INCREASED BLOOD VISCOSITY AS ONE OF DEVELOPMENT FACTORS OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH POLYCYTHEMIA VERA

Калиберденко В.Б.¹, Кузнецов Э.С.², Захарова А.Н.³, Малев А.Л.⁴, Шпирина Т.А.⁵, Расулов Н.А.⁶, Ганиева Л.С.⁷, Огир Т.В.⁸, Чолах Б.Г.⁹

¹ORCID: 0000-0003-1693-3190, Кандидат медицинских наук, доцент, ²ORCID: 0000-0001-8309-7810, Ассистент, ³ORCID: 0000-0001-6243-3360, Кандидат медицинских наук, доцент, ⁴ORCID: 0000-0002-3126-1997, Кандидат медицинских наук, доцент, ⁵ORCID: 0000-0003-3995-9852, Врач-гематолог,

^1,2,3,4,5Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер имени В.М. Ефетова»;

⁶ORCID: 0000-0001-5519-4218, Студент, ⁷Студент, ⁸ORCID: 0000-0003-1863-5605, Студент, ⁹ORCID: 0000-0002-4259-5247, Студент,

^6,7,8,9Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

ПОВЫШЕННАЯ ВЯЗКОСТЬ КРОВИ – ОДИН ИЗ ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИЕЙ

Аннотация

Проведена оценка развития кардиоваскулярных осложнений у больных с истинной полицитемией, а также установлена связь между возрастом, стажем заболевания и эффективностью симптоматической терапии. Проанализированы данные 30 больных эритремией – 23 мужчины и 7 женщин. Выделены основные синдромы и симптомы, развивающиеся у больных эритремией, произведена оценка риска развития тромботических осложнений. Вероятность развития кардиоваскулярных осложнений, таких как симптоматическая артериальная гипертензия, ИБС и гипертоническая болезнь возрастает как с возрастом, так и с длительностью течения заболевания.

Ключевые слова: истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза-Ослера), кардиоваскулярные осложнения, тромботические осложнения.

Kaliberenko V.B.¹, Kuznetsov E.S.², Zakharova A.N.³, Malev A.L.⁴, Shpirina T.A.⁵, Rasulov N.A.⁶, Ganieva L.S.⁷, Ogir T.V.⁸, Cholakh B.G.⁹

¹ORCID: 0000-0003-1693-3190, MD, Associate professor, ²ORCID: 0000-0001-8309-7810, Assistant, ³ORCID: 0000-0001-6243-3360, MD, Associate professor, ⁴ORCID: 0000-0002-3126-1997, MD, Associate professor, ⁵ORCID: 0000-0003-3995-9852, Hematologist,

^1,2,3,4,5Budgetary Public Health Facility «Crimean Republican Oncological Clinical Hospital named after V.M. Efetov»;

⁶ORCID: 0000-0001-5519-4218, Student, ⁷Student, ⁸ORCID: 0000-0003-1863-5605, Student, ⁹ORCID: 0000-0002-4259-5247, Student,

^6,7,8,9Vernadsky Crimean Federal University

INCREASED BLOOD VISCOSITY AS ONE OF DEVELOPMENT FACTORS OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH POLYCYTHEMIA VERA

Abstract

The evaluation of the development of cardiovascular complications in patients with polycythemia vera was carried out, and a relationship was established between age, duration of illness, and the effectiveness of symptomatic therapy. Data of 30 patients with erythremia (23 males and 7 females) was analyzed. The main syndromes and symptoms developing in patients with erythremia were identified and the risk of thrombotic complications was assessed. The likelihood of developing cardiovascular complications, such as symptomatic arterial hypertension, coronary heart disease and hypertension, increases with age and as the disease progresses.

Keywords: polycythemia vera (erythremia, Vaquez-Osler disease), cardiovascular complications, thrombotic complications.

Истинная полицитемия (ИП) (син. эритремия) – клональный миелопролиферативный процесс, из группы Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний, развивающийся на уровне стволовой кроветворной клетки с последующим нарушением процессов пролиферации и дифференцировки клеток гемопоэтического ряда [2, С.61]. В конечном счете неконтролируемое образование клеток крови приводит к панцитозу (эритроцитоз, тромбоцитоз, лейкоцитоз) с явлениями спленомегалии.

Историю истинной полицитемии условно делят на три эпохи. Первая – связана с описанием заболевания французом Луи Вакезом в 1892 году и в 1903 году канадцем Уильямом Ослером [5, С. 87]. Повышенная вязкость крови и спленомегалия у их пациентов, натолкнула на мысль – нарушение кроветворения связано с усиленной пролиферацией гемопоэтических клеток. Тогда же, в качестве терапии «первой линии» стали применять флеботомию (кровопускание) [5, С. 89], а заболевание было выделено в отдельную незоологическую форму и, эритремия стала именоваться болезнь Вакеза-Ослера. Вторая эпоха – диагностическая, когда, начиная с 1939 года на основе детального анализа показателей крови и трепанобиопсии появились попытки дифференцировать абсолютную полицитемию от относительной. Стоит отметить, что в эту эпоху стали применять радиоактивный фосфор в качестве лечения эритремии. Наконец, третья эра, когда усиленное внимание к болезни Вакеза-Ослера  из всех заболеваний в гематологии позволило создать учёным Американскую группу по изучению истинной полицитемии (PVSG). Этот период, начиная с 1967 года и до наших дней, внес немало открытий. Прежде всего, исследования в области молекулярно-генетических механизмов развития и течения данного заболевания способствовали открытию мутации в гене JAK2, как пускового звена в патогенезе эритремии [2, С. 65]. Это позволило пересмотреть подходы к лечению, в частности помимо традиционной флеботомии и применения антиагрегантов, доступны к использованию препараты из группы янускиназы, а также гидроксимочевины и интерферона-α у больных с истинной полицитемией. Анализ, сбор и систематизация полученных данных по данному заболеванию, привели к созданию диагностических критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ,2008) [7, С. 37].

Успехи последних лет помогли сделать точной и своевременной диагностику болезни Вакеза, а терапию максимальной эффективной. Однако неокончательно решенной и недостаточно изученной является проблема кардиоваскулярных осложнений у больных с истинной полицитемией [6, С. 23]. Прежде всего, это связано с каскадом изменений, происходящих с кровью больных эритремией. Наиболее упрощенной можно представить следующую схему: увеличение массы циркулирующих эритроцитов приводит к повышению гематокрита, что, в конечном счете, приводит к изменению реологических свойств крови – повышению вязкости, развитию стаза крови. Подобного рода изменения повышают риск тромботических осложнений у больных с эритремией, которые в одних случаях становятся первыми проявлениями заболевания, а в других могут повлечь за собой летальный исход. Так, тромботические осложнения являются основной причиной смертности и инвалидизации 12-49% пациентов с истинной полицитемией, а у каждого пятого больного в анамнезе присутствует как минимум один эпизод тромбоза [6, С. 25]. Но истинная полицитемия не ограничивается лишь тромботическими осложнениями, поскольку влияние на сердечно-сосудистую систему приводит к развитию многочисленных осложнений о которых пойдет речь в нашей статье. Следует также учитывать, что риск возникновения различных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы увеличивается при переходе переходе заболевания в терминальную (анемическую) фазу [13], [14].

Поэтому изучение кардиоваскулярных осложнений у больных эритремией является весьма актуальной задачей, решение которой позволит улучшить качество и длительность жизни больных.

Цель исследования

Изучить особенности развития кардиоваскулярных осложнений у больных с истинной полицитемией и установить связь между возрастом, продолжительностью заболевания и эффективности симптоматической терапии.

Материалы и методы

В ходе исследования были проанализированы данные 30 больных эритремией - 23 мужчины и 7 женщин, находившиеся под наблюдением в условиях отделения гематологии и химиотерапии ГБУЗ РК "Крымский республиканский онкологический клинический диспансер имени В.М. Ефетова" г. Симферополя. Учет пациентов проводился за период с октября 2013 года по сентябрь 2016 года. Медиана возраста 57,5 лет (от 29 до 86 лет).  С целью верификации диагноза истинной полицитемии нами были использованы диагностические критерии ВОЗ 2008 г., включающие в себя 2 группы: большие (уровень гемоглобина – более 185 г/л и 165 г/л у мужчин и женщин соответственно, в т.ч и другие признаки увеличения объема циркулирующих эритроцитов; подтверждение мутаций в гене JAK2V617F) и малые критерии (результаты трепанобиопсии; уровень эритропоэтина; спонтанный рост эритроидных колоний без факторов роста) [7, С. 38]. Критерии разработаны на основе комплексной клинико-лабораторной картины, при оценке которых у больного нельзя исключить истинную полицитемию. Диагноз ИП подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев [7, С. 38]. Распределение больных по стадиям проводилось согласно клинико-патогенетической классификации. Определение групп риска по развитию тромботических осложнений у больных истинной полицитемией проводили путем условного присвоения баллов таким признакам как возраст, содержание лейкоцитов и венозный тромбоз в анамнезе.

Консервативная терапия, предложенная нашим пациентам, большей частью была направлена на купирование симптомов и уменьшение развития осложнений (эскузан, кровопускание, аспекард, гепарин, дипиридамол, гидроксиуреа). С целью изучения связи между возрастом, стажем заболевания и эффективностью проводимой симптоматической терапии использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистическая обработка данных  проводилась с использованием  программ Microsoft Office Excel 2007, Statistica-10.

Результаты исследований

По стадиям больные эритремией распределились следующим образом: I стадия – 5 пациентов, IIа стадия – 7, IIб стадия – 10 и III стадия – 8 пациентов.   Несмотря на относительно скрытое течение эритремии, особенно в начальных стадиях, у исследуемых больных, можно выделить группу синдромов и симптомов, которые являются следствием изменения реологических свойств крови и панцитоза (см. таблица 1). Наиболее частые жалобы, которые предъявляли больные, связаны с поражением сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления, головная боль, головокружение, одышка, чувство дискомфорта и периодические боли в области сердца. При этом у пациентов с предшествующей кардиальной патологией, отмечается резкое прогрессирование и ухудшение состояния в дебюте заболевания. Но среди большинства пациентов, жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы были выявлены впервые. Анализируя полученные сведения, мы сгруппировали их в симптоматическую артериальную гипертензию 16,7% (5), гипертоническую болезнь 20,0% (6) и ишемическую болезнь сердца 16,7% (5).

Плеторический синдром нами выявлен в 10,0% (3) случаев, основными проявлениями которого были гиперемия лица, ладоней, кожный зуд. Изменения в костной ткани, которые с одной стороны связаны с нарушением кровообращения в сосудах микроциркуляторного русла и возникновением в капиллярах микротромбов – являются проявлением оссалгического симптома 10,0% (3). В этом случае, больные предъявляют жалобы на упорные боли в нижних конечностях, суставах. С другой стороны, усиленная пролиферация патологически измененных гемопоэтических клеток приводит к фиброзным изменениям костного мозга – остеомиелофиброз 10,0% (3). Явления спленомегалии и портальной гипертензии у больных эритремией нами были выявлены в 13,3% (4) и 3,3% (1) случаев соответственно. При этом, у последнего имел место эпизод спонтанного кровотечения из вен пищевода.

 

Таблица 1 – Основные клинические синдромы и симптомы у больных ИП

Синдром/симптом	Количество больных n=30, (%)
Гипертоническая болезнь	6 (20,0%)
Ишемическая болезнь сердца	5 (16,7%)
Симптоматическая артериальная гипертензия	5 (16,7%)
Плеторический	3 (10,0%)
Оссалгический	3 (10,0%)
Остеомиелофиброз	3 (10,0%)
Спленомегалия	4 (13,3%)
Портальная гипертензия	1 (3,3%)

 

Высокая частота тромботических осложнений у больных эритремией, делает необходимым выделение пациентов группы риска. Так, больных, относящихся к группе низкого риска (0 баллов) – нами выявлены в 23,3 % (7) случаев, группе промежуточного риска (1-2 балла) - 30,0% (9) и группе высокого риска (≥ 3 баллов) – 46,7%(14) больных эритремией (см. таблица 2).

 

Таблица 2 – Группы риска по развитию тромботических осложнений у больных истинной полицитемией

Признак                    Система стратификации риска, баллы

Возраст 57–66 лет                                                   2 Лейкоциты ≥ 15 х109/л                                          1 Венозный тромбоз в анамнезе                            1

Группа низкого риска —   23,3 % Группа среднего риска — 30,0% Группа высокого риска — 46,7%

 

Путем определения коэффициента ранговой корреляции Спирмена, была установлена прямая связь между следующими показателями: стаж и осложнения (0,686, Ткрит. = 0,487 при р=0,05), возраст и осложнения (0,931, Ткрит. = 0,487 при р=0,05). Обратная связь между стажем и эффективностью лечения (0,694, Ткрит. = 0,487 при р=0,05), возрастом и эффективностью лечения (0,954, Ткрит. = 0, 487 при р=0,05).

Заключение

Разнообразие клинических проявлений и высокий процент развития осложнений, отличающихся по характеру и тяжести, у больных эритремией продолжает создавать трудности как в лечении, так и в повышении качества жизни больных [6, С. 32]. Изменение реологических свойств и повышение вязкости крови, по результатам наших исследований, оказывают большее влияние на сердечно-сосудистую систему с развитием целого ряда синдромов и симптомов - гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, симптоматическая артериальная гипертензия в 53,4% случаев. Возрастной пик заболеваемости, приходящий на пациентов среднего и пожилого возраста, делает их более уязвимыми в отношении развития тромботических осложнений. В рамках нашего исследования истинной полицитемии более подвержены мужчины  от 40 до 70 лет. Риск развития таких осложнений, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, симптоматическая артериальная гипертензия - возрастает как с возрастом, так и с длительностью течения заболевания.  При анализе эффективности терапии у больных эритремией, была установлена обратная связь между стажем заболевания и возрастом. Таким образом, высокий возраст и длительное течение заболевания, делает ответ на терапию низким, что связано как с тромботическими осложнениями у пациентов данной возрастной группы, так и с риском прогрессирования опухолевого процесса с переходом в лейкоз, развитию синдрома интоксикации, вторичного миелофиброза. В таких случаях необходимо рассматривать циторедуктивную или таргентную терапию, как терапию «первой линии» [3, С.30]. Безусловно, пациенты пожилого возраста с длительным течением заболевания и высоким риском развития тромботических осложнений заслуживают особого внимания, поскольку вопрос достижения полного терапевтического ответа, контроля осложнений и повышения качества жизни остается открытым.

Список литературы / References

1. Andersen C.A phase II study of vorinostat (MK-0683) in patients with primary myelofibrosis (PMF) and post-polycythemia vera myelofibrosis (PPV-MF) [abstract] / Andersen C., Mortensen N., Vestergaard H. and others // Haematologica. ‑ 2013 – 98 (suppl): Abstract-P.
2. Barbui T. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet / Barbui T, Barosi G., Birgegard G. // JCO. ‑ 2011. ‑ 29(6). ‑ P. 761-770.
3. Colombi M. Thrombotic and hemorrhagic complications in essential thrombocythemia. A retrospective study of 103 patients / Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. // Cancer. ‑ 1991. ‑ Vol. 67, № - P. 26–30.
4. Pearson T.C. Vascular occlusive episodes and venous hematocrit in primary proliferative polycythaemia / Pearson T.C., Wetherley-Mein G. // Lancet. ‑ 1978. ‑ 2(8102) ‑ P. 219-222.
5. Osler W. Chronic cyanosis with polycythaemis and enlarged spleen: a newentity / W. Osler // Am. J. Med. Sci. ‑ 1903. (126). ‑ P. 187-
6. Marchioli R. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera / Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. and others // N Engl J Med. ‑ 2013 ‑ 368 ‑ P. 22-33.
7. Vardiman J. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes / J.W. Vardiman, J. Thiele, D. Arber // Blood. ‑ 2009. ‑ N 5 (114). ‑ P. 937–952.
8. Gori T. Viscosity, platelet activation, and hematocrit: progress in under-standing their relationship with clinical and subclinical vascular disease. Clin. Hemorheol. Microcirc. – 2011. – 49 ‑ P. 37–42
9. Sever M. Therapeutic options for patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia refractory resistant to hydroxyurea / Sever M., Newberry K.J., Verstovsek S. // Leuk. Lymphoma. – ‑ 55 ‑ P. 85-90.
10. Campbell P.J. Correlation of blood counts with vascular complications in essential thrombocythemia: analysis of the prospective PT1 cohort. / Campbell P.J., MacLean C., Beer P.A. and others // Blood. – 2012. ‑ 120 (7) ‑ P. 9-11. doi: 10.1182/blood-2012-04-424911.
11. Klampfl T. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms / Klampfl T., Gisslinger H., Harutyunyan A.S. // N. Engl. J. Med – 2013. ‑ 369 ‑ P. 79–90.
12. Geyer H.L. Distinct clustering of symptomatic burden amongst myeloproliferative neoplasm patients: retrospective Assessment in 1470 patients. / Geyer H.L., Emanuel R.M., Dueck A.C. and others // Blood – 2014. ‑ 123(24) ‑ P. 3-10. doi:10.1182/Blood-2013-09-527903.
13. Кузнецов Э.С. Тропонинемия как маркер развития некробиотического синдрома при гемической гипоксии различной степени тяжести. / Э.С Кузнецов, В.Б. Калиберденко, А.Н. Захарова и др. // Международный научно-исследовательский журнал. ‑ ‑ № 6-2 (37) ‑ С. 119-121.
14. Кузнецов Э.С. Особенности сердечного ритма при полиэтиологичной гемической гипоксии. / Э.С. Кузнецов, В.Б. Калиберденко, А.Н. Захарова и др. // Международный научно-исследовательский журнал. ‑ ‑ № 8-2 (50). ‑ С. 97-99.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Andersen C.A phase II study of vorinostat (MK-0683) in patients with primary myelofibrosis (PMF) and post-polycythemia vera myelofibrosis (PPV-MF) [abstract] / Andersen C., Mortensen N., Vestergaard H. and others // Haematologica. ‑ 2013 ‑ 98 (suppl): Abstract ‑ P.
2. Barbui T. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet / Barbui T, Barosi G., Birgegard G. // JCO. ‑ 2011. ‑ 29(6). ‑ P. 761-770.
3. Colombi M. Thrombotic and hemorrhagic complications in essential thrombocythemia. A retrospective study of 103 patients / Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. // Cancer. ‑ 1991. ‑ Vol. 67, № ‑ P. 26–30.
4. Pearson T.C. Vascular occlusive episodes and venous hematocrit in primary proliferative polycythaemia / Pearson T.C., Wetherley-Mein G. // Lancet. ‑ 1978. ‑ 2(8102) ‑ P. 219-222.
5. Osler W. Chronic cyanosis with polycythaemis and enlarged spleen: a newentity / W. Osler // Am. J. Med. Sci. ‑ 1903. (126). ‑ P. 187-192.
6. Marchioli R. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera / Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. and others // N Engl J Med. ‑ 2013 ‑ 368 ‑ P. 22-33.
7. Vardiman J. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes / J.W. Vardiman, J. Thiele, D. Arber // Blood. ‑ 2009. ‑ № 5 (114). ‑ P. 937-952.
8. Gori T. Viscosity, platelet activation, and hematocrit: progress in under-standing their relationship with clinical and subclinical vascular disease. Clin. Hemorheol. Microcirc. ‑ 2011 – 49 ‑ 37-42
9. Sever M. Therapeutic options for patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia refractory resistant to hydroxyurea / Sever M., Newberry K.J., Verstovsek S. // Leuk. Lymphoma. ‑ 2014 ‑ 55 ‑ 85-90.
10. Campbell P.J. Correlation of blood counts with vascular complications in essential thrombocythemia: analysis of the prospective PT1 cohort. / Campbell P.J., MacLean C., Beer P.A. and others // Blood. ‑ 2012 – 120 (7) ‑ P. 9-11. doi: 10.1182/blood-2012-04-424911.
11. Klampfl T. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms / Klampfl T., Gisslinger H., Harutyunyan A.S. // N. Engl. J. Med – 2013 – 369 ‑ P. 79–90.
12. Geyer H.L. Distinct clustering of symptomatic burden amongst myeloproliferative neoplasm patients: retrospective Assessment in 1470 patients. / Geyer H.L., Emanuel R.M., Dueck A.C. and others // Blood – 2014 ‑ 123(24) ‑ P. 3-10. doi:10.1182/Blood-2013-09-527903.
13. Kuznecov Je.S. Troponinemija kak marker razvitija nekrobioticheskogo sindroma pri gemicheskoj gipoksii razlichnoj stepeni tjazhesti [The troponin level in blood as a marker of necrobiotic syndrome development in hemic hypoxia of varying severity]. / Je.S Kuznecov, V.B. Kaliberdenko, A.N. Zaharova and others // Mezhdunarodnyj nauchno-issledovatel'skij zhurnal [International Research Journal]. – 2015. – № 6-2 (37). – P. 119-121. [in Russian]
14. Kuznecov Je.S. Osobennosti serdechnogo ritma pri polijetiologichnoj gemicheskoj gipoksii [Features of heart rate in polyetiological hemic hypoxia]. / Je.S. Kuznecov, V.B. Kaliberdenko, A.N. Zaharova and others // Mezhdunarodnyj nauchno-issledovatel'skij zhurnal [International Research Journal]. – 2016. – № 8-2 (50). – P. 97-99. [in Russian]