SYNTHESIS AND BIOLOGICAL PREDICTION SUBSTITUTED 3-SULFANYLMETHYLTHIAZOLO[3,2-a]BENZIMIDAZOLE

Дианов В. М.¹, Александрова Е. Л.²

¹ Доцент, доктор фармацевтических наук; ² студент-интерн, Башкирский государственный медицинский университет.

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-СУЛЬФАНИЛМЕТИЛТИАЗОЛО[3,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА

Аннотация

Синтезированы замещенные 3-сульфанилметилтиазолобензимидазолы. Выполнен компьютерный прогноз биологической активности синтезированных соединений с помощью программы PASS.

Ключевые слова: синтез, биологическая активность, замещенные 3-сульфанилметилтиазолобензимидазолы.

Dianov V. M.¹, Alexandrova E. L.²

¹Doctor of pharmaceutical sciences, associate professor; ² student-intern, Bashkir State Medical University

SYNTHESIS AND BIOLOGICAL PREDICTION SUBSTITUTED 3-SULFANYLMETHYLTHIAZOLO[3,2-a]BENZIMIDAZOLE

Abstract

Synthesized substituted 3-sulfanylmethylthiazolobenzimidazole. The computer-based prediction of the biological activity of the compounds synthesized using the PASS program.

Keywords: synthesis, biological activity, substituted 3-sulfanylmethylthiazolobenzimidazole.

Поиску биологически активных производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола уделяется большое внимание [1, 2]. Среди синтезированных тиазоло[3,2-а]бензимидазолов обнаружены эффективные иммуномодуляторы [3], метастатики [4], противовоспалительные препараты [5].

Цель работы состояла в синтезе 3-сульфанилметилзамещенных тиазоло[3,2-а]бензимидазола и логичным  продолжением проводимого сотрудниками кафедры фармацевтической химии медицинского университета исследований по поиску перспективных биологически активных гетероциклических соединений в ряду конденсированных тиазолоазолов [6, 7, 8].

Методика эксперимента. Спектры ЯМР ¹Н записаны на приборе Bruker DRX300 с рабочей частотой 300 МГц, ИК-спектры сняты на приборе  "Инфралюм-ФТ-02". Контроль хода реакций и чистоты полученных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 в системе бутанол – уксусная кислота – вода, 4:1:2, визуализировали пятна парами йода.

Общий способ синтеза замещенных 3-сульфанилметилтиазоло[3,2-а]бензимидазола (II а-г). К раствору 10 ммоль соединения I в 30 мл этанола  прибавляют 10 ммоль соответствующего тиола в 10 мл алкоголята натрия (в случаях II а,б использованы натриевая и калиевая соли). Реакционную смесь кипятят 1-2 часа, охлаждают до 5-7^оС, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат обрабатывают водой, выпавший осадок фильтруют, сушат. Очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода. Характеристики соединений II а-г представлены в табл. 1.

Обсуждение результатов. В качестве исходного продукта для синтеза указанных производных используют 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол (I) [8], в котором атом хлора замещается на различные тиолы.  При непродолжительном нагревании на водяной бане (I) в этаноле или и-пропаноле с эквимолярным количеством соответствующего нуклеофила были получены 3-сульфанилметилзамещенные тиазолобензимидазола (II a-г).

Строение синтезированных соединений подтверждено результатами спектрального анализа. В спектрах ЯМР ¹Н замещенных 3-метилсульфанил-тиазолобензимидазола кроме мультиплета ароматических протонов бензольного кольца в слабом поле наблюдается сигнал протона  тиазольного цикла, синглет метиленовой группы у 3С-атома. В спектрах также регистрируются поглощения S-алкильных радикалов (табл. 1). В ИК-спектрах соединений II б,в наблюдаются характерные полосы поглощений С=N, NH, CH-связей.

 

Таблица 1 - Физические и спектральные характеристики синтезированных соединений

Соединение	Выход, %	Т. пл., оС	Брутто-формула	Спектры ЯМР 1Н (δ, м.д.)	ИК-спектры, см-1
II а	64	117-119	C15H17N3S3	6,30-8,73 (5H, м, аром., SCH); 4,95 (2Н, с, 3-СН2); 1,25 (6Н, т, 2CH3), 3,67 (2Н, к, J 7,10 Гц, CH2), 4,02 (2Н, к, J 7,15 Гц, CH2)	-
II б	68	229-232	C13H12N2OS3	6,50-7,65 (5H, м, аром., SCH); 4,90 (2Н, с, 3-СН2); 1,35 (3H, т, CH3), 4,60 (2H, кв, СН2)	-
II в	41	112-113	C16H12N2S2	-	1600-1520 (С=N вал.), 3150-3100 (CH вал.)
II г	55	134-136	C15H15N3S2	-	1590-1520 (C=N вал.), 3050-2900 (CH вал.), 3440 (NH вал.)

Нами выполнен компьютерный прогноз синтезированных соединений. Результаты предсказания можно рассматривать как первоначальный этап выявления возможной биологической активности. Прогноз  осуществлялся с помощью программы PASS [9, 10]. Прогноз спектра биологической активности производится на основе структурной формулы химического соединения через Интернет.

Биологическая активность в PASS C&T описывается качественным образом (“наличие”/“отсутствие”). Выдаваемые результаты прогноза помимо названий активности включают в себя оценки вероятностей наличия (P_a) и отсутствия (P_i) каждой активности, имеющие значения от 0 до 1. Поскольку эти вероятности рассчитываются независимо, их сумма не равна единице.

При анализе полученных результатов было установлено, что замещенные 3-сульфанилметилтиазолобензимидазолы (II а-г) обладают различными видами биологической активности. При этом характерно преобладание одинаковых видов активности у разных соединений, что связано с особенностями их химической структуры. У всех замещенных 3-сульфанилметилтиазолобензимидазолов (II а-г) с высокой степенью вероятности (Р_а=0,513-0,637) выражена противоязвенная активность. По данным прогноза (Р_а=0,492-0,713) все они обладают  антиканцерогенным, цитопротекторным действием, могут быть эффективными при лечении гипертонической болезни, аутоиммунных заболеваний.

По данным программы PASS синтезированные соединения (II а-г)  не обладают мутагенностью и тератогенностью, вероятность проявления нежелательных эффектов сравнительно невысокая. Однако соединение IIв может обладать аритмогенным действием,  а соединение IIа – способностью вызывать судороги. Данные прогноза могут быть использованы при планировании дальнейших экспериментальных исследований в системах in vitro и in vivo.

Заключение. Таким образом, проведенные исследования показывают хорошую вероятность (Р_а=0,49-0,64) проявления химическими веществами противоязвенной, антинеопластической, цитопротекторной и антигипертензивной активностей и свидетельствуют о перспективности продолжения поиска новых высокоактивных соединений  в данном ряду, путем модификации  тиометильного радикала.