THE INFLUENCE OF DRUGS ON THE KLOTHO PROTEIN LEVELS

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА УРОВЕНЬ БЕЛКА КЛОТО

Обзорная статья

Сорокина Ю.А.^1, *, Мосина А.А.², ПостниковаА.Д.³ , Ловцова Л.В.⁴, Макарова Е.В.⁵, Занозина О.В.⁶

¹ ORCID: 0000-0001-8430-237X;

²ORCID: 0000-0003-3659-3576;

³ ORCID: 0000-0001-8264-8895;

⁴ ORCID: 0000-0003-1480-183X;

⁵ ORCID: 0000-0003-4394-0687;

⁶ ORCID: 0000-0003-1830-3600;

^1-6 Приволжский Исследовательский Медицинский Университет, Нижний Новгород, Россия

* Корреспондирующий автор (zwx[at]inbox.ru)

Аннотация

В современном мире всё чаще причиной инвалидизации, нетрудоспособности, раннего старения и падения качества жизни становятся хронические заболевания, такие как обструктивная болезнь легких, артрит, почечная и сердечная недостаточность или сахарный диабет. Данные патологии характеризуются системным воспалением, что приводит к фенотипическому старению. Одним из важнейших маркеров этого процесса на данный момент считается белок Клото. Обзор посвящен влиянию лекарственных средств на уровень одного из маркеров старения– белка Клото, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Рассмотрена его потенциальная роль в патогенезе нарушенной толерантности к глюкозе, а также возможность использования в качестве маркера эффективности фармакотерапии. В обзоре приведены данные исследований о влиянии лекарственных средств (антигипертензивных, сахароснижающих и некоторых других) на уровень белка Клото и возможные последствия таких изменений.

Ключевые слова: старение, белок Клото, сахарный диабет, фармакотерапия.

THE INFLUENCE OF DRUGS ON THE KLOTHO PROTEIN LEVELS

Review article

Sorokina Yu.A.^1, *, Mosina A.A.², Postnikova A.D.³, Lovtsova L.V.⁴, Makarova E.V.⁵, Zanozina O.V.⁶

¹ ORCID: 0000-0001-8430-237X;

²ORCID: 0000-0003-3659-3576;

³ ORCID: 0000-0001-8264-8895;

⁴ ORCID: 0000-0003-1480-183X;

⁵ ORCID: 0000-0003-4394-0687;

⁶ ORCID: 0000-0003-1830-3600;

^1-6 Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia

Abstract

In the modern world, chronic diseases such as obstructive pulmonary disease, arthritis, kidney and heart failure, or diabetes mellitus are increasingly becoming the cause of disability, early aging, and decline in the quality of life. These pathologies are characterized by systemic inflammation, which leads to phenotypic aging.  The klotho protein is currently considered to be one of the most important markers of this process. The review focuses on the effect of drugs on the level of one of the markers of aging, which is the klotho protein that includes patients with type 2 diabetes. The article examines its potential role in the pathogenesis of impaired glucose tolerance as well as the possibility of using it as a marker of the effectiveness of pharmacotherapy. The review presents research data on the effect of drugs (antihypertensive, hypoglycemic, etc.) on the level of the klotho protein and the possible consequences of such changes.

Keywords: aging, klotho protein, diabetes mellitus, pharmacotherapy.

Введение

На данный момент такое заболевание, как сахарный диабет (СД) 2 типа, распространено повсеместно. По данным Всемирной ассоциации диабета, 463 млн человек имеют диагноз сахарный диабет, к 2030, по прогнозам, будет 578 млн, а к 2045 – уже 700. И каждый пятый человек в возрасте старше 65 лет страдает СД 2 типа [1]. В отличие от СД 1 типа, пациенты с СД 2 типа в силу специфики и полиорганности заболевания, а также ввиду возраста подвержены различным осложнениям, что в свою очередь значительно ухудшает качество жизни и увеличивает уровень риска летального исхода. Именно поэтому важно знать, как лекарственные средства (ЛС) влияют на состояние пациентов с сахарным диабетом 2 типа. На данный момент выявлены сотни биомаркеров, которые могут быть использованы для контроля эффективности и безопасности фармакотерапии, а также прогресса заболевания. Некоторые из них представляют ту или иную клиническую ценность. Достижения современной науки позволяют оценить степень и глубину поражений с использованием разнообразных биохимических, инструментальных показателей. Особый интерес представляют интегральные маркёры, которые могут наиболее полно отразить картину течения заболевания и воздействие лекарственных средств.

Основная часть

Любое хроническое заболевание, такое как ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких), ревматоидный артрит, ХСН (хроническая сердечная недостаточность) или сахарный диабет, сопровождаемое системным воспалением, значительно сокращает продолжительность жизни и приводит к фенотипическому старению [2]. Одним из важнейших маркеров этого процесса на данный момент считается белок Клото [3].

Гены семейства белка Клото (α-Klotho и β-Klotho) функционируют при помощи регулирования тканеспецифичной активности факторов роста фибробластов, тем самым воздействуя на энергетический метаболизм [4]. А, как известно, СД 2 типа является серьезным метаболическим нарушением, для которого характерна гипергликемия, связанная преимущественно со снижением чувствительности клеточных рецепторов к инсулину. Исследования последних лет выявили тесную взаимосвязь между экспрессией белка Клото и СД, нарушенным липидным обменом, поражением почек и кардиоваскулярными заболеваниями [5]. Обратная корреляция между уровнями гликемии и экспрессией генов белка Клото в тканях организма позволяет считать, что данный белок вовлечен в патогенез развития СД и его осложнений. Управление экспрессией белка Клото в организме человека является перспективным способом обратить вспять патогенетические механизмы СД.

Открытие белка Клото и основные эффекты

Ген белка Клото был идентифицирован в 1997 году, и, как было показано, вовлечен в формирование фенотипа старения. Дефектный ген у мышей приводил к укорочению времени жизни, бесплодию, атеросклерозу, атрофии, остеопорозу, эмфиземе [6].

Ген α-Клото экспрессируется в дистальных канальцах почек, плаценте, гипофизе, поджелудочной железе и многих других органах [7]. Белок α-Клото является рецептором фактора роста фибробластов (FGF) -23, регулирующего гомеостаз фосфатов и метаболизм витамина D. Токсичность фосфатов является признаком старения млекопитающих и коррелирует со снижением уровня белка Клото и возрастом. Ген γ – Клото экспрессируется в коже и почках и еще не имеет выявленных функций [8]. Также был обнаружен ген β-Клото, продукт которого обнаруживался преимущественно в печени, поджелудочной железе и жировой ткани [3].

Патологические процессы, в которые вовлечен белок Клото, могут быть связаны с ролью белка в регулировании эффектов инсулина через соматомедин С (ИФР-1), и в синтезе оксида азота (NO). Белок способен ингибировать фософорилирование тирозина инсулиновых рецепторов, влияющих на уровень инсулина и внутриклеточную передачу сигналов ИФР-1, что в конечном итоге приводит к инсулинорезистентности [9.].

Дефицит α-Клото способствует постоянному внутриклеточному притоку кальция, что увеличивает проницаемость сосудов, запускает апоптоз в эндотелиальных клетках, нарушая целостность эндотелия. Данные процессы приводят к обширной кальцификации сосудов и ускоряют развитие СД. Снижение экспрессии α-Клото вызывает снижение выработки NO, что ведет к протеинурии и нарушению сосудистого тонуса [10].

Роль белка Клото в патогенезе сахарного диабета 2 типа

В животной модели на мышах с СД 2 типа было показано, что экспрессия его в бета-клетках поджелудочной железы ослабляет развитие СД - снижает уровень гликемии, повышает толерантность к глюкозе [11], [12]. Таким образом, данный белок можно рассматривать, как мишень лекарственного воздействия в терапии СД. Уровни α-Klotho и β-Klotho были связаны с развитием таких диабетических осложнений, как нефропатия, ретинопатия, нейропатия, диабетическая стопа и многих других [13].

Лекарственное воздействие на содержание белка Клото

В настоящее время появляются сообщения о ряде лекарственных препаратов, назначение которых приводит к повышению уровню белка Клото и другим благоприятным клиническим результатам, возможно, связанным с действием данного белка.

Почки являются основным источником растворимого белка Клото, и его продукция сильно снижается при поражении почек. У пациентов с СД 2 типа и хронической болезнью почек 3-4 стадии лечение пентоксифиллином в течение года приводило к значительному увеличению концентрации Klotho в сыворотке крови и моче [14].

В клиническом исследовании J. Karalliedde с соавторами (2013) удалось достичь существенного повышения уровня белка Клото при назначении валсартана [15], у Lim S.C с соавторами (2014) - при назначении лозартана [16], и других блокаторов ангиотензиновых рецепторов у Kang W.L. с соавторами (2016) - у пациентов с гипертензией и СД 2 типа [17].

Влияние антиретровирусных ЛС на экспрессию β- Клото изучали R. Moure с соавторами (2018). В гепатоцитах и адипоцитах человека (известные клетки-мишени действия FGF21) эфавиренц, элвитегравир и комбинация лопинавир-ритонавир оказывали ингибирующее действие на экспрессию гена β-Клото, что сопровождалось окислительным стрессом и ухудшением углеводного обмена [18]. Учитывая вовлеченность белка Клото в углеводный обмен, возможно, у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, следует изучать гликемический профиль.

Такой противоопухолевый препарат, как азатидин, способен в несколько раз повышать уровень белка Клото, но только в экспериментальной модели, что требует клинического подтверждения [8].

В эксперименте было показано, что метформин снижает проявления окислительного стресса и активируют ферменты антиоксидантной защиты. Ученые объясняют это ангиопротекторным действием, которым обладает метформин, и которое является независимым от антигипергликемического действия препарата. Метформин снижает проявление окислительного стресса и увеличивает количество белка Клото [19].

Также опубликованы экспериментальные данные о потенциальном «антивозрастном эффекте» ингибиторов дипептидилпепидазы-4 (глиптинов) при дефиците белка Клото [20].

Другая группа сахароснижаюющих препаратов – глитазоны – и противоатеросклеротические средства - статины, применяемые в комбинированной терапии кардиоваскулярной патологии, - как показали исследования, также увеличивают содержание белка Клото [21].

Вальпроевая кислота – противосудорожное средство – способна устранять ингибирование синтеза белка Клото в почках, устраняя гиперкальциемию, кальцификацию сосудов и снижает нейротоксичность ионов кальция [22].

Препараты, регулирующие кальций – фосфорный обмен, такие как производные витамина D [23] и гормон интермедин [24], способны восстановить и усилить синтез белка Клото в почках.

Питание, белок Клото и эффективность фармакотерапии

«Антивозрастной» – повышающий уровень белка Клото – эффект лекарственных препаратов может быть нивелирован избыточным потреблением фосфатов с пищей и водой. Поэтому низкобелковая диета при заболеваниях почек вносит значительный вклад в эффективность ЛС, снижает кальцификацию тканей [25]. «Вестернизация питания», то есть преобладание высококалорийной пищи с большим содержанием насыщенных жиров, приводит к изменениям в экспрессии α-Клото в почках, происходящим при старении, что влияет также на эффективность фармакотерапии [26].

Присутствие магния в рационе питания, наоборот, значительно усиливает благотворное влияние лекарственных средств на уровень белка Клото. Mg²⁺ предупреждает старение в целом, так как известна роль данного иона для регуляции теломеразы и длины теломер, которые определяют биологический возраст организма [27].

Заключение

На данный момент постепенно накапливаются результаты клинических и экспериментальных испытаний, связанных с влиянием ЛС на процесс старения, в том числе через уровень α- и β-Клото в организме. Отмечено, что клинические улучшения, особенно при диабетической нефропатии, связаны с повышением экспрессии гена белка Клото в почках. Это позволяет сделать два предположения – либо белок служит одной из причин таких улучшений, либо является их следствием. В последнем случае уровень белка Клото может применяться как маркер эффективности лекарственной терапии.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edn. Brussels, Belgium: 2019. [Electronic resource] URL: https://www.diabetesatlas.org. (accessed 12.11.2020)
2. Franceschi C. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases / C. Franceschi, P. Garagnani, P. Parini, et al. // Nat Rev Endocrinol. – 2018. – Vol. 14(10). – P. 576-590. doi:10.1038/s41574-018-0059-4
3. Cheikhi A. Klotho: An Elephant in Aging Research / A. Cheikhi, A. Barchowsky, A. Sahu et al.// The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences. - 2019. – Vol. 74(7) – P. 1031–1042. https://doi.org/10.1093/gerona/glz061
4. Nie F. Serum klotho protein levels and their correlations with the progression of type 2 diabetes mellitus / F. Nie, D. Wu, H. Du et al. // Journal of Diabetes and Its Complications.- 2017. – Vol. 31(3). – P. 594-598. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2016.11.008.
5. Lim K. Klotho: A Major Shareholder in Vascular Aging Enterprises / K. Lim, A. Halim, T.S. Lu et al. // Int J Mol Sci. - 2019. – Vol. 20(18). – P. 4637. doi:10.3390/ijms20184637
6. Kuro-o M. Klotho and βKlotho. / Kuro-o M. (eds). - New York, NY, 2012. – P. 25-40 https://doi.org/10.1007/978-1-4614-0887-1_2
7. Lim K. α-Klotho Expression in Human Tissues / K. Lim, A. Groen, G. Molostvov et al. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2015 . – Vol. 100(10).- P. 1308–1318. https://doi.org/10.1210/jc.2015-1800
8. Buchanan S. Klotho, Aging, and the Failing Kidney / S. Buchanan, E. Combet, P. Stenvinkel et al. // Front Endocrinol (Lausanne). - 2020. – Vol. 11. – P. 560. doi: 10.3389/fendo.2020.00560.
9. Olejnik A. The Biological Role of Klotho Protein in the Development of Cardiovascular Diseases [published correction appears in Biomed Res Int. 2020 Sep 29;2020:1463925] / A Olejnik, A Franczak, A Krzywonos-Zawadzka et al. // Biomed Res Int. -2018. – P. 5171945. Published 2018 Dec 24. doi:10.1155/2018/5171945
10. Chung, C. P. α-Klotho expression determines nitric oxide synthesis in response to FGF-23 in human aortic endothelial cells / C. P. Chung, Y. C. Chang, Y. Ding et al. // PloS one. - 2017. – Vol. 12(5). – P. e0176817. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176817
11. Lin Y. In vivo pancreatic β-cell-specific expression of antiaging gene Klotho: a novel approach for preserving β-cells in type 2 diabetes / Y. Lin, Z. Sun // Diabetes. 2015. – Vol. 64(4). – P. 1444-1458. DOI: 10.2337/db14-0632.
12. Liu J.J. Association of plasma soluble α-klotho with pro-endothelin-1 in patients with type 2 diabetes / J.J. Liu, S. Liu, N.G. Morgenthaler et al. // Atherosclerosis. - 2014. – Vol. 233(2). –P. 415-418. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.024
13. Zhang L. Clinical implication of alterations in serum Klotho levels in patients with type 2 diabetes mellitus and its associated complications / L. Zhang, T. Liu // J Diabetes Complications. - 2018. – Vol. 32(10). – P. 922-930. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2018.06.002
14. Navarro-González J.F. Effects of Pentoxifylline on Soluble Klotho Concentrations and Renal Tubular Cell Expression in Diabetic Kidney Disease / J.F. Navarro-González, M.D. Sánchez-Niño, J. Donate-Correa et al. // Diabetes Care. - 2018. – Vol. 41(8). –P. 1817-1820. DOI: 10.2337/dc18-0078.
15. Karalliedde J. Effect of renin-angiotensin system blockade on soluble Klotho in patients with type 2 diabetes, systolic hypertension, and albuminuria / J. Karalliedde, G. Maltese, B. Hill et al. // Clin J Am Soc Nephrol. -2013. – Vol. 8(11). – P. 1899-1905. DOI: 10.2215/CJN.02700313
16. Lim S.C.Elevated circulating alpha-klotho by angiotensin II receptor blocker losartan is associated with reduction of albuminuria in type 2 diabetic patients / S.C. Lim, J.J. Liu, T. Subramaniam et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2014. – Vol. 15(4). - P. 487-90. DOI: 10.1177/1470320313475905.
17. Kang W.L. Atrasentan increased the expression of klotho by mediating miR-199b-5p and prevented renal tubular injury in diabetic nephropathy/ W.L. Kang, G.S. Xu // Sci Rep. - 2016. – Vol. 6. – P. 19979. DOI: 10.1038/srep19979
18. Moure R. Reciprocal Effects of Antiretroviral Drugs Used To Treat HIV Infection on the Fibroblast Growth Factor 21/β-Klotho System. / R. Moure, P. Domingo, J. Villarroya et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2018. – Vol. 62(6). – P. e00029-18. DOI: 10.1128/AAC.00029-18
19. Liu Z. Metformin inhibits 17β-estradiol-induced epithelial-to-mesenchymal transition via βKlotho-related ERK1/2 signaling and AMPKα signaling in endometrial adenocarcinoma cells / Z. Liu, S. Qi, X. Zhao et al. // Oncotarget. - 2016. – Vol. 7(16). – P. 21315–21331. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7040
20. Hasegawa, Y. DPP-4 inhibition with linagliptin ameliorates the progression of premature aging in klotho-/- mice / Y. Hasegawa, K. Hayashi, Y. Takemoto et al. //Cardiovascular diabetology. - 2017. – Vol. 16(1). – P. 154. https://doi.org/10.1186/s12933-017-0639-y
21. Zou D, .The role of Klotho in chronic kidney disease / D. Zou, W. Wu, Y. He et al.// BMC Nephrol. - 2018 . – Vol. 19. – P. 285. 10.1186/s12882-018-1094-z
22. Lee S.J. Vascular Calcification-New Insights Into Its Mechanism / S.J. Lee, I.K. Lee, J.H. Jeon // Int J Mol Sci. 2020. – Vol. 21(8). – P. 2685. doi:10.3390/ijms21082685
23. Berridge MJ. Vitamin D, reactive oxygen species and calcium signalling in ageing and disease/ M.J. Berridge // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. -2016. – Vol. 371(1700). – P. 20150434. doi:10.1098/rstb.2015.0434
24. Chang J.R. Intermedin1–53 attenuates vascular calcification in rats with chronic kidney disease by upregulation of α-Klotho / J.R. Chang, J. Guo, Y. Wang et al. // Kidney Int. 2016. – Vol. 89. – P. 586–600. doi.10.1016/j.kint.2015.12.029
25. McClelland R. Accelerated ageing and renal dysfunction links lower socioeconomic status and dietary phosphate intake / R. McClelland, K. Christensen, S. Mohammed, D. McGuinness et al.// Aging. - 2016. – Vol. 8. – P. 1135–1149. 10.18632/aging.100948
26. Yoshikawa R. The age-related changes of dietary phosphate responsiveness in plasma 1,25-dihydroxyvitamin D levels and renal Cyp27b1 and Cyp24a1 gene expression is associated with renal α-Klotho gene expression in mice / R. Yoshikawa, H. Yamamoto, O. Nakahashi et al. // J Clin Biochem Nutr. - 2018 . – Vol. 62(1). –P. 68-74.
27. Maguire D. Telomere Homeostasis: Interplay with Magnesium / D. Maguire, O. Neytchev, D. Talwar et al.. // Int J Mol Sci. - 2018. – Vol. 19(1). – P. 157. doi: 10.3390/ijms19010157.