MIKOGENNY SENSITIZATION IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA

Позднякова О.Ю.

Докторант, кандидат медицинских наук, Ставропольский государственный медицинский университет

ГРИБКОВАЯ СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Аннотация

Проведено комплексное лабораторное обследование 106 больных с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой. У пациентов с различной степенью контроля заболевания определены очень высокие и высокие уровни специфических IgE и IgG к различным грибковым аллергенам. Наиболее клинически значимая грибковая сенсибилизация отмечалась  у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой.

Ключевые слова: бронхиальная астма, грибковая сенсибилизация, специфические грибковые IgE и IgG.

Pozdnyakova O. U.

Post-doc student, candidate of medical Sciences, associate Professor, Stavropol state medical university

MIKOGENNY SENSITIZATION IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA

Abstract

Complex laboratory examination of 106 patients with controlled and uncontrollable bronchial asthma is conducted. At patients with various extent of control of a disease very high and high levels of specific IgE and IgG to various fungoid allergens are defined. Most clinically the significant fungoid sensitization was noted at patients with heavy uncontrollable bronchial asthma.

Keywords: controlled and uncontrollable bronchial asthma, mikogenny sensitization, specific fungous IgE and IgG.

Введение

Бронхиальная астма (БА) является глобальной медицинской проблемой. Это связано с высокой распространенностью, риском смерти, значительной стоимостью лечения и выраженным негативным влиянием на качество жизни пациентов и их близких. Тяжелая неконтролируемая БА наиболее сложна и наименее предсказуема в своем течении. Сегодня одним из ведущих патогенетических механизмов возникновения и тяжелого течения БА считают сенсибилизацию. В настоящее время у пациентов с БА возросла встречаемость поливалентной сенсибилизации к бактериальным, пищевым и грибковым аллергенам, что клинически выражается неконтролируемым течением заболевания и уменьшением эффективности базисной лекарственных терапии  [1, 5, 6].

Необходимо отметить, что в настоящее время известно более 500 видов грибов, способных сенсибилизировать человека, не приводя к развитию микоза. Это могут быть как грибы-сапрофиты, так и грибы-паразиты. Грибы являются обязательным компонентом вдыхаемого человеком воздуха: они есть как в бытовой пыли, так и в уличной. Контакт с грибами может вызывать три состояния: носительство, инвазию и/или аллергическое заболевание.  Микогенная БА может развиваться по типу атопической или инфекционно-зависимой, когда обострение связано с периодическим поступлением антигена в организм, в том числе и в связи с эндогенной сенсибилизацией, обусловленной локальной  легочной или экстрапульмональной инфекцией.   Колонизация грибами слизистой оболочки дыхательных путей, а тем более грибковая инфицированность, приводит к нарастанию проявлений обструктивного синдрома и прогрессированию БА. Микогенная БА отличается тяжелым течением и часто необходимостью применения системных и ингаляционных кортикостероидов. С другой стороны  длительное применение глюкокортикостероидов может способствовать развитию микотической инфекции, которая способна дополнительно усилить клинические проявления микогенной аллергии. Лечение же грибковой инфекции  позитивно влияет на течение астмы [8-10].

Наиболее значимыми для БА являются грибы рода:

• Penicillium (один из первых грибов, для которых доказана этиологическая роль при БА);
• Alternaria (с гиперчувствительностью к нему ассоциируется тяжелая и фатальная БА);
• Aspergillus (параллельно с БА может протекать бронхолегочный аспергиллез);
• Fusarium (по данным некоторых исследователей является наиболее частой причиной сенсибилизации), а также - Cladosporium, Candida, Mucor, Rhizopus и другие.

Недостаточно изученным сегодня остается вопрос частоты и характера грибковой сенсибилизации у больных БА с различной степенью контроля для совершенствования диагностики и лечения этого заболевания.

Цель исследования: оценка частоты и характера грибковой сенсибилизации у больных БА.

Материалы и методы

Обследовано 106 пациентов с БА в возрасте от 25 до 67 лет. Диагноз БА, определение ее степени тяжести и контроля проводили  на основании  критериев GINA, 2011. Пациентам было проведено стандартное клинико-лабораторное, функциональное, рентгенологическое и аллергологическое обследование. Аллергологическое исследование включало в себя: сбор анамнеза,  определение общего IgE количественным методом (диагностические наборы «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии», г. Ставрополь); определение уровней  специфических иммуноглобулинов IgЕ и IgG полуколичественным методом к  грибковым аллергенам (Altemaria tenuis,  Aspergilus fumigatus, Penicillum chryzog., Candida albicans, Fusarium oxyspora, Mucor pusillus).

При этом  уровни содержания Ig определялись в диапазонах:  уровень 0  – от 0 до 0,35 Кед/л; уровень I  – от 0,35 до 1 Кед/л;  уровень II – от 1,0 до 3,5 Кед/л; уровень III – от 3,5 до 17,5 Кед/л; уровень IV – от 17,5 до 50 Кед/л.

Результаты

Признаки грибковой сенсибилизации были выявлены у 86 пациентов из 106 обследованных. В анамнезе у большинства больных (77% от всех больных с установленной грибковой аллергией)  присутствует длительная грибковая экспозиция – это проживание с детского или юношеского возраста на первом этаже, в сыром, полуподвальном помещении, старом деревянном доме или в квартире с плесенью (в ванной комнате, на кухне и т.д.). У некоторых пациентов (24% в нашем исследовании) вероятным источником сенсибилизации являлись условия работы – сырое помещение, постоянно работающие кондиционеры или профессионально вредные факторы.

У 48% больных имелась наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями (БА, аллергический ринит, рецидивирующая крапивница, атопический дерматит). Причем БА чаще дебютировала спустя годы после улучшения жилищных условий или условий работы, а до клинических проявлений астмы обследуемые пациенты отмечали частые простудные заболевания, периодические бронхиты. У больных БА с сенсибилизацией к грибам в 92,4% был отмечен неоднократный или длительный прием антибактериальных препаратов.

Большинство пациентов (74,2%) указывали на провокацию приступов затрудненного дыхания при употреблении продуктов брожения: пива, шампанского и вина. Менее четкая реакция отмечалась на употребление плесневых продуктов (старого хлеба, изделия из сдобного теста, нестандартных фруктов и овощей, определенных сортов сыра и т.д.), хотя при строгом соблюдении соответствующей диеты заболевание протекало более благоприятно.

Таблица 1 -  Специфические грибковые  IgE и IgG у больных БА

Аллергены	Класс IgE-AT (1-4)	Класс IgG-AT (1-4)
Altemaria tenuis	1(58,5%); 2(28,3%); 3; 4	1; 2(27,4%); 3(59,4%); 4
Aspergilus fumigatus	1(68,9%); 2; 3; 4	1; 2(30,2%); 3(50,9%); 4
Penicillum chrysogenum	1(53,8%); 2(36,8%); 3; 4	1; 2(19,8%); 3(57,5%); 4(10,4%)
Candida albicans	1; 2(23,6%); 3(65,1%);4	1; 2; 3(76,4%); 4(20,8%)
Fusarium oxyspora	1(59,4%); 2(16,9%); 3; 4	1; 2(30,2%); 3(39,6%); 4(9,4%)
Mucor pusillus	1(83,9%); 2(8,5%); 3; 4	1; 2(26,4%); 3(55,7%); 4

По мнению ряда авторов, иммунный ответ к аллергенам грибов протекает преимущественно по немедленному типу при участии специфических IgE-антител, а повышение их уровня наблюдается у большинства больных БА [1, 7].

В нашем исследовании значимость аллергии к грибам была подтверждена выявлением  антител IgE к Altemaria tenuis у 86,8%,  Aspergilus fumigatus – у 68,9%,  Penicillum chrysogenum – у 90,6%, Candida albicans – у 88,7%, Fusarium oxyspora – у 76,3% и Mucor pusillus – у 92,4% больных БА (табл. 1).

При этом у 27 пациентов  аллергия к грибам сочеталась с грибковым инфицированием. Грибковая сенсибилизация сопровождалась значительным повышением уровня общего IgE: более 1000 кЕ/л у 49,8%, от 500 до 1000 – у 37,6% пациентов.

Наиболее распространенными грибами, играющими роль бытовых аэроаллергенов, являются Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium и Candida. Механизмы патогенного воздействия дрожжеподобных и плесневых грибов в процессе возникновения и прогрессирования БА связаны, так же как и механизмы патогенного воздействия вирусов и бактерий, с формированием измененных чувствительности и реактивности бронхов. Для Alternaria, Aspergillus и Candida, являющихся как бытовыми, так и внешними аллергенами, доказана роль фактора риска возникновения неконтролируемой БА [4, 7].

В нашем исследовании у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА сенсибилизация к Aspergilus fumigatus по IgE превышала в 2 раза; к Penicillum chrysogenum в 2,6 раза; к Candida albicans в 2,4 раза сенсибилизацию в группе пациентов с контролируемой БА (табл. 2).

Таблица 2 – Специфические грибковые  IgE  у больных неконтролируемой и контролируемой БА

Аллергены	Класс IgE-AT (1-4) Неконтролируемая БА (n=68)	Класс IgЕ-AT (1-4) Контролируемая БА (n=38)
Altemaria tenuis	1(34,4%); 2(28,3%); 3; 4	1(24,1%); 2; 3; 4
Aspergilus fumigatus	1(45,93%); 2; 3; 4	1(22,97%); 2; 3; 4
Penicillum chrysogenum	1(36,9%); 2(28,3%); 3; 4	1(16,9%); 2(8,5%); 3; 4
Candida albicans	1; 2(15,1%); 3(48,2%); 4	1; 2(8,5%); 3(16,9%); 4
Fusarium oxyspora	1(29,6%); 2(16,9%); 3; 4	1(29,8%); 2; 3; 4
Mucor pusillus	1(47,1%); 2(8,5%); 3; 4	1(36,8%); 2; 3; 4

У пациентов с тяжелой неконтролируемой БА сенсибилизация к Altemaria tenuis по IgG превышала в 1,6 раза; к Penicillum chrysogenum в 2,7 раза; к Candida albicans в 1,6 раза; к Fusarium oxyspora в 2,1 раза; к Mucor pusillus в 4,5 раза группу пациентов с контролируемой БА. Причем клинически значимая сенсибилизация (3 класса) к Aspergilus fumigatus отмечалась только у больных с неконтролируемой БА (табл. 3).

Таблица 3 – Специфические грибковые  IgG у больных у больных неконтролируемой и контролируемой БА

Аллергены	Класс IgG-AT (1-4) Неконтролируемая БА (n=68)	Класс IgG-AT (1-4) Контролируемая БА (n=38)
Altemaria tenuis	1; 2(13,7%); 3(36,8%); 4	1; 2(13,7%); 3(22,6%); 4
Aspergilus fumigatus	1; 2; 3(50,9%); 4	1; 2(30,2%); 3; 4
Penicillum chrysogenum	1; 2; 3(37,1%); 4(10,4%)	1; 2(19,8%); 3(17,4%); 4
Candida albicans	1; 2; 3(39,6%); 4(20,8%)	1; 2; 3(36,8%); 4
Fusarium oxyspora	1; 2(13,3%); 3(26,4%); 4(6,8%)	1; 2(16,9%); 3(13,2%); 4(2,6%)
Mucor pusillus	1; 2(13,2%); 3(46,3%); 4	1; 2(13,2%); 3(10,4%); 4

Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов и авторы проводили анализ триггерных факторов, способствующих тяжелому течению астмы и плохому контролю за ней. Для пациентов с атопической БА характерной является выраженная полиаллергия к бытовым, бактериальным, пыльцевым и грибковым аллергенам. Несвоевременная диагностика полиаллергии и отсутствие элиминации являются причиной стероидозависимости у 1/4 стероидозависимых больных БА. Сенсибилизация к грибковому аллергену Altemaria ассоциируется  с очень тяжелой и фатальной астмой [4].

У обследуемых нами больных имелась средняя сенсибилизация по IgE и высокая степень по IgG классу антител к  широкому ряду бытовых (домашняя и библиотечная пыль, дафния, шерсть кошки и собаки, перо подушки), бактериальных (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus, Haemophilus Influenzae, Escherichia coli) и пыльцевых (береза, рожь, райграс, орешник) аллергенов.

Различными исследователями получены очень отличающиеся данные, характеризующие частоту выделения из мокроты грибов и специфической  грибковой сенсибилизации [3-6].

Так, С.В. Царев в своем исследовании установил, что  пациенты с  БА отмечают сенсибилизацию к грибам Aspergillus в 29%, к Penicillium – 41% и к Alternaria 50%. Причем у больных БА с сенсибилизацией к грибам отмечалось преобладание среднетяжёлых  и тяжёлых форм болезни. Автором  были выявлены клинико-аллергологические варианты течения БА с грибковой сенсибилизацией: сенсибилизация без инфицирования, сенсибилизация с сопутствующим микозом и астматическая триада с грибковой сенсибилизацией [5].

По данным авторов работы [6] сенсибилизация к плесневым и дрожжеподобным грибам (Alternaria, Aspergillus, Mucor, Candida, Penicillium, Cladosporium) у 66,3% пациентов является причиной развития БА. Кроме того, общая частота сенсибилизации к аллергенам лишь плесневых грибов у детей и взрослых с БА колеблется от 5 до 60%, а у 28% взрослых больных БА из мокроты были выделены грибы рода Candida.

Изучение уровней аллергенспецифических IgE  к Candida у больных БА, выполненное в  лаборатории клинической фармакологии г. Ставрополя, показало наличие клинически значимых уровней  антител у 18% обследованных.  Титры IgG оказываются повышенными у 83% пациентов. Обсемененность биосубстратов грибами рода Candida у больных БА достигало 59,1%, а инфицированность – 15,3% [2].

В исследовании В.Я. Гармаш и Г.В. Селиванова у 2/3 больных БА в содержимом бронхов были обнаружены грибы рода Candida в количестве, значительно превышающем норму. У 1/3 пациентов, несмотря на отсутствие клинических признаков кандидозной инфекции, длительное время сохранялись высокие титры антител к Candida. По мнению авторов, именно у этих больных назначение антибиотиков даже в сравнительно небольших дозах и на короткий срок ведет к развитию кандидоза и более тяжелому течению БА [3].

Характерным признаком грибковой сенсибилизации является реакция на прием различных антибиотиков – это либо  ухудшение дыхания, либо отсутствие положительного эффекта от приема антибиотиков (кроме случаев совместного применения с кортикостероидной терапией). Такая реакция встречалась у 89,6% обследуемых нами пациентов БА, причем в основном это были больные с неконтролируемым течением заболевания.

Таким образом,  анализ отечественных и зарубежных  литературных данных и собственных наблюдений позволяет говорить о следующих клинических особенностях БА с грибковой сенсибилизацией  [1, 3-5, 9-11]:

• в анамнезе у пациентов часто встречаются указания на проживание с детского и юношеского возраста на первом этаже дома, в сыром полу-подвальном помещении, старом деревянном доме, в квартире с наличием плесени;
• у больных может иметь место отягощенный профессиональный анамнез (работники сельского хозяйства, библиотекари, аптекари, микробиологи и работники производств, где в технологических процессах применяются грибы: производство сыров, шампанского, некоторых вин, кормовых добавок и т.д.), работа в сыром помещении с работающими кондиционерами;
• до развития клинических проявлений БА у пациентов отмечались частые респираторные инфекции, рецидивирующие бронхиты, частое лечение антибиотиками;
• обострения БА также часто возникают при посещении сырых помещений, подвалов, овощехранилищ, архивов с документами, библиотек, бассейнов, осеннего леса, где отмечается высокая концентрация спор плесневых грибов;
• при сенсибилизации к грибам рода Candida обострения БА могут возникать при употреблении в пищу продуктов, содержащих грибы (сыры с плесенью, пиво, шампанское, вина, изделия из сдобного теста);
• для таких больных характерно тяжелое течение БА с частыми рецидивами и короткими ремиссиями, нередкими летальными исходами, частыми случаями госпитализации;
• часто БА сочетается с грибковыми поражениями кожи, ногтей, волос у пациентов с атопией, системными микозами у лиц с иммунодефицитными состояниями;
• грибковая сенсибилизация часто ассоциируется с аспириновой астмой и сочетается с аллергическим ринитом, атопическим дерматитом;
• у пациентов часто отмечается эозинофилия мокроты, крови и повышение уровня общего IgE;
• длительное применение глюкокортикостероидов может способствовать развитию микотической инфекции, которая способна дополнительно усилить клинические проявления микогенной аллергии.

Выводы:

1. Грибковая сенсибилизация является довольно характерным признаком у пациентов БА с различной степенью контроля.
2. Для этиологической диагностики обострения БА и тяжелого неконтролируемого течения заболевания информативным является определение специфических грибковых IgE и IgG, что позволит уточнить характер сенсибилизации и провести адекватное лечение у этой группы пациентов.
3. Очевидна необходимость дальнейшего изучения роли грибковой инфекции в развитии и прогрессировании БА. Полученные при этом данные откроют новые перспективы для повышения эффективности лечения больных БА.