SORBITOL: APPLICATION IN VETERINARY PHARMACOLOGY
SORBITOL: APPLICATION IN VETERINARY PHARMACOLOGY
Abstract
Sorbitol is a six-atom alcohol, currently actively used not only in the food market as a popular sweetener, but also in pharmaceutical production as a compound with a number of valuable properties. As an auxiliary substance in a medicinal preparation, sorbitol provides stability of the pharmacological agent due to moisture-retaining and emulsifying properties, and when used as an independent preparation it has osmo-regulating, diuretic, laxative and choleretic effects. The key stages of registration, licensing, release and sale on the wholesale and retail markets of medicines containing sorbitol are regulated by general regulations in the field of pharmaceutical activities. This work highlights the most popular and promising uses of sorbitol currently in the field of veterinary pharmacology, and analyses the existing documentation regulating the circulation of drugs for veterinary use in the Russian Federation.
1. Введение
Одной из уникальных особенностей сорбитола является его широкое применение в настоящее время как на пищевом рынке, так и на рынке фармацевтической промышленности. Производственные обороты предприятий, специализирующихся на выпуске данного вещества, ежегодно демонстрируют положительную динамику и устойчивый темп роста. Необходимо отметить, что, согласно прогнозам финансовых аналитиков, среднегодовая ставка роста рынка сорбитола с 2023 по 2030 г. способна достигнуть показателя в 6,7% . Стабильно возрастающие объемы производства сорбитола обусловлены увеличением спроса на данный продукт среди потребителей. Кроме того, в последние годы диапазон направлений по использованию сорбитола значительно расширился.
Целью настоящей работы является детальное рассмотрение и анализ вариантов применения сорбитола в современной ветеринарной фармакологии, а также исследование существующих нормативно-правовых актов, регулирующих ключевые этапы регистрации, производства и дистрибуции препаратов, содержащих сорбитол.
2. Материалы и методы
В данном кратком сообщении применяется сочетание качественных и количественных методов для систематического изучения существующих исследований в заявленной области. Основой анализа послужила информация из рецензируемых журналов и значимых научных публикаций, отражающих последние достижения и тренды. Для определения актуальных тем и направлений исследований был проведён тщательный поиск в базах данных, таких как PubMed, Scopus, Web of Science и Elibrary.
Материалы, включенные в обзор, отбирались на основе заранее определённых критериев, таких как дата выхода, рецензируемость и значимость результатов. Каждый источник прошёл стадию критической оценки для определения его надежности и применения. Методы анализа включали синтез и сопоставление, что позволило выделить ключевые закономерности и спорные моменты.
Кроме того, использовались мета-анализы для количественной оценки влияния различных вмешательств, что помогло глубже понять взаимосвязи между переменными. Результаты представлены в виде тематических разделов, что способствует более ясному восприятию и анализу собранных данных.
3. Результаты
Сорбитол представляет собой, с точки зрения органической химии, шестиатомный спирт – полиол, обладающий сладковатым вкусом. В условиях современной фармацевтической и пищевой промышленности данное соединение производят посредством реакции гидрирования глюкозы с последующим восстановлением альдегидной группы до гидроксильной (спиртовой) , .
В настоящее время имеется относительно мало информационных данных по особенностям метаболизма сорбитола в организме собак, кошек и других домашних животных. Известно, что при поступлении в организм млекопитающих сорбитол подвергается окислению посредством Zn2+-зависимой сорбитол-дегидрогеназы до D-фруктозы . Аккумуляция сорбитола в клетках или жидких средах организма приводит к повышению осмотического давления, вследствие чего увеличивается объем клетки и/или циркулирующей крови. При пероральном поступлении сорбитола повышается осмотическое давление в просвете желудочно-кишечного тракта.
В ветеринарной диетологии сорбитол и его производное (сорбат) применяются, в первую очередь, как консерванты в полусухих кормах для животных (обычно в концентрации 0,01-0,2%). В Европейском постановлении сорбитол юридически классифицируется как кормовой материал, в то время как сорбат относится к группе технологических добавок к кормам. В России шестиатомный спирт был классифицирован как пищевая добавка , выполняющая функции подсластителя, влагоудерживающего агента и эмульгатора.
В области фармацевтической промышленности сорбитол может быть использован в качестве исходного сырья для получения сложных эфиров путем осуществления реакции этерификации с жирными кислотами различных масел. Сложные эфиры насыщенных органических кислот с углеводородной цепью С12-С18 являются, по большей части, густыми или твердыми маслами, в то время как соединения (производные полиолов) с углеводородной цепью С4-С12 представляют собой жидкие и мягкие масла, активно применяемые в изготовлении мазей, линиментов и других лекарственных форм. Сложные эфиры многоатомных спиртов (в частности, сорбитола) со степенью замещения 1:1-3:1 зарекомендовали себя как хорошие эмульгаторы, стабилизаторы, пеногасители и диспергирующие агенты. В отдельных научных публикациях , описывается способ получения продуктов этерификации сорбитола с жирными кислотами природных масел – подсолнечного, оливкового и соевого. Синтез сложных эфиров может быть осуществлен по следующему алгоритму:
1) гидролиз растительных масел раствором щелочи;
2) нейтрализация щелочных солей кислотой, выделение смесей жирных кислот;
3) получение масел реакцией этерификации сорбитола комплексами жирных кислот, выделенных из природных масел .
Сорбитол также широко используется как осмотически активное средство в фармакотерапии у животных. Так, например, были проведены исследования препарата «Аспаркам-L» на предмет влияния маннита и сорбита на диурез и салурез белых беспородных крыс . Животным внутривенно однократно вводили лекарственное средство: один образец – с D-сорбитом, другой с D-маннитом, третий без осмотических регуляторов. Результаты эксперимента показали, что увеличение диуреза во всех рассматриваемых случаях имеет незначительные расхождения, тогда как наименьший уровень экскреции с мочой ионов К+ и Mg2+ наблюдался при введении образца препарата с добавлением сорбитола . Иными словами, данное соединение отличается калий- и магний-сберегающими свойствами.
Вкусовые и гигроскопические свойства, а также свойство хорошего эмульгатора позволили использовать сорбитол в стоматологической практике для разработки лекарственных препаратов различного назначения. Несмотря на то, что стоматологическое направление в ветеринарной медицине на современном этапе развито в сравнительно меньшей степени, фармакологические разработки гуманной медицины в этой области позволяют внедрять новые технологии в практику ветеринарного врача-стоматолога. Так, например, в составе стоматологического средства в форме фитопленки сорбитол играет роль корригента вкуса и эмульгатора . Кроме того, за счет высокой гигроскопичности это соединение препятствует быстрому высыханию мягких лекарственных форм, в том числе зубной пасты и стоматологической пленки. Как противокариозный компонент, сорбитол также обладает свойством нормализовать кислотность (рН) слюны, препятствуя тем самым активации процессов деминерализации зубной эмали и размножению микроорганизмов .
Сорбитол имеет низкую всасываемость в тонком отделе кишечника, поэтому может применяться как слабительное средство. Механизм действия препаратов на основе сорбитола основан на его способности повышать осмотическое давление и, как следствие, удерживать определенный объем воды в полости толстого отдела кишечника. Также было установлено, что сорбит в определенной степени стимулирует перистальтику кишечника .
Некоторые фармакологические средства, в частности витаминно-минеральные комплексы, содержат сорбитол в качестве вспомогательного вещества, которое увеличивает степень адсорбции водорастворимых витаминов и некоторых минеральных соединений из лекарственных препаратов. Вероятно, данное свойство обусловлено эффектом увеличения осмотического давления в желудочно-кишечном тракте и удержания определенного количества воды, способствующего диссоциации молекул препарата . Так, например, в разработанном научными деятелями КубГАУ железосодержащем лекарственном средстве сорбитол способствует повышению биологической активности и стабильности препарата, что значительно увеличивает эффективность профилактики и терапии железодефицитной анемии у животных .
Существующие в настоящее время диагностические подходы к оценке функционального состояния гепатобилиарной системы достаточно разнообразны в своих методиках и принципах . Одним из перспективных направлений в этом вопросе является анализ клиренса веществ экзогенной природы, к числу которых относится и сорбитол. По скорости фильтрации через печень, например, сорбитола можно косвенно оценивать функциональное состояние данного органа. При кафедре фармакологии и токсикологии Санкт-Петербургского государственного университета ветеринарной медицины был организован эксперимент по исследованию параметров клиренса сорбитола у клинически здоровых животных и у животных с индуцированной острой печеночной недостаточностью . В качестве биологических моделей были использованы лабораторные крысы. Научными деятелями было выяснено, что экзогенный сорбитол не обладает тенденцией к аккумуляции в биологической ткани, а потому фармакокинетические параметры данного вещества у здоровых крыс имеют практически линейный характер – прохождение определенного временного интервала сопровождается соответствующим снижением концентрации сорбитола . В свою очередь, фармакокинетическая кривая у животных с индуцированной острой печеночной недостаточностью имеет вид «обратной экспоненты» . Также было установлено, что длительное пребывание сорбитола в системном кровотоке стимулирует запуск компенсаторных механизмов – сорбитол-дегидрогеназных ферментных систем, являющихся составным компонентом полиолового пути окисления глюкозы .
По причине того, что сорбитол активно применяется сразу в двух секторах отечественной промышленности – фармацевтической и пищевой, данное соединение имеет неоднозначный правовой статус. С одной стороны, сорбитол зарегистрирован как пищевая добавка «Е420», разрешенная для использования на территории Российской Федерации и Евросоюза . С другой стороны, в области ветеринарной медицины и медицины человека это вещество зарекомендовало себя как эффективное осмотически активное средство, оказывающее слабительное, диуретическое, желчегонное, плазмозамещающее и некоторые другие действия. Также раствор сорбитола в концентрации 3% может применяться как средство для орошения слизистых оболочек, например, при проведении эндоскопического исследования – раствор не вызывает гемолиза и не обладает свойством проводить электрический ток. Как фармацевтическая субстанция сорбитол подлежит контролю качества в соответствии со стандартами фармакопейной статьи : устанавливаются физико-химические свойства соединения (температура плавления; прозрачность, цветность и рН раствора; электропроводность; удельное вращение), наличие примесей в навеске порошка (например, свинца – не более 0,00005%; никеля – не более 0,0001%; сульфатной золы – не более 0,1%; тяжелых металлов – не более 0,001%), а также присутствие эндотоксинов бактериальной природы и микробиологическая чистота.
Регистрация, выпуск и реализация на рынке лекарственных препаратов различных лекарственных форм сорбитола – раствор (5% во флаконах по 200 и 400 мл), порошок в пакетах по 5 г – регулируются общими требованиями Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» . Так, подача и рассмотрение заявления о государственной регистрации лекарственного препарата (в данном случае – содержащего сорбитол) для ветеринарного применения регламентируется статьей 17 (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 № 429-ФЗ ); стандарты проведения экспертизы качества лекарственного препарата, а также осуществления оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения регистрируемого ветеринарного препарата зафиксированы в статье 24 Федерального закона № 61-ФЗ . Глава 8 Федерального закона № 61-ФЗ регламентирует стандарты производства и маркировки лекарственных средств, а требования к осуществлению фармацевтической деятельности и реализации лекарственных средств (в том числе для ветеринарного применения) закреплены в главе 10 Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» .
В настоящее время в нормативной базе Российской Федерации отсутствует правовой акт, регулирующий дистрибьюторскую («посредническую») деятельность в отношении фармакологических препаратов. Стоит отметить, что на уровне Евразийского экономического союза (ЕАЭС) решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 80 были утверждены Правила надлежащей дистрибьюторской практики в рамках ЕАЭС (Good Distribution Practice – «GDP ЕАЭС»). В силу пункта 4 (а, б) «Положения о лицензировании фармацевтической деятельности», утвержденного Постановлением Правительства России от 31.03.2022 № 547 , лицензионные стандарты для осуществления фармацевтической деятельности включают в себя требование о соответствии Правилам надлежащей дистрибьюторской практики (GDP ЕАЭС). Иными словами, лекарственные препараты, не отвечающие стандартам GDP ЕАЭС, не допускаются к обороту на фармацевтическом рынке Российской Федерации.
4. Заключение
Таким образом, сорбитол как пищевая добавка Е420 активно используется при производстве пищевых продуктов и как зарегистрированная фармацевтическая субстанция широко применяется в клинической практике. Кроме того, особенности метаболизма сорбитола позволяют использовать данное вещество в качестве индикаторного звена в различных методах диагностики функциональных нарушений органов и систем. Этапы регистрации, производства и реализации на оптовом и розничном рынках лекарственных препаратов, содержащих сорбитол, регламентируются стандартами общих нормативно-правовых актов в сфере фармацевтической деятельности Российской Федерации.