VIRTUAL BIOSCREENING OF PARTIALLY HYDROGENATED PYRIDINES AS POTENTIAL ANTI-DIABETIC REMEDIES
VIRTUAL BIOSCREENING OF PARTIALLY HYDROGENATED PYRIDINES AS POTENTIAL ANTI-DIABETIC REMEDIES
Abstract
Objective: in silico screening of novel partially hydrogenated pyridines, cyanothioacetamide derivatives with potential antidiabetic and organoprotective activity.
Materials and Methods. The use of Swiss Target Prediction software developed by scientists from Swiss Institute of Bioinformatics, on-line resources: Online SMILES Translator and Structure File Generator from U.S. National Cancer Institute, OPSIN: Open Parser for Systematic IUPAC nomenclature from University of Cambridge, Centrefor Molecular Informatics for newly synthesized 170 cyanothioacetamide derivatives obtained in the laboratory of Research Laboratory "Chemex" of LSU named after Vladimir Dahl.
Results. Two samples of 1,4-dihydrothiopyridine with laboratory codes CV-150 and CV-140 and two samples of 1,2,3,4-tetrahydropyridine with laboratory codes CV-083 and jen09-039 cyanothioacetamide derivatives were found to be the most promising as potential drugs for the treatment of diabetes mellitus.
Conclusion. According to the results of virtual screening, all the mentioned compounds (CV-150, CV-140, CV-083 and jen09-039) have inherent hypoglycaemic activity by acting on biological targets that can reduce insulin resistance, increase insulin and incretin synthesis, and activate glycogen synthesis by the liver. In addition, screening showed all compounds have one or more possible additional pharmacological properties capable of exerting favourable effects on the pathogenesis of diabetes mellitus. These properties include neuro- and organoprotective activity, anti-inflammatory effects, and adaptogenic and antidepressant effects.
1. Введение
Проблематика сахарного диабета на сегодняшний день не лишена актуальности, несмотря на череду несомненных успехов в его диагностике и лечении. Стремительно меняющиеся образ жизни и экологическая обстановка вносят отрицательные коррективы в позитивное решение данной проблемы. Многоликость этого заболевания, характеризующегося различной этиологией и клиническими проявлениями, также является объективной сложностью на пути создания высокоэффективных лекарственных средств (ЛС). Кроме того, наряду ростом числа заболевших, снижается и средний возраст людей с этим диагнозом. Какова бы не была причина возникновения сахарного диабета (СД), метаболические нарушения не дают возможность пациентам жить полноценной жизнью, а его осложнения существенно снижают продолжительность жизни.
В настоящее время сахарный диабет относится к категории ХНИЗ (хронических неинфекционных заболеваний), и носит характер неинфекционной эпидемии XXI века . Причем фактическая распространенность СД второго типа в 2-3 раза превышает регистрируемую по обращаемости .
При этом проявления сахарного диабета всегда носят комбинированный характер как в отношении этиологии, так и патогенеза заболевания. И хотя происхождение и последующее развитие этого заболевания зависит от многих взаимодополняемых друг друга факторов, можно выделить основные два всегда встречающихся вместе. Речь идет об инсулинорезистентности (ИР) и нарушении секреции инсулина. В связи с этим гипогликемическая терапия должна быть направлена как на снижение ИР, так и на восстановление функции бета-клеток , .
Однако это только часть рациональной фармакотерапии. Параллельно рационально устранять последствия гипергликемии, гиперинсулинемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, повышенного артериального давления и других осложнений, которые присущи сахарному диабету. Осложнения СД проявляются в полиорганной недостаточности, суть которой заключается в нарушении микроциркуляции в тканях, вызванных микро- и макроангиопатиями, а также центральной и периферической невропатиями.
2. Методы и принципы исследования
Целью исследования являлось проведение скрининга in silico новых частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, с потенциальной гипогликемической и органопротекторной активностью.
С целью прогнозирования возможных биологических мишеней для исследуемых веществ виртуальному биоскринингу с использованием комплекса программ Swiss Target Prediction, разработанных учеными из Swiss Instituteof Bioinformatics, on-line ресурсов: Online SMILES Translatorand Structure File Generator от U.S. National Cancer Institute, OPSIN: Open Parser for Systematic IUPAC nomenclature от University of Cambridge, Centrefor Molecular Informatics подверглись 170 новых производных ди- и тетрагидропиридинов, синтезированных на базе НИЛ «Химэкс» ЛГУ им. Владимира Даля.
3. Основные результаты
Полученные в процессе многокомпонентного синтеза в НИЛ «ХимЭкс» ЛГУ им. Владимира Даля отдельные образцы 1,4-дигидротиопиридинов с лабораторными шифрами CV-150 и CV-140 и два образца 1,2,3,4-тетрагидропиридинов с лабораторными шифрами CV-083 и jen09-039 производные цианотиоацетамида, являются потенциальными лекарственными средствами, соответствующих вышеперечисленным ожиданиям. Их биомишени связаны с патогенетическими звеньями сахарного диабета и его осложнений. На рисунках 1-4 приведены результаты виртуального биоскрининга изучаемых соединений.
Рисунок 1 - Результаты биоскрининга для соединения CV-150
Рисунок 2 - Результаты биоскрининга для соединения CV-140
Рисунок 3 - Результаты биоскрининга для соединения CV-083
Рисунок 4 - Результаты биоскрининга для соединения Jen09-039
·Аденозиновая группа (аденозиновые рецепторы разных типов (ADOR (A1, A2B и A3)) и Аденозиновую киназу (ADK) (CV-150, CV-083, Jen09-039).
·Эндотелиновые рецепторы разных групп (EDNRA и EDNRB) (CV-150, CV-140, CV-083, Jen09-039).
·Фермент киназа-3-гликогенсинтазы (GSK3B) (CV-150, CV-140, CV-083, Jen09-039).
·Серин/треониновая протеинкиназа (AKT1) (CV-150, CV-140, CV-083).
·Гексокиназа 6 типа (GCK) (CV-150, CV-083, Jen09-039).
·Каннабиноидные рецепторы разных типов (CNR1 и CNR2) (CV-083, CV-140).
·Янус-киназы разных типов (JAKs, TYK2) (CV-150, CV-140, CV-083, Jen09-039).
·Родопсиноподобный рецептор GPR119 (CV-140, CV-083).
·Родопсиноподобный рецептор GPR142 (CV-140, CV-150).
·Белки котранспортеры нейротрансмиттеров отвечающих за обратный нейрональный захват серотонина и дофамина (SLC6A4 и SLC6A3) (CV-150, CV-140).
·Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом типа гамма (PPARγ) (CV-150, CV-083, Jen09-039).
·Рецепторы кортикотропин-рилизинг-гормона 1 типа (CRHR1) (CV-150, CV-083).
·Дофаминовые рецепторы 4 типа (DRD4) (CV-140, CV-083).
Помимо общих тенденций сродства к определенным биологическим мишеням у отобранных нами соединений есть и уникальные характерные отличия.
Так, для соединения CV-150 характерно вероятное воздействие на белок котранспортер нейротрансмиттера, отвечающих за обратный нейрональный захват норадреналина (SLC6A2).
Для соединения CV-140 прогнозируется воздействие на орексиновые рецепторы (HCRTR1 и HCRTR2), рецепторы к дофамину 2 и 3 типов (DRD2 и DRD3) и рецептор серотонина 6 типа (HTR6).
Для соединения CV-083 присуще возможное взаимодействие с серотониновыми рецеторами 2А типа (HTR2A и рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом типа альфа (PPARα).
Для соединения Jen09-039 характерно вероятное воздействие на родопсиноподобный рецептор GPR40 (FFAR1). Вероятные направления фармакологического воздействия и соответствующие потенциальные биомишени по результатам проведенного нами виртуального биоскрининга приведены в таблице 1. Эти производные ди- и тетрагидропиридинов insilico показали высокое сродство к нижеперечисленным биомишеням.
Таблица 1 - Вероятные направления фармакотерапии согласно данным виртуального биоскрининга
Направление фармакотерапии | Потенциальные биомишени (рецепторы, ферментные системы) | Лабораторный шифр потенциальных лигандов |
1. Снижение ИР | CNR1, AKT1, GCK, PPARγ, | CV-150, СV-140, СV-083, Jen 09-039 |
2. Регуляция синтеза инсулина и инкретина | GPR119, GPR142 | СV-140, СV-083 Jen 09-039 |
3. Повышение синтеза гликогена в печени | GSK3B | CV-150, СV-140, СV-083, Jen 09-039 |
4. Снижение воспалительной реакции, вызванной ИР | JAKs, TYK2 | CV-150, СV-140, СV-083, Jen 09-039 |
5. Регуляция режима сна/бодрствования и пищевого поведения | HCRTR1, HCRTR2 | СV-140 |
6. Нормализация липидного обмена (снижение липотоксичности) | PPARα, GPR40 (FFAR1) | СV-083, Jen 09-039 |
7. Снижение поздних осложнений СД | - | - |
7.1. Улучшение микроциркуляции | EDNRA, EDNRB, ADOR (A1, A2B и A3, ADK | CV-150, СV-140, СV-083, Jen 09-039 |
7.2. Регуляция обратного нейронального захвата нейротрансмиттеров. | SLC6A4, SLC6A3, SLC6A2 | CV-150, CV-140 |
7.3. Воздействия на рецепторы нейромедиаторов. | DRD2, DRD3, DRD4 | СV-083, СV-140 |
HTR6 | CV-140 |
Гипогликемическая активность. Возможна через угнетение киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3B) приводящее к повышению синтеза гликогена и усиление пролиферации β-клеток поджелудочной железы . Как следствие, снижается образование глюкозы печенью и восстановление функции поджелудочной железы. Посредством активации рецептора GPR119 в кишечнике стимулируется высвобождения GLP-1, а в поджелудочной железе инсулина , . Ключевые анаболические эффекты инсулина реализуются посредством биохимических реакций и ряда вторичных мессенджеров среди которых является ключевым фермент Серин/треониновая протеинкиназа (AKT1), отвечающая за синтез белка, липидов, гликогена, а также нормальную работу транспортера глюкозы GLUT-4 . Стимуляция Гексокиназы 6 типа (GCK) способствует накоплению глюкозы в периферических тканях и синтеза в них гликогена (в частности, в скелетной мускулатуре) . Агонистическое влияние на рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом типа гамма (PPARγ) снижают ИР мышечной и жировой ткани. А частично агонистическое действие на PPARγ, на примере производных α-цианотиоацетамидов предполагает более мощное сенсибилизирующее действие к инсулину с меньшим количеством нежелательных эффектов .
Метаболическая и органопротекторная активность. Восстановить нарушенную патогенезом СД микроциркуляцию можно за счет антагонистического действия на эндотелиновые рецепторы типа А (EDNRA) и агонистического воздействие на рецепторы типа В (EDNRВ) .
Тирозин-протеинкиназы, относящиеся к семейству так называемых янус-киназ (JAK1 JAK2 JAK3 и TYK2), являются цитозольными тирозинкиназами, связанными с рецепторами цитокинов. В настоящее время все больше приобретает актуальность создание и испытания ЛС, способных селективно в той или иной мере воздействовать на передачу цитокиновых сигналов, при заболеваниях сопровождающимися так называемым «цитокиновым штормом». Ингибируя внутриклеточный сигнальный путь цитокинов, включая ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α интерферон-γ и и другие цитокины, можно добиться стойкого противовоспалительного эффекта, который имеет место всегда быть в условиях ИР .
Нейропротекторное действие. Воздействие на нейромедиаторные процессы в ЦНС может оказать регулирующее действие не только на углеводный обмен, но метаболически позитивное влияние в целом. Компульсивное переедание и морбидное ожирение напрямую зависит от состояния дофаминовой системы мозга. Причем причиной может быть, как снижение уровня самого медиатора дофамина, так и снижение количества D2 – рецепторов в полосатом теле . Рецепторы DRD3 учувствуют в процессах развития пищевой зависимости . Влияние на орексиновые рецепторы (HCRTR1 и HCRTR2) в области латерального гипоталамуса, известного центра насыщения головного мозга, приводит к регулировке цикла сон – бодрствование .
4. Заключение
С учетом возможных вышеперечисленных механизмов влияния на биологические системы, следует ожидать с высокой степенью вероятности ряд положительных эффектов in vivo. Так все исследованные соединения (CV-150, CV-140, CV-083 и jen09-039) обладают потенциальной возможностью снижать ИР, оказывать регулирующее действие на синтез инсулина и инкретина (CV-140, CV-083, jen09-039). Усиливать синтез гликогена печенью (CV-150, CV-140, CV-083, jen09-039). Оказывать дополнительное противовоспалительное действие (CV-150, CV-140, CV-083, jen09-039), а также оказывать адаптогенное (CV-140) и антидепрессантное (CV-150, CV-140, CV-083) действие. Также, ожидаемо регулирующее влияние на метаболические процессы, проявляющееся в виде так называемого органопротекторного эффекта, за счет нормализации периферического кровообращения (CV-150, CV-140, CV-083, jen09-039). Кроме этого, возможен нейропротекторный эффект, посредством нормализации деятельности нервной системы через регуляцию нейротрансмиттерных взаимодействий (CV-150, CV-140, CV-083), а также прямого регулирующего влияния на ритмы сна и бодрствования (CV-140).