ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Research article
Issue: № 3 (34), 2015
Published:
2015/08/04
PDF

Куликов В.Е.1, Тонеева М.А.2, Емелина Т.А.3Антонова Э.Р.4, Корнилова В.А.5

1Доктор медицинских наук, 2аспирант, 3аспирант, 4аспирант, 5аспирант, Ульяновский государственный университет

ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Аннотация

В статье представлены результаты изучения уровней сывороточных концентраций интерлейкина ­ 2, интерлейкина ­ 6, фактора некроза опухоли альфа у больных при циррозах печени вирусной этиологии классов А, В, С по Chald - Pugh для изучения иммунного статуса

Ключевые слова: интерлейкин ­ 2, интерлейкин ­ 6, фактор некроза опухоли альфа, цирроз печени.

Kulikov V.E.1, Toneеva M.A.2, Emelina Т.А.3Kornilova V.A.4, Antonova E.R5

1Doktor of medical sciences, 2aspirant, 3aspirant, 4aspirant, 5aspirant, Ulyanovsk State University

THE CITOKINOV STATUS AT PATIENTS WITH CIRRHOSES OF THE LIVER OF THE VIRUS AETIOLOGY

Abstract

Results of studying of levels of serumal concentration of Interlaken - 2, Interlaken - 6 and a factor of a necrosis of a tumor an alpha are presented and degree of their interrelations at patients with cirrhoses of a liver of a virus etiology of classes A, B, C on Chald - Pugh is estimated.

Keywords: Interlaken - 2, Interlaken - 6, tumor necrosis factor alpha, cirrhosis of the liver.

Изучению цирроза печени и его осложнений посвящено множество клинических и экспериментальных исследований. Достигнуты успехи в изучении этиологических и предрасполагающих к этому заболеванию факторов. Вместе с этим многие вопросы патогенеза осложнений цирроза печени остаются еще недостаточно изученным, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, противоречивы. В настоящее время наиболее правомочной теоретической основой, объясняющая этиологию развития осложнений при циррозе печени, считается теория периферической вазодилатации, однако и она не дает ответа на все существующие вопросы по данной проблеме [1,2]. В настоящее время не достаточно изучены частота возникновения и характер осложнений при циррозе печени на фоне влияния цитокинов на активацию патологического процесса в печени и нарушение портального кровотока [3 - 6].

Кроме того, существуют данные об активации цитокинового каскада при циррозе печени. Так гиперпродукция фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина - 6 вызывает повреждение печени и коррелирует с тяжестью течения цирроза печени [7,8]. Учитывая разнородность данных в литературе, касающихся уровня цитокинов в сыворотке крови и их влияния, исследования механизмов патогенеза и осложнений при циррозе печени в этом направлении должны неуклонно продолжаться. В тоже время нет четких данных о взаимосвязи между функциональными показателями печени и уровнями цитокинемий при циррозах [9,10].

Материалы и методы исследований

Основные выводы работы основаны на научном материале, полученном при исследовании 117 пациентов циррозами печени (ЦП) вирусной этиологии (ХВГ) без сопутствующих основному диагнозу воспалительных процессов органов и систем в стадии обострения, повышения гормонального статуса и артериальной гипертонии 3степени. У наибольшего количества больных (n = 54 (46,1%)) ЦП развивался на фоне HCV - инфекции, HBV - инфекции - у 41 (35,1%) и микс - инфекции (HCV + HBV) - у 22 (18,8%) пациентов. На фоне ХВГ ЦП развивались преимущественно от 10 и более лет с момента установления диагноза. Наименьший период развития ЦП отмечался у больных смешанной этиологии (HBV + HCV - инфекций), но в тоже время статистически не достоверно (р = 0,079) в сравнении с больными других этиологией. В среднем ЦП развивался в течении 10,1 ± 2,8 лет и имел место во всех возрастных периодах больных. ЦП чаще развивался у мужчин (n = 91 (77,8%)), чем у женщин (n = 26 (22,2%) и в более молодом возрасте - у мужчин в возрастном интервале 55,4 ± 2,9 лет, у женщин - 62,3 ± 3,5 лет. Средний возраст всех больных составил 57,3 ± 4,6 лет.

Диагноз заболевания с верификацией результатов диагностики и лечения ставился в полном соответствии с классификацией экспертов ВОЗ (Лос - Анджелес, 1994) и Национальных клинических рекомендаций Всероссийского научного общества гастроэнтерологов (2011). На основании классификации ЦП по Chald - Pugh (1996) пациенты были разделены на 3 группы: І группу составили больные (n = 38) Chald - Pugh класса А с ФНО - α и ИЛ - 2, - 6; ІІ группу - больные (n = 40) Chald - Pugh класса В c ФНО - α и ИЛ - 2, - 6; в ІІІ группу вошли больные (n = 39) Chald -Pugh класса С с ФНО - α и ИЛ - 2, - 6. Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев (доноры крови).

Для определения уровней цитокинемий изучались концентрации интерлейкина - 2 (ИЛ - 2), интерлейкина - 6 (ИЛ - 6) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО - α), их исследования были основаны на методе твердофазного «сэндвич» - варианте иммуноферментного анализа. Для получения результатов и динамических наблюдений, адекватно отражающих изменение концентраций ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - α в крови, использовались наборы реагентов одного наименования («Интерлейкин - 2 - ифа - бест, «Интерлейкин - 6 - ифа - бест» и «ФНО - альфа - ифа - бест») и одного того же предприятия - изготовителя (Н.Новгород). Концентрации цитокинов - ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - α измерялись в крови с 9 до 11 часов.

Степень достоверности работы состояла из нескольких этапах. На первом этапе классическим методом, основанным на теории выборки, был проведен расчет объема нужной статистической выборки. Полученный статистический материал группировался в вариационные ряды, которые далее анализировались на соответствие распределения с помощью дескриптивной статистики, закона распределения Гаусса ­ Лапласа. Также использовались непараметрические методы статистики, основыванные на конкордации Кендалла и критериев Фридмана. Были использованы средние величины, в сравнительном анализе учитывался показатель M ± SD. На втором этапе обработки полученного статистического материала была проведена группировка данных по вариационным рядам с учетом величины статистической значимости результатов при p < 0,05. По величинам интерквартильного размаха оценивалась величина распределения плотности Гаусса. С помощью корреляционно - матричного метода статистики Спирмена осуществлялось определение степени взаимосвязи между отдельными признаками. Непосредственно статистическая обработка осуществлялась при помощи статистической программы Stat Soft Statistica, версия 8.0.

Результаты и их обсуждения

Были изучены параметры уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - α в крови у больных циррозами печени Chald - Pugh классов А, В, С.

Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Количественные значения цитокинов при циррозах печени классов А, В и С по Chald -Pugh

2015.03.24-08.50.01

Примечание: приведены значения при CI = 0,95(±)

Из данных, представленных в таблице 1, видно, что при ЦП в зависимости от стадии компенсации отмечается общая тенденция к увеличению уровней всех исследуемых в крови цитокинов, но в пределах референсных значений, за исключением ИЛ - 6.

Так при ЦП класса А уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - α колебались в пределах 1,83 - 2,32 пг/мл, 5,15 - 9,32 пг/мл, 1,23 - 3,15 пг/мл и в среднем составили 2,02 ± 0,17 пг/мл, 6,47 ± 0,91 пг/мл, 2,47 ± 0,61 пг/мл соответственно. При ЦП класса В уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - α колебались в пределах 1,02 - 9,35 пг/мл, 1,11 - 14,95 пг/мл, 1,78 - 3,11 пг/мл и в среднем составили 3,66 ± 2,99 пг/мл, 8,97 ± 3,95 пг/мл, 2,62 ± 0,47 пг/мл соответственно. У больных ЦП класса С уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - α колебались в пределах 1,04 - 8,39 пг/мл, 9,94 - 25,21 пг/мл, 1,74 - 7,11 пг/мл и в среднем составили 3,99 ± 2,41 пг/мл, 14,89 ± 4,96 пг/мл, 3,96 ± 1,82 пг/мл соответственно. При ЦП класса С пределы колебаний средних значений ИЛ - 6 были выше референсных значений доноров и отмечались в пределах 14,89 ± 4,96 пг/мл. Также необходимо отметить, что колебания уровней ИЛ - 6 при ЦП класса А находились в пределах референсных значений, класса В - у 42,5% из 40 больных, класса С только у 30,8% из 39 больных. У других больных ЦП классов В и С уровни колебаний ИЛ - 6 превышали референсные значения.

У больных ЦП класса А величины интерквартильных размахов уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - α составляли 0,49, 4,17, 0,99, медианы - в пределах 1,94, 6,45, 2,83 соответственно. У больных ЦП класса В величины интерквартильных размахов уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - α составляли 8,34, 13,85, 5,37, медианы - 2,12, 9,22, 3,29 соответственно. У больных ЦП класса С величины интерквартильных размахов уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - α были 7,35, 15,27, 1,33, медианы ­ 2,46, 13,31, 2,32 соответственно.

У доноров в возрасте от 20 до 60 лет пределы колебаний концентраций для ИЛ - 2 составляли от 0,1 до 9,7 пг/мл, ИЛ - 6 от 0,2 до 9,8 пг/мл и ФНО - α от 0,1 до 4,7 пг/мл соответственно (у доноров полученные данные уровней статистически не противоречат заводу - изготовителю). По медиане уровень цитокинемии у больных ЦП выше в сравнении с донорами.

Выводы

Таким образом, на фоне снижения компенсации ЦП отмечается повышение сывороточных уровней ­ ИЛ ­ 2, ИЛ ­ 6 и ФНО ­ α в пределах референсных значений, за исключением уровня ИЛ - 6 при ЦП класса С. У данной категории больных уровень ИЛ - 6 превышает референсные значения и находится в пределах от 9,94 до 25,21 пг ̸мл со средней концентрацией 14,89 ± 4,96 пг ̸мл. Количественные соотношения и степень взаимосвязи между цитокинами определяются компенсацией цирроза.

Литература

  1. Ивашкин, В.Т. Осложнения портальной гипертензии при циррозе печени / В.Т. Ивашкин // Российский физиологический журнал. – 2009. – №10. – С. 74-76.
  2. Iwakir, Y. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule / Y.I. wakiri, R.J. Groszmann // Hepatology. – 2006. – Vol. 43, Suppl.1. – Р. 122-130.
  3. Chen, T.A. Effect of intravenous albumin on endotoxin removal, cytokines, and nitric oxide production in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis / T.A. Chen, T Y.Csao, T.A. Chen // Scand. J. Gastroenterol. – 2009. – Vol.44, № 5. – Р. 619-625.
  4. Nagano, T. Cytokine profile in the liver of primary biliary cirrhosis / T. Nagano [et al.] // J. Clin. Immunol. – 1999. – Vol. 19. – Р. 422 - 426.
  5. La Villa, G. Hemodynamic alterations in liver cirrhosis / G. La Villa, P. Gentilini // Mol. Aspects Med. – 2008. – Vol. 29. – Р. 113-119.
  6. Мироджанов, Г.К. Интерлейкин - 6 и оксид азота в патогенезе портальной гипертензии и декомпенсации цирроза печени / Г.К. Мироджанов [и др.] // Клиническая медицина. – 2012. – №1. – 47-53.
  7. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия / М.А. Пальцев, Л.В. Кактурский, О.В. Зайратьянц. ­ М. : ГЭОТАВР, 2011. – 1206 с.
  8. Шерлок, Ш. М. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. – М: Медицина, 1999. – 115 с.
  9. Köksal, A. S. Clinical features, serum interleukin-6, and interferon-gamma levels of 34 Turkish patients with hepatoportal sclerosis / A.S. Köksal, S. Köklű, M. Ibic // Dig. Dis. Sci. – 2007. – Vol. – 52, № 12. – Р. 3494-3497.
  10. Navasa, M.С. Tumor necrosis factor and interleukin - 6 in spontaneous bacterial peritionitis in cirrhosis: relationship with the development of renal impairment and mortality / M. Navasa [et al.] // J. Hepatol. – 1998. – Vol. 27. – Р. 1226-1232.

References

  1. Ivashkin, V. T. Complications of portal hypertensia at cirrhosis / V. T. Ivashkin//the Russian physiological magazine. – 2009. – №.10. – S. 74-76.
  2. Iwakir, Y. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule / Y.I. wakiri, R.J. Groszmann // Hepatology. – 2006. – Vol. 43, Suppl.1. – S. 122-130.
  3. Chen, T.A. Effect of intravenous albumin on endotoxin removal, cytokines, and nitric oxide production in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis / T.A. Chen, T Y.Csao, T.A. Chen // Scand. J. Gastroenterol. – 2009. – Vol.44, № 5. – S. 619-625.
  4. Nagano, T. Cytokine profile in the liver of primary biliary cirrhosis / T. Nagano [et al.] // J. Clin. Immunol. – 1999. – Vol. 19. – Р. 422-426.
  5. La Villa, G. Hemodynamic alterations in liver cirrhosis / G. La Villa, P. Gentilini // Mol. Aspects Med. – 2008. – Vol. 29. – S. 113-119.
  6. Mirodzhanov, G. K. Interleykin - 6 and nitrogen oxide in pathogenesis of portal hypertensia and a decompensation of cirrhosis / G. K. Mirodzhanov [etc.]//Clinical medicine. – 2012. – №. 1. – S. 47-53.
  7. Paltsev, M. A. Patologicheskaya anatomy / M. A. Paltsev, L.V. Kaktursky, O. V. Zayratyants. M.: GEOTAVR, 2011. – 1206 s
  8. Sherlock, Sh. M. Diseases of a liver and bilious ways / Sh. Sherlock, J. Figs. – М: Medicine, 1999. – 115 s.
  9. Köksal, A. S. Clinical features, serum interleukin-6, and interferon-gamma levels of 34 Turkish patients with hepatoportal sclerosis / A.S. Köksal, S. Köklű, M. Ibic // Dig. Dis. Sci. – 2007. – Vol. – 52, № 12. – S. 3494-3497.
  10. Navasa, M.С. Tumor necrosis factor and interleukin - 6 in spontaneous bacterial peritionitis in cirrhosis: relationship with the development of renal impairment and mortality / M. Navasa [et al.] // J. Hepatol. – 1998. – Vol. 27. – S. 1226-1232.