Associations of myocardial stress, fibrosis and inflammation markers with clinical and functional parameters and life quality indicators in patients with chronic heart failure
Associations of myocardial stress, fibrosis and inflammation markers with clinical and functional parameters and life quality indicators in patients with chronic heart failure
Abstract
Studies devoted to the analysis of associations between the level of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP), soluble tumour suppressor 2 (sST2), galectin-3, and C-reactive protein (CRP) in patients with chronic heart failure (CHF) with various clinical manifestations of CHF are practically absent. The aim of the research was to examine the correlation between sST2, galectin-3, NT-proBNP, and hCRP markers and functional activity, severity of asthenia, anxiety, depression, and life quality in patients with CHF. A total of 102 patients (average age 74±9 years) with NYHA functional class (FC) 2-4 CHF with increasing symptoms of CHF against the background of worsening ischaemic heart disease and/or hypertension were analysed. Exclusion criteria: inflammatory, autoimmune, oncological, and severe liver diseases. NTproBNP, sST2, galectin-3, and CRP levels were measured using a highly sensitive method. All patients were assessed for exercise tolerance (ET) using a 6-minute walk test, the severity of clinical manifestations of CHF using the Clinical Status Assessment Scale (CSAS), asthenia using the MFI-20 scale, anxiety and depression using the HARD scale, and quality of life (QOL) using the Minnesota QOL questionnaire and the SF-36 questionnaire.
The following was established:
1. NTproBNP, sST2, galectin-3, and high-sensitivity C-reactive protein markers in patients with CHF correlate with various clinical and functional indicators.
2. The highest number of associations with clinical indicators in patients with CHF was found for hsCRP.
3. A decrease in ET is associated with all studied markers, but the increase in clinical manifestations of CHF according to RSCS correlates only with an increase in NT-proBNP and sST2 levels.
4. Various manifestations of asthenia and reduced life quality in patients with CHF are associated with elevated levels of NT-proBNP and hsCRP, but increased levels of anxiety and depression are associated only with elevated levels of high-frequency hsCRP.
5. The obtained data should be taken into account when interpreting the results of the study of markers of myocardial stress, fibrosis, and inflammation.
1. Введение
В настоящее время для уточняющей диагностики хронической сердечной недостаточности (ХСН) и составления прогноза развития заболевания у профильных пациентов широко используется определение в сыворотке крови таких маркеров, как натрийуретические пептиды (НУП), чаще всего — N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) , , , растворимый супрессор туморогенности 2 (sST2) , , и галектин-3 , , .
Уровень NT-proBNP увеличивается при повышении гемодинамической нагрузки на кардиомиоциты у больных с острой или хронической сердечной недостаточностью, т.е. когда имеет место миокардиальный стресс , .
Важное значение в развитии и прогрессировании ХСН имеет воспаление , , одним из маркеров которого является высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) , . Нарастание уровня провоспалительных цитокинов способствует развитию апоптоза кардиомиоцитов, скелетных мышц, эндотелия сосудов . Существенную роль в регуляции воспаления играют sST2 и галектин-3, которые способствуют развитию фиброза и ремоделирования миокарда и сосудов , . Все вышеназванные маркеры отражают разные механизмы патогенеза сердечной недостаточности.
Гибель кардиомиоцитов, фиброз и ремоделирование сердца ведут к снижению сократительной способности сердца, возникновению и увеличению тяжести ХСН, что проявляется нарастанием клинических проявлений ХСН, астении, снижением физической и социальной активности и качества жизни (КЖ) пациентов , . Частой коморбидной патологией у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями являются депрессивные и тревожные расстройства .
Вместе с тем работы, посвященные анализу корреляций маркеров миокардиального стресса, фиброза и воспаления у больных с ХСН с различными клиническими проявлениями, определяющими наличие и утяжеление сердечной недостаточности, слабо представлены в современной научной медицинской литературе.
Цель исследования: изучить ассоциации маркеров sST2, галектина-3, NT-proBNP и вчСРБ с общей функциональной активностью организма, выраженностью астении, тревоги, депрессии и КЖ у больных с ХСН.
2. Методы и принципы исследования
Обследовано 102 больных (средний возраст 74,3±9,0 года, 72 женщины (Ж) и 30 мужчин (М)) с ухудшением течения ИБС и/или гипертонической болезни и нарастанием ХСН. Критериями невключения были наличие воспалительных, аутоиммунных, онкологических и тяжелых заболеваний печени. Протокол и дизайн были одобрены Этическим комитетом ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России 28.10.2021 г., протокол № 50. Пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Все больные, включенные в исследование, страдали гипертонической болезнью, 71% обследованных имели ожирение разных степеней, 58% — сахарный диабет 2 типа (СД2), 43% — ИБС: стабильную стенокардию напряжения 2–3 ФК, 35% — фибрилляцию предсердий, из которых 66,7% — постоянную и 33,3% — пароксизмальную форму.
У 68 пациентов диагностирована ХСН с сохраненной (> 50%) ФВ (ХСНсФВ), у 21 — ХСН с умеренно сниженной (от 40 до 50%) ФВ (ХСНунФВ), у 13 — ХСН с низкой ФВ (<40%).
Все больные получали лечение в соответствии с Национальными рекомендациями, в том числе ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или сартаны, бета-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к альдостерону верошпирон/эплеренон, тиазидные диуретики, петлевые диуретики, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, за исключением ингибиторов рецепторов неприлизина .
У всех больных проводили эхокардиографию (ЭХО-КГ) на аппарате GE VIVID-7 (General Electrik, США) с определением фракции выброса (ФВ) и других общепринятых показателей, характеризующих размеры камер сердца, систолическую и диастолическую функцию.
У всех обследованных определяли уровень NT-proBNP в пг/мл (набор ИФА-БЕСТ, Россия, референсные значения 0-125 пг/мл); вчСРБ в мг/л иммунотурбидиметрическим методом с использованием тест-систем B-9531 СРБ-Ново-БЕСТ, Россия (референсные значения 0-5 мг/л); sST2 в нг/мл (набор Presage® ST2 Control Kit, референсные значения 1,75-34,3 нг/мл); галектина-3 в нг/мл (набор Ray Bio® Human Galectin-3 ELISA Kit). Референсные значения для уровня галектина-3 в используемом для определения показателя наборе отсутствуют, однако в доступной литературе представлены данные, согласно которым уровень галектина-3 в сыворотке крови здоровых людей колеблется от 0 до 2,28 нг/мл .
Для оценки клинического состояния пациентов использована шкала оценки клинического состояния (ШОКС) пациентов с ХСН . В качестве объективного критерия функциональной активности больных использовали дистанцию, пройденную в тесте 6-минутной ходьбы (Т6М).
Помимо этого, проведена оценка уровня тревоги и депрессии с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS, астении по шкале самооценки астении MFI-20, качества жизни с помощью миннесотского опросника оценки качества жизни (МОКЖ), а также оценка физического и психического компонентов здоровья по опроснику SF-36.
Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью программы Statistica 12. Нормальность распределения оценивалась тестом Шапиро-Уилка. При распределении, отличном от нормального, для сравнения результатов в двух группах применялся U-тест Манна–Уитни. Данные представлены в виде медианы (Ме) и 25‐го и 75‐го перцентилей. Для оценки наличия связи между разными параметрами рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. За уровень достоверности принят p <0,05.
3. Основные результаты
Проведено сопоставление исследованных клинических показателей в подгруппах больных с нормальным и повышенным уровнем соответствующего маркера. Помимо этого, проведен анализ корреляционных связей исследованных маркеров с клиническими показателями.
Исследованные клинические показатели, по которым получены достоверные различия в зависимости от уровня sST2 и галектина-3, представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Функциональная активность, клиническое состояние, выраженность тревоги, депрессии, астении и качество жизни у больных с ХСН в зависимости от уровня sST-2 и галектина-3
Параметры | Галектин-3 ≤2,28 нг/мл, | Галектин -3 > 2,28 нг/мл,
| Уровень различий, p 1-2 | sST2 ≤35 нг/мл,
| sST2 >35 нг/мл,
| Уровень различий, p 3-4 |
Группы | 1 | 2 | 3 | 4 | ||
Число больных | 40 | 62 | 75 | 27 | ||
Т6М, м | 9220,0 (152,0;342,0) | 171,5 (108,0;251,8) | 0,04* | 194,0 (150,0;316,0) | 152 (154,0;214,0) | 0,04* |
ШОКС, баллы | 5,0 (3,0;8,0) | 5,5 (4,0;8,0) | 0,64 | 5,0 (3,0;6,0) | 7,0 (5,0;9,0) | 0,007* |
Боль, баллы | 51,5 (36,0;69,0) | 51,0 (31,0;62,0) | 0,91 | 32,0 (22,0;41,0) | 52,0 (41,0;74,0) | 0,009* |
Примечание: * – статистически значимое различие; ШОКС –шкала оценки клинического состояния; Т6М – расстояние, пройденное в тесте 6-минутной ходьбы
Как видно из данных таблицы 1, у пациентов с уровнем галектина-3, превышающем норму, достоверно меньше дистанция, пройденная в Т6М.
В подгруппе больных с концентрацией sST2 более 35 нг/мл достоверно меньше, чем у пациентов с нормальным уровнем sST2, дистанция, пройденная в Т6М, а также достоверно больше баллы по ШОКС, что свидетельствует о большей выраженности клинических проявлений ХСН. Кроме того, у пациентов с повышенной концентрацией sST2, наблюдается достоверно больший балл, характеризующий уровень боли.
Достоверных отличий уровня тревоги, депрессии, различных проявлений астении и КЖ по МОКЖ и SF-36 в сравниваемых подгруппах с разной концентрацией галектина-3 и sST2 не установлено.
По группе обследованных больных в целом установлена достоверная положительная корреляция между уровнем sST2 и баллами ШОКС (r=0,29, р=0,007), а также отрицательная корреляция между уровнем маркера и дистанцией, пройденной в Т6М (r=-0,20, р=0,03). Еще более сильные достоверные корреляции между уровнем sST2 и ШОКС (r=0,55, р=0,0001), а также дистанцией Т6М (r=-0,24, р=0,004) установлены в подгруппе с повышенным уровнем sST2. Кроме того, в этой подгруппе выявлена достоверная корреляция между концентрацией sST2 и уровнем боли (r=0,51, р=0,03).
В подгруппе больных с повышенным уровнем галектина- 3 установлены достоверные отрицательные корреляции с дистанцией Т6М (r=-0,32, р=0,008) и уровнем физического функционирования (r=-0,38, р=0,02).
Клинические показатели, по которым получены достоверные отличия в зависимости от уровня NT-proBNP и вчСРБ, представлены в таблице 2. Поскольку у всех обследованных больных уровень NT-proBNP был выше 125 пг/мл, проведено сопоставление исследованных параметров ЭХО-КГ в группах с относительно небольшим повышением уровня NT-proBNP (менее, чем в 2 раза, т.е. <250 пг/мл) и при увеличении уровня NT-proBNP в 2 и более раза, т.е. 250 пг/мл и выше.
Таблица 2 - Функциональная активность, клиническое состояние, выраженность тревоги, депрессии, астении и качество жизни у больных с ХСН в зависимости от уровня NT-proBNP и вчСРБ
Парамет-ры | NT-proBNP <250 пг/мл, | NT-proBNP ≥250 пг/мл, | Уровень разли-чий, p 1-2 | вчСРБ ≤5 мг/л | вчСРБ>5 мг/л | Уровень различий, p 3-4 |
группа | 1 | 2 | 3 | 4 | ||
Число больных | 37 | 65 | 17 | 85 | ||
Т6М, м | 256,5 (182,4;326,0) | 162,0 (108,0;216,0) | 0,0005* | 217,5 (190,0;324,0) | 152,0 (108,0;206,0) | 0,01* |
ШОКС, баллы | 4,0 (3,0;6,0) | 5,5 (4,0;8,0) | 0,007* | 5,0 (4,0;8,0) | 6,0 (4,0;8,0) | 0,11 |
Тревога, баллы | 6,5 (4,0;10,5) | 7,0 (5,0;10,0) | 0,41 | 6,0 (5,0;7,0) | 10,0 (7,0;12,0) | 0,01* |
Депрес-сия, баллы | 9,0 (3,0;10,5) | 10,0 (6,0;12,0) | 0,15 | 7,0 (1,0;9,0) | 11,0 (8,0;13,0) | 0,001* |
МОКЖ, баллы | 39,0 (20,5;62,5) | 45,0 (30,0;52,0) | 0,78 | 35,0 (25,0;43,0) | 47,5 (33,0;60,0) | 0,03* |
Шкала самооценки астении MFI-20 | ||||||
ОА, баллы | 14,0 (12,0;17,5) | 17,0 (14,0;20,0) | 0,045* | 13,0 (12,0;14,0) | 17,5 (17,0;20,0) | 0,01* |
СМ, баллы | 10,0 (7,0;12,0) | 12,0 (11,0;14,0) | 0,002* | 8,0 (6,0;11,0) | 12,0 (11,0;14,0) | 0,004* |
ФА, баллы | 12,5 (10,0;16,0) | 17,0 (12,0;18,0) | 0,02* | 12,0 (9,0;16,0) | 17,0 (15,0;19,0) | 0,009* |
ПА, баллы | 8,0 (5,5;12,0) | 12,0 (10,0;14,0) | 0,02* | 7,0 (6,0;10,0) | 12,0 (8,0;14,0) | 0,03* |
Физический компонент здоровья по опроснику SF-36 | ||||||
ФФ, баллы | 35,0 (15,0;70,0) | 30,0 (5,0;45,0) | 0,42 | 45,0 (30,0;70,0) | 20,0 (5,0;30,0) | 0,006* |
Психический компонент здоровья по опроснику SF-36 | ||||||
ЖА, баллы | 45,0 (35,0;60,0) | 35,0 (25,0;50,0) | 0,03* | 45,0 (40,0;60,0) | 35,0 (25,0;45,0) | 0,01* |
СФ, баллы | 75,0 (50,0;87,5) | 50,0 (37,5;62,5) | 0,047* | 75,0 (62,5;75,0) | 62,0 (37,5;62,2) | 0,02* |
Примечание: * - статистически значимое различие; ШОКС –шкала оценки клинического состояния; Т6М – расстояние, пройденное в тесте 6-минутной ходьбы; МОКЖ- Миннесотский опросник качества жизни, ОА – общая астения, СМ – снижение мотивации, ФА – физическая астения, ПА – психическая астения, ФФ – физическое функционирование, ЖА – жизненная активность, СФ – социальное функционирование
Как видно из данных таблицы 2, у больных с уровнем NT-proBNP, превышающем норму более чем в 2 раза, достоверно больше, чем у пациентов с концентрацией NT-proBNP меньше 250 пг/мл, клинические проявления по ШОКС, общая и физическая астения и меньше дистанция Т6М, жизненная активность и социальное функционирование. Снижение мотивации и психическая астения в обеих подгруппах были в пределах нормы, однако в подгруппе с повышенной концентрацией NT-proBNP данные проявления астении были достоверно больше.
Уровень тревоги в подгруппах с разным уровнем NT-proBNP соответствовал норме, а выраженность депрессии — субклинической депрессии. Достоверных отличий этих показателей, как и КЖ по МОКЖ, в сравниваемых подгруппах не установлено.
При сопоставлении исследованных клинических показателей в зависимости от концентрации вчСРБ установлено, что в подгруппе больных с концентрацией вчСРБ более 5 мг/л наблюдается достоверное повышение, по сравнению с больными с концентрацией вчСРБ = и <5 мг/л, уровня тревоги до субклинической и депрессии до клинически выраженной, а также нарастание общей и физической астении по шкале MFI-20. Кроме того, у больных с повышенным уровнем вчСРБ меньше функциональная активность по Т6М, ниже КЖ по МОКЖ, физическое функционирование, жизненная активность и социальное функционирование по опроснику SF-36. Психическая астения и снижение мотивации в подгруппах с разным уровнем вчСРБ оставались в пределах нормы, однако у больных с концентрацией вчСРБ больше 5 мг/л эти показатели были достоверно выше.
По группе в целом выявлены достоверные положительные корреляции между уровнем NTproBNP и баллами ШОКС (r=0,36, р=0,0004), выраженностью депрессии (r=0,29, р=0,03), общей астении (r=0,36, р=0,007), физической астении (r=0,43, р=0,003), психической астении (r=0,28, р=0,009), пониженной активностью (r=0,30, р=0,02), снижением мотивации (r=0,42, р=0,03), а также отрицательные корреляции с дистанцией в тесте 6-минутной ходьбы (r=-0,35, р=0,0009), жизненной активностью (r=-0,42, р=0,0001) и социальным функционированием (r=-0,33, р=0,01).
Установлены также достоверные корреляции по группе в целом между исследованными показателями и уровнем вчСРБ. В частности, выявлены достоверные положительные корреляции между концентрацией вчСРБ и уровнем депрессии (r=0,43, р=0,01), общей астении (r=0,39, р=0,02), физической астении (r=0,52, р=0,001), снижением мотивации (r=0,52, р=0,001), а также отрицательные корреляции с жизненной активностью (r=-0,41, р=0,01) и физическим функционированием (r=-0,47, р=0,004).
При анализе корреляционных связей в подгруппах с повышенным уровнем NT-proBNP и вчСРБ установлены такие же, а по некоторым исследованным показателям еще более сильные положительные и отрицательные корреляции с уровнем данных маркеров. В частности, это более сильные положительные корреляции концентрации NT-proBNP c ШОКС (r=0,49, р=0,0009), пониженной активностью (r=0,54, p=0,0001), психической астенией (r=0,34, p=0,009) и более сильные отрицательные корреляции с дистанцией Т6М (r=0,44, p=0,004).
Такая же закономерность отмечена и для корреляций вчСРБ. Так, в подгруппе с уровнем вчСРБ 5 мг/л и выше выявлены более сильные, чем по группе в целом, положительные корреляции концентрации вчСРБ с уровнем депрессии (r=0,68, p=0,0001), общей астении (r=0,52, p=0,001), физической астении (r=0,61, p=0,01) и снижением мотивации (r=0,66, p=0,003), а также более сильные отрицательные корреляции с физическим функционированием (r=-0,61, p=0,0005) и жизненной активностью (r=-0,58, p=0,001). Более того, в подгруппе с повышенным уровнем вчСРБ выявлены корреляции, которых не наблюдалось по группе в целом. Это положительные корреляции концентрации вчСРБ с ШОКС (r=0,45, p=0,003), уровнем тревоги (r=0,69, p=0,001), пониженной активностью (r=0,41, p=0,03), психической астенией (r=0,48, p=0,008), КЖ по МОКЖ (r=0,46, p=0,01), а также отрицательные корреляции с дистанцией Т6М (r=-0,33, p=0,04) и социальным функционированием (r=-0,52, p=0,004).
4. Обсуждение
Проведенное исследование показало, что исследованные маркеры имеют достоверные ассоциации с рядом значимых клинических показателей. Об этом свидетельствуют достоверные различия медианных значений исследованных показателей в группах с нормальной и повышенной концентрацией маркеров и наличие достоверных корреляций уровня маркеров с величиной показателя. Те или иные маркеры имеют ассоциации с различным числом и набором клинических показателей, что отражает их вклад в детекцию нарушений и оценку степени их выраженности у профильных пациентов.
Наибольшее число ассоциаций с клиническими показателями установлено для вчСРБ (уменьшение толерантности к физической нагрузке, снижение КЖ, нарастание проявлений астении, тревоги и депрессии). Сходные ассоциации с клиническими показателями, за исключением тревоги и депрессии, выявлены у маркера миокардиального стресса NT-proBNP. Повышенная концентрация sST2 коррелирует с нарастанием клинических проявлений ХСН по ШОКС и уровнем боли и снижением функциональной активности в Т6М. Наименьшее число ассоциаций установлено для галектина-3 — только с уменьшением функциональной активности в Т6М.
Повышение концентрации всех исследованных маркеров коррелирует со снижением функциональной активности в Т6М. Это свидетельствует, что и миокардиальный стресс и фиброз миокарда и системное воспаление сопряжены со снижением толерантности к физической нагрузке больных ХСН.
Для повышенной концентрации sST2 и NT-proBNP, помимо снижения толерантности к физической нагрузке, характерна также ассоциация с нарастанием клинических проявлений ХСН по ШОКС. Важно отметить, что данные однонаправленные корреляции sST2 и NT-proBNP имеют место, несмотря на то, что по биологическим эффектам система НУП и sST2 в значительной степени выполняют антагонистическую роль. Так, НУП секретируются кардиомиоцитами в ответ на растяжение миокарда и способствуют снижению сосудистого тонуса, увеличению экскреции электролитов и воды почками и функционально противодействуют ренин-ангиотензин-альдостероновой системе и оказывают антифибротический и антигипертрофический эффекты в сердце .
Система ST2/IL-33 участвует в регуляции воспалительной и нейрогормональной активации. sST2 блокирует кардиопротективный эффект IL-33, который секретируется фибробластами в ответ на натяжение миокарда, способствуя развитию апоптоза кардиомиоцитов, фиброзу и ремоделированию сердца .
Большая выраженность общей, физической и психической астении, снижения мотивации и меньшей жизненной активности и социального функционирования ассоциированы с повышенным уровнем NT-proBNP и вчСРБ. Можно предполагать, что в основе такой сопряженности может лежать, с одной стороны, снижение активности симпатической нервной системы под влиянием НУП . С другой стороны, усиление различных проявлений астении может быть обусловлено усилением процессов катаболизма в скелетных мышцах и прогрессированием мышечной дистрофии при активации воспаления .
Повышение уровня тревожности до субклинической и депрессии — до клинически выраженной у больных с ХСН коррелирует только с повышенным уровнем вчСРБ. Ранее увеличение уровня тревоги и депрессии у больных с ХСН было отмечено разными исследователями , . Кроме того, показано повышение уровня маркеров воспаления у больных с депрессией . В основе такой сопряженности может лежать снижение концентрации триптофана и серотонина под влиянием провоспалительных цитокинов .
5. Заключение
1. Маркеры NT-proBNP, sST2, галектин-3 и вчСРБ у больных с ХСН коррелируют с различным комплексом клинико-функциональных показателей.
2. Наибольшее число ассоциаций с клиническими показателями у больных с ХСН установлено для вчСРБ.
3. Снижение толерантности к физической нагрузке ассоциировано со всеми исследованными маркерами, однако нарастание клинических проявлений ХСН по ШОКС сопряжено с увеличением только уровня NT-proBNP и sST2.
4. Различные проявления астении у больных с ХСН ассоциированы с повышенным уровнем NT-proBNP и вчСРБ, в отличие от повышения уровня тревожности и депрессии, которые сопряжены только с повышением уровня вчСРБ)
5. Полученные данные необходимо учитывать при интерпретации результатов исследования маркеров миокардиального стресса, фиброза и воспаления, а также для прогнозирования и ранней диагностики депрессивных нарушений у больных с ХСН.