Dental treatment as an important component of complex therapy of patients with acute leukaemia in haematopoietic stem cell transplantation

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является одним из наиболее эффективных методов лечения острого лейкоза, однако сопряжена с развитием ряда серьезных осложнений. К наиболее тяжелым осложнениям ТГСК относится реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ), которая развивается у 30-70% пациентов и может проявляться поражением кожи, печени, желудочно-кишечного тракта и слизистой оболочки полости рта. Среди стоматологических манифестаций особое место занимает оральный мукозит, развивающийся у 75-100% пациентов после ТГСК. Данное осложнение существенно ухудшает качество жизни больных и может приводить к увеличению длительности госпитализации, повышению риска системных инфекций и летальности.

Несмотря на ожидания найти обширную литературу о взаимосвязи между лейкозами, ТГСК и стоматологией, проведённый библиографический поиск (PubMed, BIREME, Journals Portal CAPES и SciELO) выявил лишь несколько статей, посвящённых этой взаимосвязи, среди которых лишь единицы являются русскоязычными. В связи с этим разработка комплексного протокола стоматологического сопровождения пациентов с острым лейкозом при ТГСК представляется актуальной задачей современной медицины, решение которой позволит повысить эффективность лечения и улучшить прогноз заболевания.

Лейкоз представляет собой группу злокачественных заболеваний крови, характеризующихся неконтролируемой пролиферацией клеток крови, возникших в результате мутации гемопоэтических стволовых клеток. Эти аберрантные клетки конкурируют с нормальными клетками за место в костном мозге, что приводит к его поражению и смерти. Наиболее распространенные виды лейкоза классифицируются на острые и хронические формы, включая острый лимфоцитарный, острый миелоидный, хронический лимфоцитарный и хронический миелоидный. Классификация лейкемий основывается на гистологических критериях, которые определяют сходство между лейкемическими и нормальными клетками, а также на клиническом течении заболевания. Острые формы лейкоза характеризуются накоплением незрелых и нефункциональных клеток в костном мозге, что приводит к быстрому прогрессированию заболевания и высокой вероятности летального исхода без своевременного лечения. Хронические лейкозы, напротив, развиваются медленно, сопровождаясь неконтролируемой пролиферацией более зрелых и дифференцированных клеток, что может значительно затруднять диагностику на ранних стадиях

Лечение лейкозов определяется типом и подтипом заболевания, факторами риска и возрастом пациента. Основным методом является химиотерапия, которая может комбинироваться с другими подходами. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) показана преимущественно при острых формах лейкозов и может применяться в определенных случаях хронического миелоидного лейкоза

2.1. Cтоматологические симптомы лейкоза

При острых лейкозах обычно наблюдается гиперплазия дёсен, локализованная или генерализованная, в основном поражающая десневые сосочки и маргинальную десну, вызванная воспалением или лейкемической инфильтрацией, и может быть локализованной или генерализованной, причём последняя является наиболее распространённой формой

При хроническом лейкозе лейкемические инфильтраты в тканях полости рта встречаются реже, и могут наблюдаться: бледность слизистой оболочки, инфекции мягких тканей и генерализованная лимфаденопатия

2.2. Cтоматологические симптомы, связанные с ТГСК

Оральные проявления, которые могут присутствовать, коррелируют с фазами ТГСК

При возникновении РТПХ обычно наблюдаются мукозит, гингивит, эритема и боль. При хроническом РТПХ наиболее распространенными проявлениями в полости рта являются признаки, напоминающие лишай, гиперкератотические бляшки, мукоцеле, атрофия слизистой оболочки, изъязвление

Стоматологическое лечение пациентов с лейкозом обязательно должно проводиться в рамках междисциплинарного подхода, поскольку сложность медицинского состояния таких пациентов может повлиять на определение приоритетов и времени, доступного для стоматологического лечения. По данным некоторых исследовательских университетов

В журнале "Supportive Care in Cancer" описан успешный случай междисциплинарного взаимодействия при лечении 14-летней пациентки с острым лимфобластным лейкозом. Стоматологическая команда совместно с онкогематологами разработала индивидуальный протокол профилактики и лечения для борьбы с мукозитом полости рта. Модифицированная схема химиотерапии позволила избежать перерыва в лечении и достичь ремиссии. Исследование MD Anderson Cancer Center показало, что такой подход снижает риск стоматологических осложнений и сокращает длительность госпитализации у онкологических пациентов. Этот случай демонстрирует важность слаженной работы специалистов разного профиля для достижения оптимальных результатов в лечении онкологии

Сонис и др.

Важное значение для стоматологической помощи пациентам с лейкозом имеет ортодонтическое лечение. При коррекции у данной категории пациентов необходимо учитывать особенности основного заболевания, что может влиять на процессы ремоделирования костной ткани. Окончание активного ортодонтического лечения перед протоколом ТГСК является обязательным, особенно на этапе кондиционирования. В период специфической терапии ортодонтическое лечение строго контраиндицировано из-за риска осложнений. Необходимо выбирать съемные ортодонтические конструкции для минимизации травматизации слизистой оболочки полости рта.

Принципы ухода за зубами перед ТГСК должны учитывать следующие особенности: при ТГСК общая доза химиотерапии и/или облучения организма проводится за несколько дней до трансплантации, и иммуносупрессия будет сохраняться в течение длительного времени после трансплантации

Несмотря на то, что распространённые заболевания полости рта, такие как пародонтоз, могут оказывать системное воздействие на пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, перед трансплантацией необходимо пройти обследование у стоматолога, которое должно включать соблюдение рекомендаций по уходу за полостью рта. Все пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, должны получать специализированную помощь, особенно те, у кого развивается тяжёлое острое повреждение лёгких. Полное стоматологическое обследование должно проводиться регулярно, и особое внимание должно быть сосредоточено на раннем выявлении рака полости рта и предвестниковых поражений

Диагноз «острое РТПХ в полости рта» ставится на основании анамнеза пациента, клинических данных и ранних признаков и симптомов

4.1. Особые рекомендации по лечению зубов у пациентов с ТГСК

Рекомендуется проводить стоматологическое лечение в зависимости от этапа ТГСК

На этапе подготовки – прекондиционирования, к трансплантации все стоматологические процедуры должны быть завершены до того, как у пациента разовьется иммуносупрессия. Плановое лечение следует отложить до восстановления иммунитета (как минимум на 100 дней после трансплантации или дольше в случае осложнений со стороны полости рта или других осложнений, связанных с трансплантацией). На этапе подготовки к трансплантации, когда наблюдается нейтропения, основное внимание уделяется мониторингу и лечению осложнений со стороны полости рта, а также соблюдению правил гигиены полости рта. На этом этапе не следует проводить стоматологические процедуры; в случае неотложных ситуаций стоматологический подход должен разрабатываться при участии медицинского персонала.

На этапе приживления – кондиционирования и восстановления кроветворения следует провести стоматологический осмотр, уделяя особое внимание ксеростомии и РТПХ. Инвазивные процедуры должны проводиться только с разрешения медицинского персонала; пациента следует поощрять к соблюдению правил гигиены и некариесогенной диете. На этапе восстановления иммунитета после системной токсичности может проводиться периодическое обследование с помощью рентгенографии зубов; однако инвазивных процедур все же следует избегать; рекомендуется разъяснять риски и преимущества использования ортодонтических аппаратов. Наконец, на этапе долгосрочной выживаемости необходимо рутинное стоматологическое обследование с междисциплинарным участием.

Исследование Рабер-Дурлахера показало взаимосвязь между состоянием пародонта и развитием бактериемии после ТГСК. Из 18 пациентов только 28% были здоровы (PPD ≤ 4 мм, BOP ≤ 10%), остальные имели гингивит (PPD ≤ 4 мм, BOP > 10%) или пародонтит (PPD > 4 мм, BOP ≥ 10%). Бактериемия развилась у 67% пациентов, чаще во второй группе. Это подтверждает необходимость тщательного пародонтологического обследования и санации полости рта перед ТГСК, учитывая риск системных осложнений при иммуносупрессии. В исследовании Абдуллы и Ахмада

Время восстановления иммунной системы у пациентов, перенесших трансплантацию, может составлять от 6 до 12 месяцев

4.2. Долгосрочное наблюдение и реабилитация пациентов

Долгосрочное наблюдение пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) представляет собой комплексную мультидисциплинарную систему мониторинга, направленную на своевременную диагностику, профилактику и коррекцию постттрансплантационных осложнений в полости рта. Имплементация структурированного протокола наблюдения, базирующегося на принципах доказательной медицины, позволяет значительно редуцировать риск развития серьезных стоматологических осложнений и оптимизировать качество жизни реципиентов ТГСК. Этиопатогенетически обоснованный подход к организации диспансерного наблюдения предполагает дифференцированную периодичность контрольных осмотров в зависимости от временного интервала после трансплантации и индивидуального профиля риска пациента. Особое значение приобретает мониторинг манифестации и прогрессирования хронической реакции "трансплантат против хозяина" с характерными орофациальными проявлениями, включающими лихеноидные изменения слизистой оболочки, склеротические трансформации подслизистого слоя и прогрессирующую дисфункцию слюнных желез

Приведем два клинических случая из собственной практики. Пациент 42 лет после аллогенной ТГСК. На 120-й день выявлен оральный мукозит как проявление хронической РТПХ. Своевременное начало комбинированной терапии (топические кортикостероиды + системная иммуносупрессия) позволило стабилизировать процесс. Через 2 года - стойкая ремиссия при сохранении умеренной ксеростомии. Пациентка 32 лет с ОМЛ во время подготовки к ТГСК развила тяжелый оральный мукозит 4 степени. После 3 недель комплексного лечения достигнуто полное заживление слизистой. Оба случая демонстрируют важность своевременной диагностики и комплексного лечения стоматологических осложнений при ТГСК.

В ходе проведенного обзора литературы было выявлено несколько проявлений лейкоза в полости рта. Эти проявления часто являются первым признаком заболевания и могут проявляться клинически в виде лейкемической инфильтрации тканей полости рта, а также имитировать периапикальное поражение. Могут возникать и другие симптомы, такие как бледность слизистой оболочки, плохое заживление ран, кровотечение (петехии и экхимозы), атипичный или рецидивирующий кандидоз, рецидивирующие герпетические инфекции и изъязвления слизистой оболочки полости рта. Во время противоопухолевого лечения (в основном химиотерапии) основным осложнением является мукозит. К другим состояниям, которые также могут возникать, относятся кровотечение, ускоренное разрушение зубов, инфекция, абсцесс десны, рецидивирующий герпетический стоматит, кандидоз, дисфункция слюнных желез, ксеростомия, дисгевзия и боль. В период после лечения пациенты считаются выздоровевшими, и обычно у них не наблюдается последствий лечения.

У пациентов, перенесших ТГСК, наблюдаются аналогичные проявления в полости рта; однако, как правило, эти случаи связаны с длительной иммуносупрессией пациента даже после трансплантации. У пациентов, перенесших аллогенную ТГСК, наблюдаются особые проявления, такие как хроническая реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно проявляется в виде признаков, напоминающих лишай, гиперкератотических бляшек, мукоцеле и фиброза с ограничением открывания рта, а также повышается вероятность развития злокачественных новообразований, таких как плоскоклеточная карцинома.

Проведение стоматологических процедур может быть сопряжено с риском для пациента в зависимости от его состояния здоровья и этапа терапии. Кроме того, некоторые процедуры сопряжены с большим риском, чем другие. Так, неинвазивные процедуры могут проводиться на любом этапе заболевания или лечения. Процедуры типа III могут потребовать особого ухода. Наконец, инвазивные процедуры сопряжены с большим риском. В экстренных ситуациях, связанных с риском, особенно при наличии боли (острые случаи), пациенту при необходимости следует оказать помощь в условиях стационара, приняв меры по повышению гематологических показателей (переливание крови) и, при необходимости, назначив антибиотики.

При обследовании пациентов перед стоматологическими процедурами особенно важны два гематологических показателя: количество нейтрофилов и тромбоцитов. При низком уровне нейтрофилов и в случае, когда процедуру нельзя отложить, следует рассмотреть возможность профилактической антибиотикотерапии, которая варьируется в зависимости от степени нейтропении; среди авторов нет единого мнения, но на основании описанных данных профилактический прием антибиотиков оптимален при показателях ниже 1000 клеток/мм3. В случае с количеством тромбоцитов переливание крови необходимо при показателях от 40 000 до 60 000 клеток/мм3.

Таким образом, на основании представленного здесь обзора литературы мы приходим к выводу, что присутствие стоматолога в многопрофильной команде крайне важно, поскольку мы понимаем, что поддержание здоровья полости рта вносит значительный вклад в общее состояние здоровья и улучшает качество жизни пациентов за счёт применения стоматологических методов, основанных на научных доказательствах, профилактических, лечебных и паллиативных по своей природе.