The Effect of Renin-Angiotensin System Blockers on the Course of Coronavirus Infection in Patients with Comorbid Hypertension

Пандемия COVID-19 затронула около 600 млн. человек во всем мире и привела к более чем 6 млн. смертей по состоянию на август 2022 года [1]. Заболеванию подвержены люди всех возрастов, однако смертность на фоне инфекции значительно выше среди людей старших возрастных групп, что связывают с большей коморбидностью таких пациентов [2], [3], [4]. Особую роль играют сердечно-сосудистые заболевания (гипертоническая болезнь (ГБ), хроническая сердечная недостаточность) и сахарный диабет, т.е. заболевания, характеризующиеся повышением активности эффекторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [5]. Высокой активностью ангиотензина-II (АТ-II) обусловлено развитие воспаления в сосудистой стенке, оксидативный стресс, гипертрофия миокарда и сосудистой стенки, антидиуретический эффект и усиление синтеза альдостерона в коре надпочечников [6]. Известно, что вирус SARS-CoV-2 проникает в организм человека через слизистые оболочки ротовой полости, используя в качестве рецептора ангиотензинпревращающий фермент 2 типа (АПФ 2). Кроме того, вирус может снижать экспрессию АПФ2 в тканях, что приводит к накоплению в них АТ-II. Таким образом, SARS-CoV-2 и РАС тесно взаимодействуют как во время инфицирования организма, так и в процессе инфекции [6], [7], [8]. Применение блокаторов РАС (ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов АТ-II 1 типа (АРА)) для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета у пациентов с новой коронавирусной инфекцией вызвало серьезные опасения. Существуют наблюдения, свидетельствующие о возможном влиянии блокаторов РАС на уровень АПФ 2, в частности, о повышении экспрессии АПФ 2 в тканях под влиянием этих препаратов [7], [8]. В таком случае ИАПФ и АРА могут способствовать более высокой вирусной нагрузке и более тяжелому течению вирусной инфекции. Вместе с тем имеется немало свидетельств об отсутствии влияния блокаторов РАС на активность АПФ 2. Более того, высокий уровень плазменного АПФ 2 может играть защитную роль при проникновении вируса в клетку, т.к. плазменная форма АПФ 2, связываясь с вирусом в кровотоке, препятствует его взаимодействию с мембраносвязанной формой фермента и проникновению вируса внутрь клетки человека [8]. Учитывая исключительно широкое применение ингибиторов АПФ и АРА в терапевтической практике, проблема их применения во время COVID-19 остается актуальной.

Цель исследования – изучение влияния блокаторов РАС на течение COVID-19 у больных с сопутствующей ГБ.

Материалом исследования послужили медицинские карты стационарных больных, находившихся на лечении в ГБУЗ РМ «Республиканская инфекционная клиническая больница» в период с сентября по ноябрь 2021 г. Изучены медицинские карты 60 женщин в возрасте 61-69 лет с коронавирусной инфекцией. У всех пациентов при поступлении в стационар была диагностирована пневмония средней степени тяжести. Критерием включения пациентов в исследование послужило наличие у них ГБ 2-3 степени в качестве сопутствующего заболевания. Сформированы 2 группы пациентов: основная (30 человек) и контрольная (30 человек). В основной группе для лечения ГБ использовались блокаторы РАС (эналаприл, каптоприл, лозартан). В контрольной группе для лечения ГБ использовались блокаторы кальциевых каналов. Анализу подвергнуты следующие показатели: средняя продолжительность койко-дня; средняя продолжительность и частота использования кислородной поддержки при лечении больных, максимальный уровень С-реактивного белка (СРБ), минимальный уровень тромбоцитов, минимальный уровень лимфоцитов, максимальный уровень соотношения нейтрофилы/лимфоциты в анализах крови, максимальная площадь поражения легочной ткани и динамика рентгенологической картины по результатам компьютерной томографии за время нахождения больных в стационаре.

Статистическая обработка результатов проводилась с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Оценка достоверности различий между группами проводилась по t-критерию Стьюдента. При p<0,05 различия считались достоверными.

Средняя длительность пребывания пациента в стационаре при легких формах коронавирусной инфекции составляет 12 дней, при среднетяжелых 14 дней. Тяжелые и крайне тяжелые случаи рассчитаны на 17- и 24-дневную госпитализацию соответственно. Продолжительность лечения в стационаре может косвенно свидетельствовать о тяжести коронавирусной инфекции. В нашем исследовании продолжительность стационарного лечения в основной группе составила 14,93±0,91 койко-дней, в контрольной – 14,1±0,55, р=0,43.

На сегодняшний день нет четких статистических данных о продолжительности респираторной поддержки, необходимой больным COVID-19. Кислородную терапию начинают при снижении сатурации <92% и продолжают до достижения SpO2 96-98% [1, C. 74-75]. Длительность оксигенотерапии может свидетельствовать о тяжести коронавирусной инфекции. В основной группе кислородная поддержка потребовалась 63±8,8% больных, в контрольной – 33±8,5%, р=0,019 (см. рисунок 1).

Рисунок 1 - Количество пациентов, нуждавшихся в кислородной поддержке, в основной и контрольной группах

Примечание: р<0,05

DOI:10.23670/IRJ.2022.126.25.1

Продолжительность оксигенотерапии в основной группе составила в среднем  4,8±1,02 дней, в контрольной – 1,9±0,75 дней, р=0,02 (см. рисунок 2).

Рисунок 2 - Продолжительность оксигенотерапии в основной и контрольной группах

Примечание: р<0,05

DOI:10.23670/IRJ.2022.126.25.2

С-реактивный белок – универсальный маркер воспаления, по уровню СРБ можно судить о тяжести и распространенности воспалительной реакции в легких. Максимальный уровень СРБ в основной группе больных составил 38,47±6,92 мг/л, в контрольной – 43,7±8,63, р=0,64.

Ещё одним лабораторным критерием тяжести COVID-19 является цитопения. Тромбоцитопения обусловлена  как  прямым угнетением гематопоэтических клеток костного мозга SARS-CoV-2, так и увеличением потребления тромбоцитов, поскольку повреждение легочной ткани сопровождается активацией, агрегацией и удержанием тромбоцитов в местах повреждения, образованием тромбов. В основной группе минимальный уровень тромбоцитов составил 151,29±10,7*109/л, в контрольной – 170,63±8,54, р=0,16. Лимфоцитопения развивается у 80 % пациентов с COVID-19. Существует прямая связь между степенью лимфоцитопении и вероятностью развития острого респираторного дистресс-синдрома. Факторами, способствующими снижению уровня лимфоцитов при COVID-19, являются: лизис клеток (непосредственное влияние вируса SARS-CoV-2 на лимфоциты); апоптоз клеток (этому способствует повышенный уровень интерлейкина); снижение лимфопоэза в костном мозге (при гиперактивации иммунной системы и продукции противовоспалительных цитокинов). В основной группе минимальный уровень лимфоцитов составил 0,96±0,09*109/л, в контрольной – 1,31±0,1, р=0,72.

Повышенный показатель соотношения нейтрофилы/лимфоциты может рассматриваться как прогрессирование COVID-19. Соотношение более 3,13 расценивается как неблагоприятный признак с высоким риском летального исхода. Соотношение нейтрофилы/лимфоциты в основной группе составило 0,34±0,06, в контрольной – 0,40±0,04, р=0,42.

Объем пораженной легочной ткани и тяжесть болезни находятся в непосредственной зависимости. Рентгенологическими признаками пневмонии вирусного генеза являются многочисленные двусторонние округлые участки уплотнения по типу «матового стекла» в глубине легочной ткани или расположенные субплеврально. В нашем исследовании максимальная площадь поражения легочной ткани в основной и контрольной группах была сопоставимой: 36,6±3,02 и 32,1±3,1% соответственно, р=0,3. Динамика КТ-картины в легких за время нахождения в стационаре в основной группе –8±3,45%, в контрольной –5±3,05, р=0,28.

Результаты исследования сведены в таблицу (см. таблицу 1).

Результаты нашей работы согласуются с данными современных клинических исследований и рекомендациями международных медицинских обществ, которые дают основание считать, что негативные последствия приема ингибиторов РАС на тяжесть течения COVID-19 не доказаны. В то же время иАПФ и АРА продолжают обеспечивать защиту дыхательной, сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с диагнозом COVID-19 [9], [10].

Блокаторы РАС не оказывали достоверного влияния на большинство изученных критериев оценки тяжести COVID-19 у больных, принимающих и не принимающих эти препараты. Не было достоверных различий между группами по средней продолжительности койко-дней нахождения пациента в стационаре, по всем лабораторным и томографическим критериям тяжести COVID-19. Только по одному критерию выявлены достоверные различия: больные, принимающие блокаторы РАС, дольше и чаще нуждались в  кислородной поддержке по сравнению с пациентами, не принимающими эти препараты. Отсутствие негативных воздействий блокаторов РААС на большинство изученных критериев тяжести COVID-19 позволяет сделать вывод об обоснованности антигипертензивной терапии иАПФ и АРА у больных коронавирусной инфекцией.