STUDY OF THE PHYSICAL AND CHEMICAL COMPATIBILITY OF THE COMPONENTS OF AN OPHTHALMOLOGICAL GEL CONTAINING DEXPANTENOL AND HYALURONIC ACID, USING IR SPECTROSCOPY
STUDY OF THE PHYSICAL AND CHEMICAL COMPATIBILITY OF THE COMPONENTS OF AN OPHTHALMOLOGICAL GEL CONTAINING DEXPANTENOL AND HYALURONIC ACID, USING IR SPECTROSCOPY
Abstract
The study aims to examine the compatibility of components in the pharmaceutical development of an ophthalmological gel containing dexpanthenol, hyaluronic acid, disodium edetate, and cetrimide. Scientific and patent literature contains data on the possible interaction of hyaluronic acid with preservatives — quaternary ammonium salts in medicinal drugs (MD). At the same time, the pharmaceutical market offers ophthalmic MDs containing hyaluronic acid and trimethyl tetradecyl ammonium bromide (preservative cetrimide). To study the compatibility of the ingredients, the IR spectroscopy method was used. IR spectra of the gel components were taken without preliminary sample preparation and of the gel pre-dried in air. When the IR spectra were overlaid, it was found that no new absorption bands were observed in the gel. The obtained data indicate the absence of covalent bonding between the molecules of the ingredients and confirm the possibility of their joint inclusion in the composition of the drug.
1. Введение
Гиалуроновая кислота в виде натриевой соли широко используется в офтальмологии в виде глазных капель и в виде глазного геля, проявляет увлажняющее, защитное и репаративное действие при синдроме сухого глаза . Офтальмологические гели гиалуроната натрия более эффективны по сравнению с глазными каплями. Гели обеспечивают пролонгированный терапевтический эффект благодаря повышенной вязкости, которая увеличивает время контакта с поверхностью глаза, обеспечивая длительное увлажнение , . Описано применение в ветеринарии 1%-ного геля офтальмологического геля гиалуроновой кислоты .
В составе офтальмологических лекарственных препаратов успешно используется декспантенол в концентрации до 5% , обеспечивая эффективность в лечении химических и термических ожогов глаз , микроповреждений роговицы , и данный эффект декспантенола в геле может быть усилен репаративным действием гиалуроната натрия. В связи с указанным нами проведены исследования по фармацевтической разработке геля офтальмологического, содержащего декспантенол и гиалуроновую кислоту, в многодозовой упаковке.
Для обеспечения микробиологической чистоты геля в процессе применения и хранения в состав лекарственной формы (ЛФ) были введены консерванты динатрия эдетат и цетримид.
Динатрия эдетат образует устойчивые водорастворимые комплексы (хелаты) с ионами щелочноземельных и тяжелых металлов, что стабилизирует гель. Кроме того, динатрия эдетат препятствует кальцификации клеток роговицы . В офтальмологических ЛП динатрия эдетат используется в концентрации 0,01% .
Выбор консерванта «цетримид» (триметилтетрадециламмония бромид ) произведен по критериям: наличие данных научной литературы об использовании в составе глазных гелей «Лакропос» (Германия), «Видисик» (Россия), «Корнерегель» (Германия), «Декспантель» (Россия), о безопасности , , активность при значениях рН, близких к нейтральным, доступность для производства. Цетримид используется в офтальмологических ЛП в концентрации 0,01%. Целесообразность включения цетримида в состав геля обусловлена также тем, что его антисептическое и антимикотическое действие повышает эффективность использования разрабатываемого ЛП при травмах и ожогах глаз и расширяет показания к его применению.
В научной и патентной литературе приводятся данные о несовместимости гиалуроновой кислоты с консервантами — четвертичными аммониевыми солями.K. Ruckmaniи соавт. использовали цетилпиридиния хлорид в качества коагулянта для осаждения гиалуроната натрия при его количественном определении методом турбидиметрического титрования . М.И. Борисенко и Ю.В. Захаренко использовали цетилпиридиний хлорид при очистке гиалуроната от эндотоксинов — при добавлении раствор цетилпиридиния хлорида к раствору гиалуроната натрия (в эквимолярном по карбоксильным группам количестве) выпадал осадок гиалуронатацетилпиридиния . В то же время известны композиции гиалуроновой кислоты с цетилпиридиния хлоридом (в составе ополаскивателя полости рта) , с цетримидом — в составе ветеринарного глазного геля «Рекаверигель» («Medena AG», Швейцария) . U. Doshi, T.K. Holeva установили, что способом предотвращения взаимодействия гиалуроната натрия с четвертичными аммониевыми солями, используемыми в качестве консервантов в ЛФ, является раздельное растворение ингредиентов и последующее смешение растворов .
Для изучения взаимодействия фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в гелях широко используется метод ИК-спектроскопии. Так, С.Х. Доба и соавт. изучена совместимость хитозана, таурина и уксусной кислоты в противоязвенном геле для перорального применения . П.А. Федосов и соавт. использовали метод ИК-спектроскопии для оценки совместимости хитозана, таурина и аллантоина в ранозаживляющем геле для наружного применения . М.Н. Исакова и соавт. применяли ИК-спектроскопию для изучения взаимодействия низина с глицеролатами кремния и глицеролатами бора в препарате «Nisaplin» .
Целью исследования явилось изучение совместимости компонентов офтальмологического геля, содержащего декспантенол и гиалуроновую кислоту, методом ИК-спектроскопии.
2. Объекты и методики исследования
В исследовании были использованы:
– гиалуронат натрия Hyatrue® (Цзинань, Китай) (класс HA-EP 1.2), получен бактериальной ферментацией;
– относительная молекулярная масса 1400000-1800000KDA;
– рН 6,4, характеристическая вязкость 1,09 м3/кг;
– декспантенол (Нутришнл Продактс Лтд., Великобритания);
– цетримид (SiscoResearchLaboratoriesPVT.LTD, Индия);
– динатрияэдетат (трилон Б) (ScharlabS.L., Испания).
Для оценки возможного взаимодействия ингредиентов был приготовлен гель (табл. 1).
Таблица 1 - Состав геля
Декспантенол | 50,00 мг |
Гиалуронат натрия | 20,00 мг |
Цетримид | 0,10 мг |
Динатрияэдетат | 0,10 мг |
Вода очищенная | до 1000 мг |
Технология геля состояла в раздельном растворении (при перемешивании) гиалуроната натрия (1/2 рассчитанного количества воды температуры 40 ºC), декспантенола и натрия эдетата (1/4 рассчитанного количества воды), цетримида (1/4 рассчитанного количества воды) и последовательном вливании растворов ингредиентов в раствор натрия гиалуроната при перемешивании, при этом учитывали пенообразование при растворении цетримида. рН геля доводили до значения 6,8 добавлением каплями 0,1 н раствора хлористоводородной кислоты.
ИК-спектроскопиюс преобразованием Фурье проводили на базе кафедры высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета на ИК-фурье спектрометре Spectrumtwo PERKIN ELMER с приставкой UATR (SingleReflectionDiamond) в диапазоне 4000–450 см-1, с разрешением 4см-1, с последующей обработкой полученных ИК-спектров при помощи базового программного обеспечения к прибору OMNIC 7 для идентификации полученных соединений. Компоненты геля и гель подвергали измерению без предварительной пробоподготовки.
ИК-Фурье спектры полученного геля сравнивались со спектрами исходных ингредиентов.
3. Результаты и обсуждение
Установлено, что ИК-спектры ингредиентов геля содержат следующие характеристические полосы поглощения.
При анализе ИК-спектра субстанции гиалуроната натрия (рис. 1) обнаружены характеристические полосы поглощения 3550-3000 см-1, что вызвано колебанием связи гидроксильной группы, 1606 см-1отвечающие валентным колебаниям связи карбоксилат аниона, 1032 см-1 отвечающие валентным колебаниям связи С-О-С группы.
Рисунок 1 - ИК-спектр гиалуроната натрия
Примечание: основные группы: -ОН, -СO-NH, -C-O-C- и СОО-
Рисунок 2 - ИК-спектр цетримида
Примечание: основные группы: -СН2и -СH3
Рисунок 3 - ИК-спектр динатрия эдетата
Примечание: -СОО- и -СН2
Рисунок 4 - ИК-спектр декспантенола
Примечание: основные группы: -ОН, -СОNH, -CH2 и -СH3
Рисунок 5 - ИК-спектр геля
Рисунок 6 - ИК-спектры гиалуроната натрия (1), цетримида (2), динатрия эдетата (3), декспантенола (4) и геля
Важнейшим фактором, исключающим возможность ковалентного связывания, является отсутствие в ИК-спектре готовой лекарственной формы каких-либо новых полос поглощения, которые могли бы соответствовать образованию новых химических связей, а также отсутствие статистически значимых батохромных или гипoхромных сдвигов существующих пиков.
Таким образом, спектроскопические данные однозначно свидетельствуют об отсутствии химической реакции между компонентами в процессе изготовления и хранения геля. Следовательно, происходит простое физическое смешение ингредиентов, что подтверждает их совместимость и обосновывает возможность их совместного включения в состав ЛП.
На основании проведенного исследования была разработана технологическая схема получения геля офтальмологического, содержащего декспантенол и гиалуроновую кислоту, в тубах, представленная на рисунке 7.
Рисунок 7 - Технологическая схема получения геля офтальмологического на основе гиалуроновой кислоты в тубах
4. Заключение
Методом ИК-спектроскопии установлено отсутствие химического взаимодействия ингредиентов геля офтальмологического, содержащего декспантенол, гиалуроновую кислоту, консерванты цетримид и натрия эдетат. Разработана технологическая схема получения геля.