Submit manuscript Sign in / Sign up
Advanced search
Article sections

CHRONOPHYSIOLOGICAL ACTIVITY OF ANTINOCICEPTIVE SYSTEM AS FACTOR IN FORMATION OF POSTOPERATIVE PAIN

Research article
Slepushkin V.D.
Tsoriev G.V.
DOI:
https://doi.org/10.23670/IRJ.2018.69.004
Issue: № 3 (69), 2018
Published:
2018/03/18
PDF

Слепушкин В.Д.1, Цориев Г.В.2

1ORCID: 0000-0002-7095-9378, Доктор медицинских наук, профессор,

2ORCID: 0000-0001-5338-8150, Ассистент,

1,2ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава РФ

ХРОНОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ СИСТЕМЫ КАК ФАКТОР ФОРМИРОВАНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ БОЛИ

Аннотация

Обследовано 113 больных после выполнения высокотравматичных оперативных вмешательств на органах грудной и брюшной полости.. Установлено, что формирование интенсивного болевого синдрома в течение первых трех суток после выполнения оперативного вмешательства происходило в ночные и ранние утренние часы ( с 00=00 до 04=00 часов ) и для купирования болевого синдрома с интенсивностью более 6 баллов по шкале ВАШ пациентам  требовалось назначение опиоидных аналгетиков. В эти же часы снижалась в крови концентрация нейропептидов : лей-энкефалина, мет-энкефалина, бета-эндорфина и кортизла, что указывало на снижение активности эндогенной антиноцицептивной системы. Таким образом, хронофизиология формирования интенсивного послеоперационного болевого синдрома является следствием снижения активности эндогенной антиноцицептивной системы в ночные и ранние утренние часы, что следует учитывать при планировании проведения аналгетической терапии.

Ключевые слова: послеоперационная боль, нейропептиды, кортизол.

Slepushkin V.D.1, Tsoriev G.V.2

1ORCID: 0000-0002-7095-9378,MD, Professor,

2ORCID: 0000-0001-5338-8150, Assistant,

1,2FSBEI of HE North Ossetian State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

CHRONOPHYSIOLOGICAL ACTIVITY OF ANTINOCICEPTIVE SYSTEM AS FACTOR IN FORMATION OF POSTOPERATIVE PAIN

Abstract

The group of 113 patients was examined after performing highly traumatic surgery on the thoracic and abdominal organs. It was found that the formation of an intense pain syndrome occurred during the first three days after the surgery, during the night and early morning hours (from midnight to 04:00 am) and for the pain management with an intensity of more than 6 VAS scale points, patients were required to prescribe opioid analgesics. At the same time, the concentration of neuropeptides decreased: leu-enkephalin, meth-enkephalin, beta-endorphin and cortisol, which indicated a decrease in the activity of the endogenous antinociceptive system. Thus, the chronophysiology of the formation of intensive postsurgical pain syndrome is a consequence of a decrease in the activity of the endogenous antinociceptive system during night and early morning hours, which should be taken into account when planning analgesic therapy.

Keywords: postoperative pain, neuropeptides, cortisol.

Послеоперационная боль остается неизменным соперником больного и врача на пути к выздоровлению, поскольку она является фактором, индуцирующим развитие  стресс-ответа на хирургическую травму, что, в конечном итоге, ведет к нарушениям нормальной деятельности всех жизненно важных функциональных систем организма.  Как за рубежом, так и у нас в стране примерно только 50% пациентов удовлетворена послеоперационным обезболиванием [7, С. 1].

Анальгетическую терапию послеоперационным больным  назначают « по схеме», «по требованию пациента» или  в виде контролируемой пациентом аналгезии [6, С. 80], [9, C. 63]. Известно, что эндогенные модуляторы ноцицептивной и антиноцицептивной систем – энкефалины и эндорфины, а также кортизол имеют выраженный хронобиологический аспект: их концентрация в крови и в спинномозговой жидкости повышается в дневное  и снижается в ночное время суток [8, С. 68]. Следовательно, не исключено, что потребность в адекватной анальгетической терапии у послеоперационных больных может быть разной в течение суток.  Подобные исследования в отношении суточного распределения пика послеоперационной боли в литературе отсутствуют.

Цель исследования

Определить активность эндогенной антиноцицептивной системы в течение суток и сопоставить активность с формированием послеоперационного болевого синдрома.

Материал и методы

В исследование вошли 113 больных, которых обследовали в первые трое суток после выполнения плановых оперативных вмешательств высокой травматичности согласно Европейским стандартам [10, С. 7]. Вариант исследования – продольное, проспективное.

 

Таблица 1 – Распределение больных в зависимости от вида оперативного вмешательства

Вид хирургического вмешательства Количество больных %
Торакотомия Гемиколэктомия Операции на органах верхнего этажа брюшной полости 102 5 6 90,3 4.4 5,3
ИТОГО 113 100
 

Критерии включения в исследование:

  • Возраст от 22 до 52 лет;
  • Наличие сопутствующих заболеваний - только  в стадии ремиссии или компенсации;
  • Одинаковый метод анестезиологического пособия.

Критерии исключения из исследования:

  • Наличие установленных эндокринных нарушений.

Для оценки интенсивности боли использовалась 10-бальная визуально - аналоговая шкала (ВАШ).

Всем больным во время проведения планового хирургического вмешательства проводилась тотальная внутривенная анестезия с использованием в качестве гипнотика пропофола, анальгетика – фентанила и миорелаксанта – пиперокурония. Осуществлялось мониторирование основных витальных функций путем динамического измерения: АД.неинв., ЧСС, ЭКГ, SpO2. Для оценки глубины анестезии использовали BIS-монитор.

В послеоперационном периоде пациенты получали обезболивание по «требованию» в виде инъекций 2% раствора промедола (20 мг) внутримышечно при интенсивности боли выше 6 баллов по шкале ВАШ. Для последующего анализа инъекции анальгетика распределялись в интервалах : с 12=00 по 16=00; с 16=00 до 20=00; с 20=00 до 24=00; с 00=00 до 04=00 и с 04=00 до 08=00.

У 38 больных (32 – после торакотомии, у 4 – после гемиколэктомии и у 5 – после выполнения операций на органах верхнего этажа брюшной полости) в 12=00 и в 24=00 брались пробы крови для определения концентрации нейропептидов: мет-энкефалина, лей-энкефалина, бета-эндорфина,  кортизола.      Исследование указанных биологически активных веществ проводилось иммунохимическим методом . Для получения референтных величин   нейропептидов и кортизола в дневные и ночные часы забор крови проведен у 14 здоровых добровольцев в возрасте  28-38 лет.

Использовались следующие методы статистической обработки результатов:

  • Пакет прикладных программ STATISTICA;
  • Методология оценки биологических циркадианных ритмов (косайнор анализ) была предложена в середине 70-х годов прошлого столетия Ф.Хальбергом и реализована советскими учеными  Н.Л. Асланяном и Р.А. Багдасаряном  [1, C. 3]. В качестве эталонного времени выбирается полдень местного времени (акрофаза). Исследуемые параметры фиксируются каждые 4 или 6 или 12 часов. Нами выбран интервал в 6 часов. Величины показателей (амплитуды ритма) рассчитываются в % от акрофазы и могут быть как с положительными (дневная амплитуда), так и с отрицательными значениями (ночная амплитуда).

Результаты

Из данных, приведенных в таблице 2, видно, что у  92,6% пациентов в первые сутки послеоперационного периода интенсивность боли свыше 6 баллов по шкале ВАШ, требующая обезболивания, регистрировалась в ночное время суток (с 00=00 до 04=00). С 04=00 до 08=00 интенсивная боль возникала у 4,6% пациентов.  Аналогичная картина суточного распределения болевого синдрома регистрировала на 2-е и 3-и сутки послеоперационного периода.

 

Таблица 2 – Распределение больных, требующих обезболивания, по часам в течение суток

Время суток 1 сутки 2 сутки 3 сутки
12=00 16=00 - 2 0,9% 1 0,9%
16=00 20=00 - 2 1,8% 4 3,6%
20=00 24=00 7 2,8% 5 3,6% 6 3,6%
00=00 04=00 100 92,6% 9 89,9% 93 86,3%
04=00 08=00 6 4,6% 8 4,6% 9 5,6%
08=00 12=00 - - -
Примечание: приведены абсолютные значения и % от общего количества пациентов.  

Отсутствие больных, которые бы жаловались на интенсивную боль в первые сутки после хирургического вмешательства в промежуток времени от 12=00 до 20=00 можно объяснить продолжающейся анальгезией и седацией после проведения анестезиологического пособия.

Далее было определено, что содержание нейропептидов (мет-энкефалин, лей-энкефалин, бета-эндорфин) . а также кортизола в пробах крови здоровых добровольцев в дневные часы (12=00) было  статистически достоверно выше по отношению к ночному (24=00) времени суток (табл.3)

 

Таблица 3 – Содержание нейропептидов и кортизола в пробах крови  здоровых лиц в дневные и ночные часы

Нейропептиды Кортизол 12=00 24=00
Мет-энкефалин (нг/мл) Лей-энкефалин (нг/мл) Бета-эндорфин (нг/мл) Кортизол (нмоль/л) 68,36+5,11   2,16+0,11   37,81+3,26   78,25+6,11 43,82+4,13*   1,13+0,09*   27,11+2,05*   54,14+4,35*
Примечание: * - P<0,01.  

В пробах крови, взятых у пациентов в течение первых трех суток послеоперационного периода,  определялся высокий уровень лей-энкефалина, мет-энкефалина, бета-эндорфина, а также кортизола по сравнению с добровольцами ( табл. 4), что является реакцией на операционно-анестезиологический стресс [2, С. 3], [5, С. 12].  Уровень всех биологически активных веществ был гораздо выше в дневное время суток по сравнению с ночными часами как у здоровых лиц, так и у пациентов в послеоперационном периоде. Различие в дневные и ночные часы у здоровых лиц и пациентов заключалось лишь в количественном отношении (см. табл.3 и 4).

 

Таблица 4 – Содержание нейропептидови кортизола в крови у больных в послеоперационном периоде

Сутки Время Мет-энкефалин (нг/мл) Лей-энкефалин (нг/мл) Бета-эндорфин (нг/мл) Кортизол (нмоль/л)
1 сутки 12=00 24=00   289,38+17,13 102,36+11,14*   3,48+0,26 1,20+0,11*   99,31+10,11 33,14+7,31*   942,68+74,12 152,88+11,06*
2 сутки 12=00 24=00   186,37+11,14 66,39+9,15*   3,21+0,20 1,11+0,15*   90,14+9,78 30,18+5,13*   908,21+70,02 140,24+10,02*
3 сутки 12=00 24=00   114,15+8,31 48,98+5,11   3,14+0,17 1,09+0,13*   79,35+6,13 28,28+5,05*   621,24+62,04 112,16+10,86*
Примечание:* - P<0,05.  

Так, если у здоровых испытуемых снижение нейропептидов и кортизола в ночные часы происходило на 35-38% по сравнению с дневными часами (табл.3), то у больных в послеоперационном периоде концентрация нейропептидов в плазме крови снижалось в среднем в 2- 3 раза, а кортизола – в 5,5 раза в сравнении с разницей между дневными и ночными значениями нейромедиаторов у здоровых лиц ( табл.3 и 4).

В утренние часы на 2-е и 3-и сутки у пациентов после выполнения плановых оперативных вмешательств  обнаружено значительное повышение концентрации в крови нейропептидов и кортизола, что предполагает высокую активность антиноцицептивной системы. Клиническим проявлением данного феномена является отсутствие потребности у больных в проведении обезболивания в дневное время суток ( табл.2).

Обсуждение

Активность антиноцицептивной системы зависит  от уровня в крови эндогенных нейропептидов – мет-энкефалина, лей-энкефалина, бета –эндорфина, а также глюкокортикоидов [8, С. 48]. В ночные часы у здоровых лиц концентрация нейропептидов в  крови ниже, чем в дневное время суток [8, С. 87], что указывает на снижение активности эндогенной антиноцицептивной системы. В настоящем исследовании нами также установлено, что у здоровых лиц концентрация мет-энкефалина в дневное время суток, по сравнению с ночными часами, повышена в среднем на 35%, лей-энкефалина – на 48%, бета-эндорфина – на 38%, кортизола – на 31%. У пациентов после выполнения плановых оперативных вмешательств определяется значительное повышение концентрации всех исследуемых нейропептидов в дневное время суток. Аналогичные данные получены нами  ранее и  у больных с острым инфарктом миокарда [2, С. 22], [3, С. 86], [5, С. 12].  Данный факт мы расцениваем как защитную реакцию на стресс  путем повышения активности антиноцицептивной системы [8,С.111].

В ночные часы у больных после выполнения плановых высоко травматичных оперативных вмешательств  концентрация эндогенных нейропептидов снижается в 2-3 раза, а кортизола, по сравнению с ночным временем суток, - в 5,5 раза. По-видимому, данное обстоятельство и является основой формирования недостаточной активности эндогенной антиноцицептивной системы в ночные часы, что проявляется в появлении интенсивного болевого синдрома и требует назначения  опиоидных аналгетиковс целью полноценного обезболивания. Известно, что патологическое изменение болевой чувствительности, вплоть до врожденной гипералгезии или до спонтанных болевых ощущений, может быть связано с понижением тонуса эндогенной антиноцицептивной системы и, в частности, с уменьшением выделения эндогенных опиоидных пептидов. Например, введение антисыворотки к бета-эндорфину, вызывающее снижение выделения данного эндогенного пептида, формирует гипералгезию у крыс [4, С. 87].

Таким образом, нами установлены хронобиологические характеристики формирования висцерального болевого синдрома после выполнения плановых оперативных вмешательств высокой травматичности, а именно – формирование болевого синдрома преимущественно в ночные и в ранние утренние часы.  Показано, что в основе формирования болевого синдрома в в ночное время суток и в ранние утренние часы  лежит недостаточный тонус эндогенной антиноцицептивной системы, связанный с уменьшением секреции эндогенных опиоидных пептидов – мет-, лей-энкефалина и бета – эндорфина, а также кортизола.

Выводы

  1. У большинства больных после выполнения плановых оперативных вмешательств высокой травматичности в первые трое суток гиперальгезия, требующая назначения опиоидных аналгетиков, формируется в ночные и ранние утренние часы (с 00=00 до 04=00).
  2. У больных после проведения плановых оперативных вмешательств возрастает в крови концентрация эндогенных нейропептидов: мет-энкефалина, лей-энкефалина, бета-эндорфина, а также кортизола в большей степени в дневные часы, в меньшей степени – в ночные часы.
  3. Концентрация эндогенных нейропептидов у больных в ночные часы примерно в 2-3 раза, а кортизола – в 5,5 раза ниже, что может служить объяснением недостаточной активности эндогенной антиноцицептивной системы в ночное время суток и формирования болевого синдрома, что требует проведения анальгетический терапии.

Список литературы / References

  1. Багдасарян Р.А. Частотно-индивидуальный косайнор анализ. Частота биоритмов – критерий раннего выявления патологии (Р.А.Багдасарян) // Методические рекомендации. Ереван, 1980. – 28 с.
  2. Золоев Г.К. Концентрация бета – эндорфина, мет – энкефалина в крови хирургических больных при критических состояниях/ Г.К.Золоев, Ю.И. Янгаев, В.Д. Слепуцшкин и др. // Анестезиология и реаниматология . – 1988. – №6. – С.21 –24
  3. Золоев Г.К. Концентрация В – эндорфина и мет–энкефалина в плазме крови больных инфарктом миокарда / Г.К.Золоев, В.Д. Слепушкин, Е.С. Аргинтаев и др. // Кардиология. – 1989. -–Т.29. –№5 . – С.85 – 86
  4. Литвинова С.В. Гипералгезия, вызванная недостаточностью выделения бета–эндорфина у крыс / С.В. Литвинова, В.В. Аристова, Ю.А. Аристов и др. // Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда патофизиологов «Нарушение механизмов регуляции и их коррекция». – М., 1989.–Т.1 .– С.87
  5. Муравьева А.А. Критерии адекватности регионарной анестезии при операциях на прямой кишке: автореф. дисс…. канд. мед. наук: 14.01.20:защищена 25.04.12/ Муравьева Алла Анатольевна.–Ростов–на–Дону: РГМ .– 2012.-23 с.
  6. Никода В.В. Контролируемая пациентом аналгезия в раннем послеоперационном периоде/ Регионарная анестезия и лечение боли / В.В. Никола, Р.Б. Маячкин, С.В. Бондаренко// Тематический сборник «Регионарная анестезия и лечение боли».– Москва –Тверь, 2004.– С.80 – 84
  7. Овечкин А.М. Обезболивание и управляемая седация в послеоперационный период: реалии и возможности А.М. Овечкин, Д.В., Морозов, И.П. Жарков // Вестник интенсивной терапии. –2001. – №4. – С.47 – 60
  8. Слепушкин В.Д. Нейропептиды, их роль в физиологии и патологии / В.Д. Слепушкин, Г.К.Золоев, В.А. Виноградов, М.И. Титов // Томск: Издательство Томского университета,1987. –145 с.
  9. Халикова Е.Ю. Новые возможности в послеоперационном обезболивании / Е.Ю. Халикова, Т.М. Алексеева, И.В. Лапкин // Регионарная анестезия и лечение острой боли. – 2012. –Т.6. – №2. – С.62 – 66
  10. European Minimum Standards for the Management of Postoperative Pain. – 1988. – Р.28

Список литературы на английском языке / References in English

  1. Baghdasaryan R.A. Chastotno –individual'nyy kosaynor analiz. Chastota bioritmov – kriteriy rannego vyyavleniya patologii [Frequency-individual Cosinor Analysis. Frequency of Biorhythms - Criterion for Early Detection of Pathology] (R.A. Baghdasaryan) // Methodical recommendations. Yerevan, 1980. – 28 p. [in Russian]
  2. Zoloev G.K. Kontsentratsiya beta – endorfina, met – enkefalina v krovi khirurgicheskikh bol'nykh pri kriticheskikh sostoyaniyakh [Concentration of Beta-endorphin, Meth-enkephalin in Blood of Surgical Patients under Critical Conditions] / G.K. Zoloev, Yu.I. Yangaev, V.D. Sleputshkin et al. / Anesthesiology and resuscitation. – 1988. – No.6. – P.21-24 [in Russian]
  3. Zoloev G.K. Kontsentratsiya V – endorfina i met–enkefalina v plazme krovi bol'nykh infarktom miokarda [Concentration of B-endorphin and Met-enkephalin in Blood Plasma of Patients with Myocardial Infarction] / G.K. Zoloyev, V.D. Slepushkin, E.S. Argintayev et al., Cardiology. 1989. – V.29. – No.5. – P.85 – 86 [in Russian]
  4. Litvinova S.V. Giperalgeziya, vyzvannaya nedostatochnost'yu vydeleniya beta–endorfina u krys [Hyperalgesia Caused by Insufficiency of Beta-endorphin Release in Rats] / S.V. Litvinova, V.V. Aristova, Yu.A. Aristov et al. // Abstracts of the IV All-Union Congress of Pathophysiology "Violation of the mechanisms of regulation and their correction." – M., 1989. – T.1. – P.87 [in Russian]
  5. Murav'yeva A.A. Kriterii adekvatnosti regionarnoy anestezii pri operatsiyakh na pryamoy kishke [Criteria for Adequacy of Local Anesthesia in Operations on Rectum] Abstract on PhD thesis in Medical Sciences: 14.01.20: protected on 25.04.12 / Murav'yeva Alla Anatolievna. – Rostov-on-Don: RGM. – 2012. – 23 p. [in Russian]
  6. Nikoda V.V. Kontroliruyemaya patsiyentom analgeziya v rannem posleoperatsionnom periode [Patient-controlled Analgesia during Early Postoperative Period] / Local anesthesia and pain management / V.V. Nikola, R.B. Mayachkin, S.V. Bondarenko // Thematic collection "Regional anesthesia and pain treatment". – Moscow-Tver, 2004. – P.80 – 84 [in Russian]
  7. Ovechkin A.M. Obezbolivaniye i upravlyayemaya sedatsiya v posleoperatsionnyy period: realii i vozmozhnosti [Anesthesia and Controlled Sedation during Postoperative Period: Realities and Possibilities] Ovechkin, D.V. Morozov, I.P. Zharkov // Bulletin of Intensive Therapy. – 2001. – No. 4. – P.47 – 60 [in Russian]
  8. Slepushkin V.D. Neyropeptidy, ikh rol' v fiziologii i patologii [Neuropeptides, Their Role in Physiology and Pathology] / V.D. Slepushkin, G.K. Zoloyev, V.A. Vinogradov, M.I. Titov // Tomsk: Tomsk University Press, 1987. – 145 p. [in Russian]
  9. Khalikova E.Yu. Novyye vozmozhnosti v posleoperatsionnom obezbolivanii [New Possibilities in Postoperative Anesthesia] / E.Yu. Khalikova, Т.М. Alekseeva, I.V. Lapkin // Regional anesthesia and pain management. – 2012. – V.6. – No.2. – P.62 – 66 [in Russian]
  10. European Minimum Standards for the Management of Postoperative Pain. – 1988. –28 p.