на данном этапе исследования нам неизвестен.
По данным недавних исследований обнаружено, что стимуляция боли может увеличивать содержание окситоцина в центральной нервной системе, участвовать в модуляции болевой информации и играть важную роль в обезболивающем эффекте . Учитывая, что операционное лечение является стимулятором боли, не исключено, что динамика окситоцина в биологических жидкостях связана с операцией. Данный факт может послужить основой для дальнейших исследований в этой области.
В настоящее время еще не выявлено достоверных ранних маркеров сосудистых когнитивных нарушений. Учитывая полученные данные относительно взаимосвязи развития когнитивных нарушений и снижения уровня окситоцина в биологических жидкостях у пациентов после АКШ, мы предлагаем рассмотреть окситоцин в качестве биомаркера сосудистых когнитивных расстройств.
Полученные в результате нашего исследования данные могут быть положены в основу разработки методики диагностики наличия когнитивных нарушений на основе уровня окситоцина в плазме крови и в слюне, что, в свою очередь, значительно повысит качество диагностики и позволит провести ее в быстрые сроки. Так как предполагаемая методика простая и быстрая в исполнении, не требует участия специально обученного персонала (нейропсихологов), исключает контакт исследуемого с врачом, а значит, и момент субъективной оценки пациента.
5. Заключение
Таким образом, выявлена статистически значимая взаимосвязь между уровнем окситоцина в плазме крови и в слюне с когнитивными функциями у пациентов с ИБС, госпитализированных для проведения АКШ. То есть окситоцин следует рассмотреть в качестве биомаркера для определения наличия когнитивных нарушений у пациента, что может способствовать ранней диагностике когнитивных нарушений после проведенного оперативного лечения и назначению адекватной нейропротективной терапии.