STUDIES ON THE SELECTION OF PARAMETERS AND QUALITY STANDARDS FOR COMBINED HYPOGLYCAEMIC DRUGS
STUDIES ON THE SELECTION OF PARAMETERS AND QUALITY STANDARDS FOR COMBINED HYPOGLYCAEMIC DRUGS
Abstract
In this research work, the combination of a drug for the treatment of type 2 diabetes mellitus, the main components of which are taurine and lipoic acid, was studied. Pharmacological properties, compatibility, structure and medical applications of the substances in question were examined. Since monotherapy in the treatment of diabetes mellitus shows less effectiveness, a drug of combined composition was proposed.
Based on the literature review and experimental studies of the combination drug product, quality parameters and standards for the combination were suggested.
The scientific work aims to study this combination in order to propose a draft specification of a pharmacopoeial article.
1. Введение
В течение многих лет концепция метаболического синдрома (МС) вызывает неослабевающий интерес. Симптомокомплекс, включающий ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию и артериальную гипертензию (АГ), согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1999), является комплексом взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ) и сахарного диабета 2-го типа (СД2). МС связан примерно с 2-кратным увеличением сердечнососудистых исходов и 1,5-кратным повышением смертности от всех причин, а также он в 5 раз увеличивает риск развития СД2. Внушает опасение не только рост числа пациентов с МС – cреди 17 048 участников распространенность МС составила 34,7% (95% доверительный интервал 33,1–36,3), но и значительное увеличение его встречаемости среди лиц в возрасте от 20 до 39 лет (с 16,2 до 21,3%; р=0,02). Несмотря на отсутствие общепринятого определения МС, неуточненную роль его различных фенотипов, критериальных оценок, клиническую значимость нарушений и заболеваний, объединенных в рамках этого синдрома, трудно переоценить. Широкая распространенность МС, его роль в развитии коморбидных заболеваний: СД2, АГ, дислипидемии, атеросклероза, – определяют интенсивность научных поисков ключевых звеньев патогенеза, профилактики и единой терапевтической концепции лечения этого симптомокомплекса, разработке лекарственного средства, состава, и методик анализа .
Сахарный диабет 2 типа (СД 2) – нарушение углеводного обмена, вызванное преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее .
Предлагаемое лекарственное средство на основе таурина и липоевой кислоты позволит корректировать также метаболические осложнения сахарного диабета 2 типа при комплексной терапии.
Целью научной работы явились исследования по подбору показателей и норм качества комбинированного лекарственного средства гипогликемического действия на основе таурина и липоевой кислоты.
2. Методы и принципы исследования
Для исследования используются различные методы: литературный обзор научных данных, физико-химические, химические, математические и статистические методы.
Химические методы анализируемой композиции проводились в соответствии с нормативной документацией (НД) , . К ним относятся: реакция с гидроксидом натрия и реакция с хлоридом бария, которые подтверждают наличие таурина в данной комбинации. Помимо этого, на липоевую кислоту была проведена реакция с хлоридом железа (III), которая в свою очередь обуславливает наличие липоевой кислоты в композиции.
Оценку содержания таурина в ЛС проводили химическим методом . Количественное определение липоевой кислоты в ЛС проводилось физико-химические методы (спектральный метод) .
В качестве объекта исследования использовали предлагаемое комбинированное лекарственное средство на основе таурина и липоевой кислоты.
3. Основные результаты
Таурин – естественный внутриклеточный метаболит, который присутствует в организме всех животных и человека, участвует в метаболизме миокарда. Максимальные концентрации таурина определяются в сердце, печени, клетках крови, сетчатке . Таурин выводится из организма с мочой в свободном состоянии, а также в виде таурохолевых кислот. При попадании в кишечник, под действием микрофлоры некоторое количество может распадаться до неорганических сульфидов. Таурин образует соединения с холевыми (желчными) кислотами в печени. Попадая в кишечник, таурохолевые кислоты участвуют во всасывании липидов и жирорастворимых витаминов. Тауриновые конъюгаты с желчными кислотами способствуют выведению холестерина из организма и понижению липопротеинов низкой плотности .
Также таурин способен к инактивации ряда токсических соединений, что объясняет его протективные эффекты при отравлении ксенобиотиками (альдегидами, хлоринами, аминами), четыреххлористым углеродом и высокими дозами ретинола. Он связывается с хлором, нейтрализуя гипохлорную кислоту, в результате чего образуется соединение – таурохлорамин . Гипогликемизирующее действие таурина определяется тем, что таурин защищает митохондрии и эндоплазматический ретикулум β-клеток поджелудочной железы от структурного повреждения .
Альфа-липоевая кислота является природным антиоксидантом, замедляет окислительные процессы, необходимый компонент в процессе расщепления молекулы глюкозы в клетках . У пациентов с сахарным диабетом липоевая кислота используется, как составляющий элемент комплексной терапии. Липоевая кислота увеличивает клеточную восприимчивость к инсулину .
Скрининговые клинические исследования ученых позволили установить, что таурин и липовая кислота в комбинации дают наибольшую эффективность при лечении сахарного диабета 2 типа, чем при применении монотерапии .
По результатам анализа литературных данных и ранее проведенных исследований был подобран состав комбинированного лекарственного средства с учетом терапевтических доз:
Таурин – 200 мг,
Липоевая кислота – 30 мг,
Общая масса 1 порошка составляет 230 мг.
Рекомендуется применять по 1 порошку 3 раза в день.
В рамках экспериментальной работы был проведен фармацевтический анализ композиции, включающей в себя таурин и липоевую кислоту.
С целью оценки наличия таурина в комбинированном лекарственном средстве были проведены качественные методы анализа :
1. Реакция с гидроксидом натрия – наблюдалось малиновое окрашивание.
2. Реакция с хлоридом бария – наблюдалось выпадение белого осадка.
Предложенные методики анализа позволяют установить наличие таурина в комбинированном лекарственном средстве.
Также были проведены качественные реакции на липоевую кислоту . Одной из которых является реакция с хлоридом железа (III). В результате проведенной реакции появилось синее окрашивание, что свидетельствует о наличии липоевой кислоты в исследуемой композиции.
Количественное определение таурина в композиции было проведено при помощи алкалиметрического титрования . В результате можно сделать выводы о том, что сопутствующие ингредиенты не мешают количественному определению таурина. Среднее содержание таурина составило не менее 86,2% (с погрешностью методики ±0,85%).
Параллельно было проведено фотометрическое определение липоевой кислоты . Исходя из полученных данных можно сделать выводы о том, что методика дает точные результаты, проста в исполнении, не требует дорогостоящих, токсичных реагентов, обладает высокой чувствительностью, может быть использована для стандартизации ЛС. Содержание липоевой кислоты в комбинированном ЛС составило не менее 12,5% (с погрешностью методики ± 0,43%).
Результаты проведенных исследований анализа лекарственного средства и данные статистической обработки представлены в таблице 1 и 2.
Таблица 1 - Результаты алкалиметрического титрования таурина в лекарственном средстве «Таулип»
№ п/п | Масса навески (а), г | Объем титранта (V), мл | Содержание таурина в % | Метрологические характеристики |
1. | 0,2302 | 15,4 | 86,3 | Хсредн= 86,38 S= 0,3430 Sхсредн=0,1400 ∆Х= 0,3599 ε = 0,4166 ε¯ %= ±0,85 |
2. | 0,2301 | 15,2 | 86,4 | |
3. | 0,2301 | 15,6 | 85,9 | |
4. | 0,2303 | 15,2 | 86,2 | |
5. | 0,2301 | 15,5 | 86,6 | |
6. | 0,2302 | 15,6 | 86,9 |
Таблица 2 - Результаты спектрофотометрического определения липоевой кислоты ЛС «Таулип»
№ п/п | Навеска анализируемой смеси (а), г | Оптическая плотность (А) | Содержание липоевой кислоты в % | Метрологические данные |
1. | 0,2302 | 2,346 | 12,6 | Хсредн= 12,85 S= 0,2880 Sхсредн=0,1176 ∆Х= 0,3022 ε = 2,3523 ε¯ %=± 0,43 |
2. | 0,2310 | 2,335 | 13,3 | |
3. | 0,2308 | 2,216 | 12,9 | |
4. | 0,2301 | 2,112 | 12,8 | |
5. | 0,2306 | 2,036 | 12,5 | |
6. | 0,2315 | 2,083 | 13 |
Примечание: ао= 0,13; А0=1,02
Экспериментальные исследования позволили предложить качественные и количественные методики анализа предлагаемого комбинированного лекарственного средства на основе таурина и липоевой кислоты и проект фармакопейной статьи на ЛС (таблица 3).
Таблица 3 - Спецификация проекта фармакопейной статьи комбинированного лекарственного средства «Таулип»
Показатель | Метод | Норма |
Описание | Визуальный | Кристаллический порошок от светло-жёлтого до жёлтого цвета со слабым характерным запахом. |
Растворимость | ГФ XV | Растворим в воде и 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты |
Подлинность | ||
Таурин | Качественная реакция с гидроксидом бария | Появляется малиновое окрашивание |
Качественная реакция с хлоридом бария | Выпадает белый осадок | |
Липоевая кислота | Качественная реакция с хлоридом железа(III) | Появляется синее окрашивание |
Количественное определение: | ||
Таурин | Алкалиметрическое титрование | Не менее 86,2% |
Липоевая кислота | Фотометрический метод | Не менее 12,5% |
Экспериментально были подобраны методики качественного и количественного анализа и предложены показатели и нормы качества комбинированного гипогликемического лекарственного средства (проект фармакопейной статьи).
4. Заключение
В настоящее время ведется научный поиск лекарственных веществ, которые смогли бы не просто устранять симптомы СД 2 типа, а активно включаться во внутриклеточные метаболические процессы, одними из таких веществ являются таурин и липоевая кислота.
На основании ранее проведенных скрининговых исследований был предложен состав предлагаемого комбинированного лекарственного средства, подобраны дозировки и способ применения с учетом терапевтических доз.
Экспериментально были подобраны методики качественного и количественного анализа и предложены показатели и нормы качества комбинированного гипогликемического лекарственного средства (проект фармакопейной статьи).