Imbalance of bile acids in fish under conditions of environmental stress: from diagnostic sign to the development of pharmacocorrection strategies

Аквакультура является одним из наиболее динамично развивающихся секторов мирового сельского хозяйства, призванным удовлетворить растущий спрос на животный белок. Однако интенсивное выращивание водных организмов неизбежно сопряжено с повышенной нагрузкой на их физиологические системы, что приводит к снижению общей резистентности и массовой гибели. Параллельно с этим дикие популяции рыб сталкиваются с беспрецедентным давлением со стороны антропогенного загрязнения водных экосистем, включая поступление тяжелых металлов, пестицидов, микропластика и ксенобиотиков

Одной из наиболее уязвимых и критически важных систем организма в условиях стресса является гепатобилиарная система. Печень рыб, будучи центральным метаболическим органом, выполняет множество функций, включая детоксикацию, синтез белков и липидов, а также продукцию жёлчных кислот (ЖК). ЖК являются не только эмульгаторами липидов в процессе пищеварения, но и важными «сигнальными» молекулами, регулирующими метаболизм глюкозы и липидов через активацию рецепторов FXR (Farnesoid X receptor) и TGR5 (Takeda G protein-coupled receptor 5).

Нарушение синтеза, конъюгации, транспорта и реабсорбции ЖК — дисбаланс жёлчных кислот — становится общим патогенетическим звеном при множестве стресс-индуцированных патологий. Холестаз (застой жёлчи), вызванный токсическим поражением гепатоцитов или нарушением проходимости жёлчных протоков, ведет к накоплению ЖК в печени, что запускает каскад реакций оксидативного стресса, апоптоза и воспаления, усугубляя исходное повреждение.

Таким образом, оценка профиля ЖК и маркеров холестаза выходит за рамки чисто гастроэнтерологической проблемы и приобретает значение высокочувствительного диагностического и прогностического биомаркера состояния рыб в неблагоприятных условиях. Мониторинг этих показателей позволяет не только констатировать факт патологического воздействия, но и оценить его тяжесть и потенциальную обратимость.

Разработка стратегий фармакологической коррекции дисбаланса ЖК является логическим продолжением диагностических успехов. Традиционные гепатопротекторы зачастую оказываются недостаточно эффективными в условиях комплексного экологического прессинга. Это диктует необходимость создания целевых препаратов, направленных на восстановление синтеза и тока жёлчи, защиту гепатоцитов от цитотоксического действия избытка ЖК и модуляцию связанных с ними метаболических путей.

Актуальность данного обзора заключается в систематизации современных знаний о роли дисбаланса ЖК как центрального звена патогенеза при экологическом стрессе у рыб. Цель работы — анализ последних научных данных, посвященных механизмам нарушения метаболизма ЖК, их диагностической ценности и перспективным подходам к фармакокоррекции данного состояния для повышения устойчивости объектов аквакультуры и сохранения биоразнообразия природных водоемов.

Данный обзор литературы был подготовлен на основе анализа научных публикаций за период с 2014 по 2024 год. Поиск релевантных статей проводился в международных электронных базах данных: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar и elibrary.ru (для русскоязычных источников).

Для формирования поисковых запросов использовались ключевые слова и их комбинации на английском и русском языках: «bile acid metabolism fish», «bile acid disruption», «environmental stress fish», «aquaculture liver health», «cholestasis fish», «xenobiotics bile acid», «hepatoprotectants aquaculture», «FXR receptor fish», «дисбаланс жёлчных кислот рыбы», «экологический стресс рыб», «гепатопротекторы в аквакультуре», «холестаз у рыб».

Основные критерии рассмотрения публикации: объект исследования должны служить пресноводные и морские виды рыб; рассматривались исследования, непосредственно изучающие влияние экологических стрессоров (загрязнители, гипоксия, температурный стресс и т.д.) на метаболизм жёлчных кислот, а также работы по поиску и апробации средств коррекции этих нарушений.

Отобранные статьи анализировались на предмет изученных стресс-факторов, выявленных изменений в профиле ЖК, предложенных механизмов нарушения и эффективности различных корригирующих вмешательств.

Современные данные убедительно демонстрируют, что различные классы загрязнителей избирательно нарушают отдельные этапы метаболизма ЖК. Тяжелые металлы, такие как кадмий и свинец, ингибируют активность ключевых ферментов синтеза ЖК, в частности, холестерин-7α-гидроксилазу (CYP7A1). Это приводит к снижению пула первичных ЖК (хенодезоксихолевой и холевой кислот) и, как следствие, к нарушению переваривания и всасывания липидов, что негативно сказывается на росте и энергетическом статусе рыбы.

С другой стороны, многие органические ксенобиотики, в частности, стойкие органические загрязнители (СОЗы) и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), действуют как активаторы ядерных рецепторов, участвующих в регуляции метаболизма ЖК. Они активируют рецепторы PXR (pregnane X receptor) и CAR (constitutive androstane receptor), что приводит к подавлению экспрессии CYP7A1 и усилению экспрессии ферментов конъюгации (например, UDP-глюкуронозилтрансферазы) и транспортеров для вывода веществ

Микропластик, признанный глобальный загрязнитель, оказывает комплексное влияние. Частицы микропластика могут адсорбировать на своей поверхности ЖК в просвете кишечника, нарушая их энтерогепатическую циркуляцию. Кроме того, нанопластик способен проникать в ткани, вызывая механическое повреждение гепатоцитов и провоцируя воспалительную реакцию, которая нарушает функцию жёлчных канальцев

Гипоксия — частый спутник загрязненных водоемов и перенаселенных садков — также вносит свой вклад в дисбаланс ЖК. Кислородное голодание приводит к митохондриальной дисфункции в гепатоцитах. Поскольку синтез ЖК является энергозатратным процессом, зависящим от ATP, гипоксия напрямую угнетает их продукцию. Одновременно нарушается работа ATP-зависимых транспортеров на каналикулярной мембране (например, BSEP — bile salt export pump), ответственных за секрецию ЖК в жёлчь, что способствует развитию внутрипеченочного холестаза

Цитотоксическое действие избыточных концентраций ЖК, особенно гидрофобных (таких как дезоксихолевая кислота), является центральным элементом повреждения печени. Накапливаясь, они вызывают повреждение мембран митохондрий, приводя к выбросу цитохрома С и активации каспазного каскада апоптоза. Кроме того, ЖК индуцируют генерацию активных форм кислорода (АФК), превышающую устойчивость антиоксидантной системы (глутатион, супероксиддисмутаза, каталаза), что ведет к оксидативному стрессу и пероксидации липидов

Воспалительный ответ усугубляет картину. Холестаз и клеточная гибель активируют клетки Купфера (печеночные макрофаги), что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, IL-1β и IL-6. Эти цитокины, в свою очередь, подавляют экспрессию гепатобилиарных транспортеров, замыкая порочный круг холестаза.

Диагностическая ценность определения дисбаланса ЖК заключается в возможности использовать как прямые, так и непрямые маркеры. К прямым маркерам относится хроматографический анализ (ВЭЖХ-МС/МС) профиля ЖК в плазме крови, жёлчи и печени. Для экологического мониторинга особенно показательным является изменение соотношения первичных/вторичных ЖК, а также степени их конъюгации с таурином и глицином.

К непрямым биохимическим маркерам относятся активность ферментов, ассоциированных с холестазом: щелочная фосфатаза (ЩФ), γ-глутамилтрансфераза (ГГТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ). Повышение их активности в плазме крови рыбы является классическим признаком повреждения печени и нарушения целостности жёлчных протоков.

Стратегии фармакокоррекции должны быть направлены на разрыв описанных патогенетических кругов. Перспективным направлением является применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) — гидрофильной третичной ЖК, которая уже широко используется в гуманной медицине. УДХК обладает цитопротективным действием, вытесняя токсичные гидрофобные ЖК из пула, стимулирует холерез (ток жёлчи) и обладает противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами. Ее применение в кормах для лососевых показало эффективность в снижении гепатотоксичности, вызванной пестицидами

Другим подходом является использование адсорбентов кишечных токсинов, таких как микрокристаллическая целлюлоза, хитозан или энтеросорбенты на основе лигнина. Связывая токсичные ЖК в кишечнике и препятствуя их реабсорбции, они разрывают энтерогепатическую циркуляцию и снижают нагрузку на печень

Важную роль играет поддержка собственных антиоксидантных систем. Введение в рацион антиоксидантов — витаминов Е и С, каротиноидов (астаксантина), флавоноидов (кверцетина), а также микроэлементов-кофакторов антиоксидантных ферментов (селен, цинк, марганец) — позволяет нивелировать оксидативный стресс, индуцированный накоплением ЖК

Современные исследования также обращаются к модуляции микробиоты кишечника. Пробиотики на основе штаммов Lactobacillus и Bacillus способны модифицировать пул ЖК, влияя на процессы деконъюгации и дегидроксилирования, и снижать проницаемость кишечного барьера, предотвращая транслокацию эндотоксинов, которые усугубляют воспаление в печени

Наконец, наиболее инновационным направлением является таргетная терапия, направленная на рецепторы, регулирующие метаболизм ЖК. Агонисты FXR могут потенциально применяться для нормализации синтеза и транспорта ЖК, однако их использование требует тщательного изучения видовых особенностей данных рецепторов у разных объектов аквакультуры

Дисбаланс жёлчных кислот представляет собой не просто сопутствующий симптом, а ключевое патогенетическое звено в развитии гепатопатий у рыб, подверженных воздействию экологических стрессоров. Комплексное воздействие загрязнителей, гипоксии и других неблагоприятных факторов нарушает синтез, конъюгацию, секрецию и рециркуляцию ЖК, приводя к их накоплению в гепатоцитах, цитотоксичности, оксидативному стрессу и воспалению.

Мониторинг профиля ЖК и ассоциированных биохимических маркеров (ЩФ, ГГТ) предоставляет исследователям и рыбоводам мощный инструмент для ранней диагностики нарушений здоровья рыб еще до проявления клинических признаков. Это позволяет оценивать состояние как диких популяций в загрязненных водоемах, так и объектов аквакультуры в условиях интенсивного выращивания.

Существующие стратегии фармакокоррекции, включая применение урсодезоксихолевой кислоты, энтеросорбентов, антиоксидантов и пробиотиков, демонстрируют значительный протективный потенциал. Они направлены на различные этапы патологического процесса и могут применяться в комбинации для достижения синергетического эффекта.

Перспективы дальнейших исследований лежат в области детального изучения молекулярных механизмов регуляции метаболизма ЖК у различных видов рыб, разработки специфических агонистов/антагонистов их рецепторов (FXR, TGR5), а также создания комплексных аддитивов для кормов, обеспечивающих надежную гепатопротекцию в условиях хронического экологического стресса. Это будет способствовать не только повышению экономической эффективности аквакультуры, но и сохранению здоровья водных экосистем в целом.