ANALYSIS OF RISK FACTORS OF BREAST CANCER DEVELOPMENT

АНАЛИЗ ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Научная статья

Французова И.С. *

Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

* Корреспондирующий автор (inna.frantsuzova[at]gmail.com)

Аннотация

Каждый год по всему миру диагностируется более 1,1 миллиона случаев заболеваемости и более чем 410 000 случаев смертности от рака молочной железы (РМЖ). Существенным представляется систематический обзор и анализ изучения влияния возможных факторов риска и причин возникновения данного типа рака на основе статистических материалов баз данных EMBASE и MEDLINE. Изучение факторов риска по заболеваемости РМЖ производилось в глобальных масштабах с учетом географических и временных вариаций  в различных регионах мира.

Ключевые слова: заболеваемость, смертность, причины, риски, рак молочной железы.

ANALYSIS OF RISK FACTORS OF BREAST CANCER DEVELOPMENT

Research article

Frantsuzova I.S. *

St. Petersburg State University, Saint-Petersburg, Russia

* Corresponding author (inna.frantsuzova[at]gmail.com)

Abstract

More than 1.1 million cases of morbidity and more than 410,000 breast cancer deaths (BC) are diagnosed worldwide every year. The systematic review and analysis of the study of the influence of possible risk factors and causes of this type of cancer by the statistical materials of the EMBASE and MEDLINE databases are essential. The study of risk factors for the incidence of breast cancer was carried out on a global scale, considering geographical and temporal variations in different regions of the world.

Keywords: morbidity, mortality, causes, risks, breast cancer.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является ведущим в мире онкологическим заболеванием  по распространенности среди женского населения и составляет около 25% от всех онкологических заболеваний, которым подвержено женское население [1]. Пик заболеваемости среди женщин приходится на возраст от 50 до 60 лет - 25%. На репродуктивный возраст женщин приходится около 30% заболеваний. Различные причины вызывают это заболевание. Основными считаются генетические нарушения. Кроме них на возникновение и развитие рака молочной железы могут оказывать и другие причины. Не менее важным является и определение групп риска, обусловленных возрастными изменениями, антропометрическими показателями, физическими нагрузками, внешними факторами и другими внешними причинами.

Возрастные различия

В большинстве стран Европы раком молочной железы среди женского населения в возрасте старше 50 лет заболевает двое из 1 000 женщин в год, а около 15 имеют высокий риск возникновения рака молочной железы [2]. Одним из ведущих факторов риска возникновения рака молочной железы является возраст. Основной рост заболеваемости приходится на возраст от 50 до 64 лет. Наиболее распространенной причиной смерти среди женщин в возрасте от 40 до 50 лет является рак молочной железы. Смертность составляет около 20% от всех смертей онкологических заболеваний. В то же время число больных женщин в возрасте старшее 65 лет за последние 30 лет увеличилось с 14% до 21%. Таким образом, статистические данные свидетельствуют о том, что еще большее количество женщин в этом возрастном сегменте будет уязвимо к раку молочной железы [3]. Тем не менее, в некоторых странах наблюдается снижение заболеваемости после наступления менопаузы. Возраст начала заболевания, и смертность от рака молочной железы существенно зависят от географических характеристик места постоянного проживания женщин, причем сильно различны на западе и на востоке Евразии. На заболеваемость и смертность существенное влияние оказывают и экологические факторы, причем, гораздо более значимое, чем генетические.

Доля молодых женщин к общему числу больных может достигать 5-10%. Так, например, из 1 398 женщин, наблюдавшихся в течение 99 месяцев, было выявлено 107 больных моложе 35 лет [4]. За данный период наблюдений у молодых, в отличие от пожилых женщин, были выявлены дополнительные факторы, влияющие на заболеваемость и смертность. В пропорциональной модели опасностей [4], которая включает клинические, связанные с лечением переменные, а также патологические особенности заболевания, возраст моложе 35 лет оставался наиболее значимым прогностическим фактором для рецидива, отдаленного рецидива, и общей смертности.

Влияние избыточного веса

Влияние на показатели заболеваемости и смертности оказывают и антропометрические показатели (рост и вес). Так, например, наблюдения в период от 6 до 18 лет за женщинами в возрасте от 30 до 69 лет (окало 570 000 пациентов) показали,  что во всех возрастных группах у высоких женщин отмечался высокий риск, как заболеваемости, так и смертности от РМЖ. Избыточный вес являлся фактором риска заболеваемости только в постклимактерическом периоде, смертности – во всех возрастных группах [5].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о положительной связи между антропометрическими показателями тела и раком молочной железы в постменопаузе. Однако, пока нет достаточного количества наблюдений для того, чтобы достоверно изучить данную взаимосвязь. Перспективное исследование по выявлению связи между индексом массы тела (ИМТ) и смертностью от рака молочной железы было начато среди населения США в 1982 году. Через 14 лет, было зафиксировано 2 852 случая заболеваемости злокачественным раком молочной железы среди 424 168 женщин в постменопаузе, которые до этого не имели рак в анамнезе. В результате данного исследования было определено, что показатели смертности от рака молочной железы существенно возрастают с увеличением ИМТ (ОШ (отношение шансов) = 3,08; 95% ДИ (доверительный интервал) = 2,09 – 4,51 для ИМТ ≥ 40,0 по сравнению с ИМТ 18,5 – 20,49). Было показано, что в 30 – 50% случаев смерти от рака молочной железы приходилось на женщин в постменопаузе с избыточной массой тела [6]. Это является важным предиктором возникновения злокачественного рака молочной железы. Полученные результаты подчеркивают важность поддержания умеренного веса на протяжении всей жизни человека [7]. Смертность от рака молочной железы также увеличивалась с увеличением роста женщины.

Наличие избыточной массы тела связано с неблагоприятным исходом у женщин с раком молочной железы в постменопаузе. Для изучения данной теории было обследовано 1 360 австралийских женщин с раком молочной железы в возрасте до 60 лет. Ожирение определяется при индексе массы тела ≥30 кг / м2. Было подтверждено, что ожирение увеличивалось с возрастом (р<0,001), и часто было связано с увеличением рецидивов рака молочной железы (р=0,02), смертности данной группы женщин (р=0,06), возникновением более крупных опухолей (р=0,002), а также поражением подмышечных лимфоузлов (р=0,003), но не с чувствительностью рецепторов к гормонам (р≥0,6) или сокращением дозы первого цикла адъювантной химиотерапии (р=0,1). Итак, ожирение было связано с более плохим прогнозом для женщин в пременопаузе и постменопаузе [6]. Ожирение является фактором риска для возникновения рака молочной железы, а также влияет на выживаемость женщин, у которых уже было диагностировано это заболевание.

Основная цель данного исследования состояла в том, чтобы провести метаанализ, который включал бы более поздние исследования, посвященные данному вопросу. Скорректированные индивидуальные показатели опасности в исследованиях были объединены с использованием модели случайных эффектов. В метаанализ были включены женщины с диагнозом рак молочной железы в период с 1963 по 2005 гг. Размер выборки в разных исследованиях колебался от 100 до 424 168 человек [24]. Метаанализ показал наименее благоприятные показатели выживаемости для женщин с ожирением. Однако, выживаемость изменялась незначительно, в зависимости от метода оценки индекса массы тела или степени жироотложения на талии и бедрах. При этом, достоверные различия были определены в случае установления диагноза женщинам в период менопаузы или постменопаузы, до или после 1995 г., а также прохождении курса химиотерапии или его отсутствия. Авторами было сделано заключение, что в настоящее время нет оснований для отнесения ожирения в качестве дополнительного фактора риска для женщин с диагнозом рак молочной железы. Именно поэтому, сделан вывод, что дальнейшие исследования следует направить на оценку других возможных факторов риска заболеваемости и смертности от РМЖ, таких как сахарный диабет или характер химиотерапии (дозировка препаратов), и также на изменение массы тела [6, 24].

В [5] проанализирована связь ожирения с результатами лечения тамоксифеном среди женщин с гормонозависимым раком молочной железы. Экспериментальная группа состояла из 3 385 женщин, включенных в программу национальной хирургической адъювантной терапии онкологии молочной железы и кишечника. Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование включало изучение риска рецидива рака пораженной молочной железы, возникновения контралатеральных опухолей, новых первичных онкологических заболеваний, а также смертность данной группы пациентов. Оценка данных показателей была проведена по отношению к ИМТ с помощью статистического моделирования с корректировкой других прогностических факторов. Среднее время наблюдения составило около 166 месяцев. В результате было выявлено, что риск рецидива рака молочной железы был одинаковым для женщин с ожирением (ИМТ>30,0 кг/м2) и для женщин с нормальной массой тела (ИМТ<25,0; ОШ=0,98, 95% ДИ=0,80 – 1,18). Риск возникновения рака молочной железы у женщин с ожирением был выше, чем у женщин с пониженной массой тела или с массой тела в пределах нормы (ОШ=1,58, 95% ДИ=1,10 – 2,25), как и риск других первичных злокачественных опухолей (ОШ=1,62, 95% ДИ=1,16 – 2,24). Риск смерти, связанный с раком молочной железы, был также выше среди женщин с ожирением, чем с массой тела в пределах нормы (ОШ=1,31, 95% ДИ=1,12 – 1,54), как и более высокий риск смерти из-за причин, не связанных с раком молочной железы (ОШ=1,49, 95% ДИ=1,15 – 1,92). При этом тамоксифен снижал вероятность рецидива и смертности от рака молочной железы независимо от ИМТ. Таким образом, был сделан вывод, что для женщин с метастазами в лимфоузлах с гормонозависимым раком молочной железы, ожирение не влияет на эффективность лечения тамоксифеном. Однако, поскольку ожирение было связано с повышенным риском развития рака второй молочной железы или первичных раковых заболеваний, и повышением общей смертности, то был сделан вывод о неблагоприятном прогнозе для женщин с избыточной массой тела и  раком молочной железы в анамнезе [5].

Влияние физической активности

Попытка установить связь между наличием физической активности, диеты, ожирения и показателем выживаемости при установлении диагноза рака молочной железы была предпринята в [23]. Было обследовано 1 490 женщин, которые получили лечение на ранней стадии заболевания в период с 1991 по 2000 гг. Однофакторный анализ выявил снижение уровня смертности, что было слабо связано с более частым употреблением овощей и фруктов, повышением физической активности и индексом массы тела в пределах нормальных значений. В многофакторной модели Кокса именно специально подобранное употребление пяти или более ежедневных порций овощей и фруктов было связано со значимым показателем выживания (ОШ=0,56; 95% ДИ=0,31 – 0,98). Ориентировочно 50% снижение риска, связанное с ведением здорового образа жизни, наблюдалось у страдающих и не страдающих ожирением женщин, несмотря на то, что меньшее количество женщин с ожирением были физически активными (16% против 30%). В итоге, был выявлен выраженный защитный эффект здорового образа жизни, что обуславливает необходимость дополнительного исследования комбинированного влияния рациона питания и физической активности на выживание женщин с раком молочной железы [23].

Влияние физической активности на снижение смертности от рака молочной железы на ранней стадии заболевания и после проведенного лечения осуществлялось в работе [27]. Выборка состояла из 1 970 женщин. Перспективное исследование было проведено с изучением поведенческих факторов риска и их последствий для здоровья, которые были связаны с работой, бытовыми условиями и отдыхом. Скорректированные по возрасту результаты свидетельствовали о том, что высокий уровень физической активности связан с более низким риском развития рецидивов и смертности от рака молочной железы (р=0,05 и 0,07 соответственно самым высоким в отличие от самого низкого уровня физической активности). Из приведенных данных следует, что регулярная физическая активность, вероятно, полезна для пациентов с раком молочной железы в анамнезе с точки зрения снижения уровня общей смертности [27].

Влияние сопутствующих заболеваний

У женщин после 55 лет заболеваемость раком молочной железы в 77% случаев заканчивается летальным исходом. В постменопаузе у женщин появляются и другие проблемы со здоровьем, связанные с возрастом, которые могут повлиять на прогноз и тактику лечения. В [30] изучалось явление коморбидности больных раком молочной железы, и оценивалась связь заболевания с возрастом, лечением и ранней смертностью. Так, 1 800 больных были распределены на 3 возрастные группы: от 55 до 64 лет, от 65 до 74 лет и старше 75 лет. В результате у 73% (в 1 312 случаях) диагноз рака молочной железы был установлен на I и II стадии, 10% (188) – III и IV стадиях, и 17% (300) – неуточненной стадии. При этом было выявлено, что пациенты в старших возрастных группах получали терапию в соответствии с протоколами достоверно реже (p<0,001), а у женщин в возрасте 70 лет и старше было значительно меньше шансов на диссекцию подмышечных лимфоузлов, что было определено регрессионным анализом (p<0,001). Диабет, почечная недостаточность, инсульт, болезни печени, наличие в анамнезе злокачественной опухоли другой локализации и курение были значительными факторами ранней смертности в статистической модели, которая включала также возраст и стадии рака молочной железы. В течение 30-ти месячного периода наблюдений всего умерло 263 пациента (15%). При этом рак молочной железы был основной причиной смерти в 135 случаях (51,3%), сердечно-сосудистые заболевания – в 45 (17,1%) и другие виды рака – в 22 (8,4%). Авторами исследования был сделан вывод, что решения относительно лечения пациентов основываются не только на наличии рака молочной железы, но и других заболеваний, связанных с возрастом. Таким образом, коморбидность у пожилых пациентов может ограничить возможности лечения, а также увеличить риск смерти от других причин, не имеющих отношения к онкологии. Важно отметить, что, несмотря на высокие показатели вновь диагностированного рака молочной железы у женщин старше 70 лет, была доказана эффективность менее агрессивной стратегии лечения именно для этой группы пациентов. Также было установлено, что у пациентов на восьмом и девятом десятилетии жизни особое внимание должно быть направлено на исследование подмышечных лимфоузлов [30].

Систематический обзор и метаанализ для сравнения общей выживаемости онкологических больных с наличием сахарного диабета и без него выполнен в [2]. Наличие сахарного диабета было связано с более частыми случаями смерти (OШ=1,41; 95% ДИ=1,28 – 1,55) по сравнению с пациентами с нормальным уровнем сахара в крови независимо от типа рака (OШ=1,61; 95% ДИ=1,46 – 1,78) [2]. Данный анализ был проведен для определения влияния коморбидных состояний на возникновение и смертность от рака молочной железы на ранней стадии. Женщины, принимавшие участие в рандомизированном испытании (всего 2 542 пациентки), прошли опрос относительно наличия у них широкого спектра заболеваний (сердечнососудистые, диабет, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта, артрит, и остеопороз), и физиологических нарушений (высокое артериальное давление, повышенный уровень холестерина). Все испытуемые наблюдались в среднем в течение 7 лет (диапазон 0,8 – 15,0). Для оценки результатов использовался регрессионный анализ. В целом, было установлено 406 новых диагностированных случаев рака молочной железы и 242 случая летального исхода. Пациенты с сахарным диабетом имели более чем двукратный риск увеличения случаев рака молочной железы (ОШ=2,1, 95% ДИ=1,3 – 3,4) и смертности (ОШ=2,5, 95% ДИ 1,4 – 4,4). Наличие большого количества сопутствующих заболеваний статистически недостоверно увеличивало риск рака молочной железы. Однако, по сравнению с пациентами без сопутствующих заболеваний, больные с 3-мя или более сопутствующими заболеваниями имели ОШ=2,1, 95% ДИ =1,3 – 3,3 для смертности. Таким образом, сахарный диабет связан с неблагоприятным прогнозом для пациентов с раком молочной железы. Учитывая, что 85% летальных исходов были вызваны именно этим заболеванием, полученные данные свидетельствуют о том, что наличие нескольких сопутствующих заболеваний может уменьшить вероятность выживания и увеличить риск возникновения случаев заболеваемости раком молочной железы [19].

Наличие сахарного диабета в значительной степени связано со смертностью от всех причин в 6 из 7 исследований [20]. У пациентов с раком молочной железы и сахарным диабетом отмечался значительно более высокий риск смертности (ОШ=1,49; 95% ДИ=1,35 – 1,65), по сравнению с группой сравнения без сахарного диабета. Три из четырех исследований показали, что наличие сахарного диабета в анамнезе ассоциировалось с более тяжелой стадией рака молочной железы. Сахарный диабет был также связан с изменением режима лечения рака молочной железы и повышенной токсичностью химиотерапии. Необходимы дальнейшие исследования для изучения патофизиологических взаимодействий между сахарным диабетом и раком молочной железы [20].

Влияние депрессии

Остается неясным влияние депрессии на смертность больных раком молочной железы. В этом направлении в работе [12] было проведено ретроспективное исследование, в котором все испытуемые с аффективными и тревожными расстройствами были разделены на группы. Авторы выявили, что у пациентов с раком молочной железы, страдающих депрессией, отмечался значительно более высокий риск смертности [12].

В приведенном исследовании была проведена оценка влияния депрессии на лечение и выживание пожилых женщин с раком молочной железы. Для достижения данной цели учеными был проведен ретроспективный анализ медицинских записей [11]. Всего было обследовано 24 696 женщин в возрасте от 67 до 90 лет с диагнозом рак молочной железы в период с 1993 по 1996 гг. В результате 1 841 женщине из 24 696 (7,5%) был поставлен диагноз депрессии на протяжении 2-х лет до того, как был диагностирован рак молочной железы. Однако не было обнаружено какой-либо разницы в отношении размера опухоли или стадии заболевания во время установления диагноза для женщин с депрессией и без нее. Показано, что женщины с депрессией реже получали лечение (60% против 66%, р<0,0001), и эта разница не зависела от возраста, этнической принадлежности и коморбидности. Кроме этого, женщины с депрессией имели более высокий риск летального исхода (ОШ=1,42; 95% ДИ=1,13 – 1,79). Таким образом, был сделан вывод, что женщины с депрессией подвержены более высокому риску преждевременной остановки лечения, и имеют худший прогноз в отношении выживаемости после установления диагноза рака молочной железы [11].

Влияние внешних факторов

В США проводились исследования воздействия солнечных лучей на смертность населения от рака молочной железы, яичников, толстого кишечника и предстательной железы. Были проанализированы свидетельства о смерти в период с 1984 по 1995 гг. в 24 штатах США. Множественная регрессия была использована в качестве модели, которая включала возраст, пол, расовую принадлежность, социально-экономический статус, физическую активность, а также воздействие солнечных лучей не только в регионе проживания, но и в профессиональной деятельности испытуемых. Так, в результате исследования, было получено, что солнечные лучи приводили к раку молочной железы (отношение шансов составило 0,82 при 95% доверительном интервале от 0,70 до 0,97) [9].

Эпидемиологические и лабораторные данные свидетельствуют о том, что витамин D может играть определенную роль в снижении риска развития рака молочной железы. Исследователи оценивали связь между общей среднегодовой энергией солнечного света, падающего на землю, и смертностью от рака молочной железы. Риск рака молочной железы в крупных районах США был обратно пропорционален интенсивности локального солнечного света. Экологический характер этого исследования указал на вероятную косвенную связь с диетическими и социально-экономическими факторами этого заболевания [10].

Воздействие электрической и магнитной составляющих электромагнитных полей (ЭМП) может вызывать рак [16]. Проведенные экспериментальные исследования позволили сделать вывод, что воздействие низкочастотных ЭМП уменьшает производство гормона мелатонина, тем самым увеличивая восприимчивость гормонозависимых видов рака, таких как рак молочной железы. В результате анализа данных за период с 1985 по 1989 гг. было подтверждено, что женщины, работающие в условиях воздействия повышенных ЭМП чаще умирали от рака молочной железы по сравнению с контрольной группой (OШ=1,38; 95% ДИ=1,04 – 1,82) [16].

Географическая изменчивость

Анализ распространения подтипов рака молочной железы среди разных расовых групп проведен в работе [3]. В ходе исследования была  выявлена взаимосвязь подтипов рака с менопаузой, митотическим индексом, ядерным полиморфизмом и выживанием женщин после установления диагноза. Из работы следует, что базальный тип рака молочной железы наиболее распространен среди афроамериканских женщин в период пременопаузы (39%), в отличие от афроамериканских женщин в период постменопаузы (14%), и не афроамериканских женщин (16%) любого возраста (р<0,001), в то время как распространение других подтипов рака молочной железы не изменялось в зависимости от расы или наличия менопаузы. Кроме этого, базальные опухоли имели достоверно больше мутаций (44% против 15%, p<0,001), более высокий митотический индекс (OШ=11,0; 95% ДИ=5,6 – 21,7), выраженный ядерный полиморфизм (OШ=9,7; 95% ДИ=5,3 – 18,0). Таким образом, именно базальный тип рака молочной железы указывает на плохой прогноз для молодых афроамериканских женщин [3].

Выживаемость женщин африканского происхождения с диагнозом рак молочной железы по сравнению с женщинами европейского происхождения исследовалась в [6]. Приняло участие 1 130 женщин (612 африканских и 518 европейских), проживающих в Атланте, Новом Орлеане и Окленде, в возрасте от 20 до 79 лет, которым был поставлен диагноз первичного инвазивного рака молочной железы. Информация о стадии заболевания, назначенном лечении, сопутствующих заболеваниях и демографических факторах была получена с помощью сбора анамнеза, изучения больничных записей и результатов анализов. В ходе исследования было выявлено, что расовая принадлежность и возраст являлись ведущими факторами риска смертности от рака молочной железы. Таким образом, расовые различия составляли приблизительно 75% в отношении выживаемости пациентов [6].

Американское онкологическое общество в 2006 г. оценило причины заболеваемости и смертности от рака молочной железы [26]. По приведенным данным, среди женского населения различных рас, заболеваемость раком молочной железы резко возросла с 1980 по 1987 гг. (период начала массового прохождения маммографии). За период с 1987 по 2002 гг. она продолжала расти, но уже в более медленном темпе. Был выявлен рост заболеваемости раком молочной железы среди афроамериканских женщин старше 50 лет, женщин других рас до 50 лет. При этом отмечено снижение заболеваемости для афроамериканских женщин до 50 лет. Таким образом, около 70% женщин в возрасте 40 лет и старше проходили ежегодную маммографию, при этом показатели заболеваемости варьировались в зависимости от расы и этнической принадлежности [26].

Женское население Америки разных этнических групп больше всего подвержено риску заболевания раком молочной железы на фоне других форм рака. В настоящее время интенсивно изучается влияние психосоциальных особенностей женского организма на заболеваемость и смертность от рака молочной железы. В литературе имеется информация о женщинах разных этнических групп с подтвержденным заболеванием, находящихся в различных социально-экономических условиях. В работе [1] было проведено качественное исследование выживших женщин с ранее подтвержденным диагнозом. В общей сложности 102 женщины, оставшиеся в живых, приняли участие в интервью, из которых 24 были афроамериканками, 34   азиатками, 26   латиноамериканками и 18 имели кавказское происхождение. Исследовались важные этнические различия при выборе соответствующего типа лечения. Так, азиатки и латиноамериканки были более склонны получать мастэктомию, а афроамериканки были менее склонны получать адъювантную терапию, в том числе лучевую или химиотерапию. Среди женщин, оставшихся в живых, большая часть, как правило, имела удовлетворительное качество жизни. По поводу опасений в отношении изменения будущего качества жизни, женщины преимущественно называли нарушение общего состояния здоровья, работоспособности, рецидив рака или метастазы, а также психосоциальные проблемы, связанные с беспокойством о будущем их детей, обременении семьи из-за болезни, изменении внешности тела и понижении либидо. Дополнительные проблемы включали в себя отсутствие общих сведений среди пациентов о раке молочной железы, а именно о вопросах медицинской помощи, таких как страхование и стоимость услуг. Кроме этого, женщины назвали следующие проблемы, с которыми им приходилось сталкиваться в процессе лечения: языковой барьер с медицинским персоналом, культурные факторы, связанные с представлениями о болезни, их гендерная роль и семейные обязанности (например, самопожертвование). Все испытуемые женщины отметили, что их духовные убеждения имели решающее значение для преодоления стресса. Это исследование расширило знания о психосоциальных проблемах рака молочной железы среди женщин разных этнических групп, а также о конкретных культурных влияниях (например, рационов питания) и социально-экологических факторах на выживаемость, заболеваемость и смертность данной группы пациентов. В результате было выявлено, что среди женщин различных этнических меньшинств, отмечались высокие уровни заболеваемости и смертности от рака молочной железы, а также более поздняя диагностика этого заболевания [1].

Из анализа литературных источников следует, что существуют большие расхождения данных по выживаемости, заболеваемости и смертности от рака молочной железы среди женщин  различных стран и регионов. В основе этих изменений лежат многие сложные факторы, в том числе структура населения (например, по возрасту, расе и этнической принадлежности), образ жизни, окружающая среда, социально-экономический статус, распространенность факторов риска, использование маммографии, стадия заболевания на момент постановки диагноза, а также социальная доступность высококачественной медицинской помощи. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять истинные причины различий между заболеваемостью и смертностью от рака молочной железы по всему миру. Изучение данной проблемы будет способствовать развитию адаптированных стратегий, направленных на снижение заболеваемости в целом, а также разработке стандартов медицинской помощи для различных групп населения [13].

Показатели заболеваемости были значительно выше в более развитых странах по сравнению с менее развитыми странами (72/100 000 и 30/100 000 соответственно), тогда как соответствующие показатели смертности были 17/100 000 и 12/100 000. Пятилетние оценки относительной выживаемости колебались от 12% в некоторых частях Африки до 90% в США, Австралии и Канаде. Выживаемость пациентов с диагнозом рака молочной железы в более развитых регионах мира возросла в течение последних десятилетий благодаря введению процедуры скрининга населения с помощью маммографии, ультразвуковой диагностики и системного применения адъювантной терапии [31].

Влияние наследственности

Одной из ведущих причин заболеваемости и смертности от рака молочной железы следует считать фактор наследственности [8]. В ряде случаев регистрируется совместный рак молочной железы и яичников, обусловленный мутациями в определенных генах. Доля случаев рака, по причине мутации гена-супрессора BRCA1, составляет около 5% в возрастной группе до 40 лет, 2% в возрасте от 40 до 49 лет, и 1% в возрасте от 50 до 70 лет [8].

Ряд авторов говорит о необходимости заместительной гормональной терапии в климактерический период у женщин с повышенным риском возникновения рака молочной железы. В проведенном исследовании случайная выборка составила 41 837 женщин штата Айова в возрасте от 55 до 69 лет. Показатели заболеваемости (n = 1 085) и общей смертности (n = 2 035) через 8 лет наблюдения были рассчитаны с использованием данных Государственного регистра здравоохранения в указанном штате и индекса смертности. Ученые сообщили, что 12,2% женщин с заболеванием рак молочной железы имели наследственную предрасположенность. Было выявлено, что у женщин генетически предрасположенных к данному заболеванию, которые использовали заместительную гормональную терапию, риск общей смертности был ниже, чем у женщин, которые не использовавших данную терапию (OШ=0,67; ДИ=0,51 – 0,89). Полученные данные свидетельствуют о том, что использование заместительной гормональной терапии у женщин с предрасположенностью к раку молочной железы значительно уменьшает общую смертность [25].

При этом многие из установленных факторов риска возникновения этого заболевания связаны с уровнем гормона эстрогена в крови. Риск увеличивается в случае наступления раннего менархе, поздней менопаузы, наличия избыточной массы тела у женщин в постменопаузе, мутаций в определенных генах, а также приема оральных контрацептивов или алкоголя. Роды, грудное вскармливание и физическая активность снижают риск возникновения и развития РМЖ [14].

Генетически обусловленный рак молочной железы и яичников вызван мутацией в генах BRCA1 и BRCA2, которые исследовались в пробах крови, в том числе у молодых пациентов в Великобритании. Мутации были обнаружены у 15 (5,9%) из 254 (100%) женщин с установленным диагнозом рака молочной железы в возрасте до 36 лет (9 или 3,5% с мутацией в гене BRCA1 и 6 или 2,4% – в гене BRCA2); у 15 (4,1%) из 363 (100%) женщин с установленным диагнозом в возрасте от 36 до 45 лет (7 или 1,9% с мутацией в гене BRCA1 и 8 или 2,2% – в гене BRCA2). 11 % (6 из 55) пациентов с наследственностью в первом поколении, у которых развился рак яичников или рак молочной железы в возрасте до 60 лет, были носителями мутантных генов, по сравнению с 45% (5 из 11) пациентов с 2-мя и более родственниками первой и второй степени родства. Исходя из приведенных данных, ученые предположили, что носители BRCA1 и BRCA2 мутаций составляли 3,1% и 3,0% пациентов с раком молочной железы, которые были моложе 50 лет, 0,49% и 0,84% пациентов с раком молочной железы, возраст которых был старше 50 лет, а также 0,11% и 0,12% в общей популяции женщин. Таким образом, мутации в генах BRCA1 и BRCA2 имеют примерно равный вклад в раннюю манифестацию рака молочной железы в Великобритании и составляют определенную долю риска для возникновения данного заболевания при наличии его в семейном анамнезе [30].

Заметный рост заболеваемости различными типами рака молочной железы, доброкачественных опухолей кожи, и врожденных пороков развития был отмечен среди детей, родители которых имели рак молочной железы в анамнезе. Понимание биологического механизма взаимосвязи между раком молочной железы и опухолями кожи, возможно при более глубоком генетическом исследовании, что может расширить существующие знания об этиологии рака молочной железы [28].

Влияние фармакологических препаратов

Ралоксифена гидрохлорид представляет собой селективный модулятор эстрогенных рецепторов, антагонистически воздействующий непосредственно на саму молочную железу и в дополнение на клетки эндометрия. Была проведена экспериментальная оценка риска развития инвазивного рака молочной железы, где были задействованы женщины с остеопорозом, принимающие ралоксифен или плацебо в течение 40 месяцев за период с 1994 по 1998 гг. в 25 странах мира. В результате 30 случаев рака молочной железы было подтверждено среди 5 129 женщин, которые принимали ралоксифен, против 27 случаев из 2 576 женщин, которые принимали плацебо (ОШ=0,24; 95% ДИ=0,13 – 0,44; р<0,001). Было установлено, что ралоксифен снижает риск возникновения эстроген-рецептор-положительного (ЭР-положительного) рака молочной железы на 90% (ОШ=0,10; 95% ДИ=0,04 – 0,24), но не эстроген-рецептор-отрицательного (ЭР-отрицательного) рака молочной железы (ОШ=0,88; 95% ДИ=0,26 – 3,0). При этом, ралоксифен увеличивает вероятность возникновения венозной тромбоэмболии (ОШ=3,1; 95% ДИ=1,5 – 6,2), но не рака эндометрия (ОШ=0,8; 95% ДИ=0,2 – 2,7). Откуда следует, что среди пациенток с остеопорозом в постменопаузе, вероятность развития злокачественной формы рака молочной железы была снижена на 76% в течение 3-х лет в результате применения лечения ралоксифеном.

Тамоксифена цитрат подавляет действие эстрогенов непосредственно в области самих молочной железы. Было отмечено, что он улучшает выживаемость у женщин с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы. Ученые сообщили, что тамоксифен снижает риск заболевания раком молочной железы примерно на 50% среди женщин, бывших в группе риска по возрасту (старше 60 лет), или ввиду других факторов риска. Помимо этого, в дополнение к увеличению риска тромбоэмболических заболеваний, тамоксифен увеличивал риск развития рака эндометрия [4].

Заключение

К основным факторам риска, обуславливающим высокую заболеваемость и смертность от рака молочной железы, можно отнести следующие: избыточная масса тела, высокий рост, физическая активность, наличие хронических заболеваний, депрессия. Среди  внешних факторов особенно выделяют экологические  ̶  это солнечное излучение, электрическая и магнитная составляющая электромагнитных полей. Также, очень важно учитывать такие факторы, как наследственность и наличие наследственно обусловленной онкологии, причем ведущими среди них являются возраст и расовая принадлежность, употребление алкоголя, любой вид гормональной терапии (прием оральных контрацептивов, гормональная терапия менопаузы).

Финансирование Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ мол_а № 18-31-00323.	Funding This work was supported by the RFBR grant mol_a No. 18-31-00323.
Конфликт интересов Не указан.	Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Ferlay, J.Global burden of breast cancer [In Breast cancer epidemiology] / Ferlay, J., Héry, C., Autier, P. Springer, New York. – 2010. – Р. 1-19.
2. McPherson, K. (2000). Breast cancer-epidemiology, risk factors, and genetics [BMJ: British Medical Journal] / McPherson, K., Steel, C., & Dixon, J. M.. –2000. – Vol. 321. – №7261. – P. 624-628.
3. Yancik, R. Effect of age and comorbidity in postmenopausal breast cancer patients aged 55 years and older / Yancik, R., Wesley, M. N., Ries, L. A. and others [Jama]. – 2001. – Vol. 285. – №7. – P. 885-892.
4. Nixon, A. J. Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer / Nixon, A. J., Neuberg, D., Hayes, D. F. and others [Journal of Clinical Oncology]. – 1994. –12(5). – P. 888-894.
5. Petrelli, J. M. Body mass index, height, and postmenopausal breast cancer mortality in a prospective cohort of US women / Calle, E. E., Rodriguez, C., & Thun, M. J. [Cancer Causes and Control]. – 2002. – Vol. 13. – №4. – P. 325-332.
6. Protani, M. of obesity on survival of women with breast cancer: systematic review and meta-analysis [Breast cancer research and treatment] / Protani, M., Coory, M., & Martin, J. H.. – 2010. – Vol. 123. – №3. – P. 627-635.
7. Dignam, J. J. Obesity, tamoxifen use, and outcomes in women with estrogen receptor–positive early-stage breast cancer [Journal of the National Cancer Institute] / Dignam, J. J., Wieand, K., Johnson, K. A.,. – 2003. – Vol. 953. – №19. – P. 1467-1476.
8. Pierce, J. P. Greater survival after breast cancer in physically active women with high vegetable-fruit intake regardless of obesity [Journal of Clinical Oncology] / Pierce, J. P., Stefanick, M. L., Flatt, S. W.,. – 2007. – Vol. 25. – №17. – P. 2345-2351.
9. Sternfeld, B. Physical activity and risk of recurrence and mortality in breast cancer survivors: findings from the LACE study [Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers] / Sternfeld, B., Weltzien, E., Quesenberry, C. P.,. – 2009. – Vol. 18. – №1. – P. 87-95.
10. Patterson, R. E. Medical comorbidities predict mortality in women with a history of early stage breast cancer [Breast cancer research and treatment] / Patterson, R. E., Flatt, S. W., Saquib, N.. – 2010. – Vol. 122. – №3. – P. 859-865.
11. Hjerl, K. Depression as a prognostic factor for breast cancer mortality / Hjerl, K., Andersen, E. W., Keiding, N., [Psychosomatics]. – 2003. – Vol. 44. – №1. – P. 24-30.
12. Goodwin, J. S. Effect of depression on diagnosis, treatment, and survival of older women with breast cancer / Goodwin, J. S., Zhang, D. D., & Ostir, G. V. [Journal of the American Geriatrics Society]. – 2004. – Vol. 52. – №1. – P. 106-111.
13. Freedman, D. M. Sunlight and mortality from breast, ovarian, colon, prostate, and non-melanoma skin cancer: a composite death certificate based case-control study [Occupational and Environmental Medicine] / Freedman, D. M., Dosemeci, M., & McGlynn, K. – 2002. – Vol. 59. – №4. – P. 257-262.
14. Garland, F. C. Geographic variation in breast cancer mortality in the United States: a hypothesis involving exposure to solar radiation / Garland, F. C., Garland, C. F., Gorham, E. D. [Preventive medicine]. – 1990. – Vol. 19. – №6. – P. 614-622.
15. Loomis, D. P. Breast cancer mortality among female electrical workers in the United States / Loomis, D. P., Savitz, D. A., & Ananth, C. V. [Journal of the National Cancer Institute]. – 1994. – Vol. 86. – №12. – P. 921-925.
16. Carey, L. A. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study Carey, L. A., Perou, C. M., Livasy, C. A.. – 2006. – Vol. 295. – №21. – P. 2492-2502.
17. Eley, J. W. Racial differences in survival from breast cancer: results of the National Cancer Institute Black/White Cancer Survival Study / Eley, J. W., Hill, H. A., Chen, V. W., [Jama]. – 1994. – Vol. 272. – №12. – P. 947-954.
18. Smigal, C.Trends in breast cancer by race and ethnicity: update 2006. / Smigal, C., Jemal, A., Ward, E., [CA: a cancer journal for clinicians]. – 2006. – Vol. 56. – №3. – P. 168-183.
19. Giwa, K. T., Padilla, G., Tejero, J., Kraemer, J., Wright, K., Coscarelli, A., & Hills, D. Understanding the breast cancer experience of women: a qualitative study of African American, Asian American, Latina and Caucasian cancer survivors [Psycho‐Oncology]. – 2004. – Vol. 13. – №6. – P. 408-428.
20. Hortobagyi, G. N. The global breast cancer burden: variations in epidemiology and survival / Hortobagyi, G. N., de la Garza Salazar, J., Pritchard, K., [Clinical breast cancer]. – 2005. – Vol. 6. – №5. – P. 391-401.
21. Ford, D. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence / Ford, D., Easton, D. F., & Peto, J. [American journal of human genetics]. – 1995. – Vol. 57. – №6. – P. 1457.
22. Sellers, T. A. The role of hormone replacement therapy in the risk for breast cancer and total mortality in women with a family history of breast cancer / Sellers, T. A., Mink, P. J., Cerhan, J. R., [Annals of internal medicine]. – 1997. – Vol. 127. – №11. – P. 973-980.
23. Key, T. J. Epidemiology of breast cancer / Key, T. J., Verkasalo, P. K., & Banks, E. [The lancet oncology]. – 2001. – Vol. 2. – №3. – P. 133-140.
24. Cummings, S. R. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial / Cummings, S. R., Eckert, S., Krueger, K. A., [Jama]. – 1999. – Vol. 281. – №23. – P. 2189-2197.
25. Youlden, D. R. The descriptive epidemiology of female breast cancer: an international comparison of screening, incidence, survival and mortality / Youlden, D. R., Cramb, S. M., Dunn, N. A. [Cancer epidemiology]. – 2012. – Vol. 36. – №3. – P. 237-248.
26. Peto, J. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer / Peto, J., Collins, N., Barfoot, R., [Journal of the National Cancer Institute]. – 1999. – Vol. 91. – №11. – P. 943-949.
27. Tokuhata, G. K. Morbidity and mortality among offspring of breast cancer mothers / Tokuhata, G. K. [American journal of epidemiology]. – 1969. – Vol. 89. – №2. – P. 139-153.
28. Loi, S., Milne, R. L., Friedlander, M. L. Obesity and outcomes in premenopausal and postmenopausal breast cancer / Loi, S., Milne, R. L., Friedlander, M. L. [Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers]. – 2005. – Vol. 14. – №7. – P. 1686-1691.
29. Barone, B. B. Long-term all-cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis / Barone, B. B., Yeh, H. C., Snyder, C. F., [Jama]. –2008. – Vol. 300. – №23. – P. 2754-2764.
30. Kolpak E. Causes of morbidity and mortality from breast cancer / Kolpak E., Frantsuzova I.S. [Eurasian Journal of Analytical Chemistry]. – 2017. – Vol. 12. – №5b. – P. 779-791.
31. Tretli, S. Height and weight in relation to breast cancer morbidity and mortality. A prospective study of 570,000 women in Norway [International Journal of Cancer] / Tretli, S.. – 1989. – Vol. 44. – №1. – P. 23-30.