TOOLS FOR MATHEMATICAL MODELLING AND STATISTICAL ANALYSIS FOR ASSESSING AND PREDICTING COMPLICATIONS OF BREAST ENDOPROSTHETICS WITH SILICONE IMPLANTS

Аугментационная маммопластика (пластика по увеличению груди) является одной из наиболее востребованных эстетических операций в мире. В 2023 году было выполнено 1,892 млн. увеличительных маммопластик — это второе место среди эстетических операций после липосакции

Тяжесть КК после маммопластики классифицируется по степеням, обычно по шкале J.L. Baker

– I степень (мягкая, обозначим как КК I): МЖ сохраняет естественную форму и мягкость, не отличается от нормальной ткани. Капсула вокруг импланта тонкая и эластичная;

– II степень (умеренная, обозначим как КК II): ткани груди уплотнены, имплант может прощупываться. Форма груди не изменена, но может быть немного более плотной на ощупь;

– III степень (выраженная, обозначим как КК III): уплотнение тканей МЖ значительно выражено, контуры имплантата хорошо прощупываются и могут быть заметны визуально. Может наблюдаться деформация груди;

– IV степень (тяжелая, обозначим как КК IV): МЖ очень плотная, болезненная при пальпации, деформирована. Контуры имплантата хорошо видны, грудь может быть асимметричной, а кожа холодная и неэластичная. 

Известно, что импланты с гладкой поверхностью подвержены «силиконовому кровотечению» — значительной диффузии силикона в ткани груди через неповрежденную оболочку. Это довольно быстро (в течение 1 года) приводит к формированию КК IV степени, высоким рискам развития деформаций, разрывов и реопераций

В борьбе с КК, увеличении прочности и уменьшении проницаемости оболочки производители внедрили текстурированные, в том числе полиуретановые оболочки, которые привели к замедлению формирования КК, снижению диффузии геля через неповрежденную оболочку, что в значительной степени уменьшило количество повторных операций. Однако увеличение длительности нахождения имплантов в организме, хроническая стимуляция иммунитета и антигенная мимикрия силикона привели к накоплению множества деформаций у одного пациента, прогрессирующей атрофии

С повышением срока эксплуатации грудных протезов увеличились значение изнашивания протеза как медицинского устройства под воздействием постоянной температуры, давления и иммунной системы организма: уплотнение и уменьшение в объеме геля-наполнителя, охрупчивание оболочки, снижение ее эластичности и прочности на разрыв; все это усиливает эстетические деформации груди и сопровождается отказами оболочки имплантатов

Современные исследования подтверждают, что на развитие КК влияют разные факторы: качество имплантата, поверхность оболочки, индивидуальные особенности организма, проведение лучевой терапии и пр.

В связи с этим особую значимость приобретает использование методов математического моделирования и статистического анализа осложнений имплантации груди, включая анализ выживаемости по Каплану–Майеру, агентные модели. Эти инструменты позволяют не только выявить количество развившихся осложнений и основные закономерности их возникновения, но также дают возможность прогнозировать вероятность и сроки формирования КК.

В ретроспективном когортном, обсервационном, клиническом исследовании проанализированы данные 618 пациенток, которым было проведено эндопротезирование груди в период с 2010 по 2024 год. Пациенты включались в исследование по таким критериям:

– наличие в медицинской документации информации о виде и дате операции, возрасте, жалоб и данных физикального осмотра перед операцией, использовании имплантов, их форме, объеме и текстуре, плоскости установки имплантатов;

– наличие фото пациентов до и после операции минимум в 5 ракурсах, наличие в медицинской документации информации о жалобах или их отсутствии у пациентов и данных физикального осмотра перед операцией после операции.

Наличие вышеуказанных критериев у большинства пациентов было обеспечено стандартами ведения медицинской документации в клинике, на базе которой выполнялось ретроспективное исследование. Отсутствие какого-либо из вышеперечисленных пунктов стало критерием исключения.

Сбор данных производился с помощью анализа медицинской документации и фотографий, выполненных до операции и на разных сроках после нее. Верификация данных осуществлялась с помощью перекрестной проверки, а именно сравнением данных из разных разделов одной истории болезни, и экспертной оценки.

По виду вмешательства были выделены три группы: первичное эндопротезирование (N=489), реэндопротезирование (N=97) и удаление имплантов (N=32). Во всех группах применялись силиконовые импланты различных объемов (125–650 мл), форм (анатомические, круглые) и текстур поверхности (гладкие, текстурированные, с пенополиуретановым покрытием). Плоскость установки импланта (субгландулярная, субмускулярная или субфасциальная) определялась индивидуально, исходя из анатомических особенностей и целей коррекции. Средний срок наблюдения составил 30,33 ± 44,10 месяца (от 1 до 264 месяцев). Значительная часть пациенток (56,0%, 346 из 618) находилась под наблюдением в течение первых 12 месяцев, тогда как клинические случаи с наблюдением свыше четырех лет составили 19,4% (120 пациенток). Средний возраст пациенток составил 34,30 ± 7,89 года (18–63 года).

Капсулярная контрактура диагностировалась в динамике при наличии визуальных изменений (по фото), соответствующих данных физикального осмотра и жалоб у пациента после операции по шкале J.L. Baker, отмеченных в медицинской документации.

В представленной работе, на примере КК, рассмотрены наиболее часто используемые математические инструменты для оценки и прогнозирования послеоперационных рисков.

3.1. Описательная статистика

Самым популярным и простым способом оценки количества осложнений после хирургического вмешательства является простой подсчет отношения количества пациентов с осложнениями к общему количеству прооперированных.

Рассмотрим число пациентов в разные моменты времени после эндопротезирования МЖ согласно тяжести заболевания — КК I-IV степени по J.L. Baker. Результаты подсчета доли пациентов с осложнениями применением описательной статистики представлены в таблицах 1 и 2. Для большей объективизации расчеты производились в группе пациентов после первичного эндопротезирования (ПЭП N=489) (таблица 1), а также в общей группе пациентов после эндопротезирования груди, которая помимо первичного включает все повторные операции (ЭП N=618) (таблица 2).

Согласно данным описательной статистики у пациентов в общей группе эндопротезирования МЖ (ЭП N=618) осложнения были зафиксированы в 92% случаев; наиболее часто встречающимся осложнением является КК, диагностированная у 77% пациентов (I степень — у 37,3% пациентов; II–III степени — у 33,3%; IV степень — у 6,4%).

В группе первичного эндопротезирования (ПЭП N=489):

– осложнения были зафиксированы у 89,5% пациентов;

– наиболее часто встречающимся осложнением является КК, диагностированная у 71% пациентов (I степень — у 45,6% пациентов; II–III степени — у 24,7%; IV степень — у 6,4%).

Достоинством описательной статистики является простота и определение доли осложнений в конкретный момент времени.

Недостатком является то, что представленные результаты не учитывают динамику формирования и характер осложнения, которое может возникнуть сразу или через разные временные промежутки после операции.

3.2. Кумулятивные кривые. Анализ по методу Каплана-Майера

Для анализа динамики развития заболевания в группах пациентов можно рассмотреть кумулятивные кривые

[20]

. Результаты графического изображения динамики формирования КК в общей группе пациентов после эндопротезирования МЖ (ЭП N=618) и доли пациентов без осложнений представлены на рисунке 1.

Рисунок 1 - Динамика численности пациентов без осложнений и пациентов с диагностированной КК различной степени в группе ЭП (N=618) в зависимости от времени после операции

DOI:10.60797/IRJ.2025.160.63.3

Как видно из рисунка 1, количество пациентов и скорость формирования КК зависит от степени ее тяжести, что вполне закономерно. К 24 месяцам после операции КК диагностируется у 50% пациентов, а у 10% к 36 месяцам появятся показания к реоперации ввиду наличия КК III-IV степени.

Точки пересечения графиков можно интерпретировать следующим образом: спустя 24 месяца после эндопротезирования МЖ (точка 1) вероятность диагностики КК всех степеней существенно возрастает. Спустя 108 месяцев (точка 3) высокий риск выявления КК III-IV степени и реоперации, т.е. скрытый процесс накопления воспалительных и аутоиммунных процессов переходит в явную необратимую фазу формирования визуальных проявлений.

Для анализа прироста и динамики доли пациентов с диагнозом КК различной степени тяжести, рассмотрим кумулятивные кривые. На рисунке 2 представлены кумулятивные кривые долей пациентов от их общей численности с рассматриваемым диагнозом в соответствии с тяжестью КК.

Рисунок 2 - Динамика формирования (доля пациентов с указанным диагнозом) КК различной степени в группе ЭП (N=618) в зависимости от времени после операции

DOI:10.60797/IRJ.2025.160.63.4

Кумулятивные кривые рисунка 2 показывают, что к 60 месяцам после эндопротезирования груди, КК различной степени тяжести сформирована у 50% пациентов:

– КК I — до 6 месяцев;

– КК II — к 24 месяцам;

– КК III — к 48 месяцам;

– КК IV — к 60 месяцам.

К 108 месяцам после операции КК сформирована у 75% пациентов, к этому сроку основной прирост осуществляется за счет КК II–IV степени.

Рисунок 3 - Динамика формирования (доля пациентов с указанным диагнозом) КК IV степени в группах ПЭП (N=489) и ЭП (N=618) в зависимости от времени после операции

DOI:10.60797/IRJ.2025.160.63.5

Кумулятивные кривые рисунка 3 показывают, что только до 24 месяцев происходит относительно медленное, с практически равной скоростью, накопление доли пациентов с диагнозом КК IV степени в группах ПЭП и ЭП. По окончании данного периода и до 48 месяцев в группе ПЭП отмечается значительный прирост числа пациентов с данным диагнозом, при этом в группе ЭП, включающей повторные операции, формирование КК происходит в 2 раза быстрее до 60 месяцев

[21]

. По окончании периода наблюдения число пациентов с КК в ЭП выше, чем в ПЭП, однако увеличение количества заболевших пациентов продолжается в любой момент после операции и на конец рассматриваемого периода, диагностированная КК IV степени в группе ЭП превышает таковую в группе ПЭП  в 4,5 раза.

Кумулятивные данные можно аппроксимировать функцией, зависящей от времени, например, логистической:

где:

P(t) — процент пациентов с диагнозом контрактура III и IV степени, %;

А — константа, найденное численно;

β — скорость формирования контрактуры III и IV степени в зависимости от времени, 1/мес.;

t — время, мес.

Ниже, на рисунке 4, представлены графики аппроксимирующей функции (1) с параметрами А=20, β = 0,04 и А = 48, β = 0,016 для кумулятивных данных, выраженных в процентах, для пациентов с диагностированной КК III-IV степени в группах N=489 и N=618 соответственно.

Рисунок 4 - Аппроксимация логистической функцией динамики формирования (доли пациентов с указанным диагнозом) КК IV степени в группах ПЭП (N=489) и ЭП (N=618) в зависимости от времени после операции

DOI:10.60797/IRJ.2025.160.63.6

Из вида аппроксимирующих функций и их параметров рисунка 4 можно сделать вывод, что начальная скорость прироста пациентов до 24 месяцев одинакова в группах ПЭП и ЭП. Начиная со второго года, количество пациентов с рассматриваемым диагнозом в группе ЭП (N=618), начинает превышать количество пациентов в группе ПЭП (N=489). Логистическая кривая накопления КК III-IV степени в группе ПЭП приближается к своему максимуму со 120 месяцев с дальнейшим снижением скорости накопления заболевших. Логистическая кривая ЭП не снижает скорость накопления весь период наблюдения и не достигает своего максимума к 192 месяцам, что говорит о том, что прирост диагнозов КК III–IV степени в группе ЭП осуществляется за счет пациентов, обратившихся за повторной операцией

[21]

.

Анализ и построение прогностических моделей выявил следующую зависимость: накопление доли пациентов с КК III–IV степени отмечается весь период наблюдения после эндопротезирования МЖ, разница состоит только в скорости формирования данного осложнения с течением времени после операции. В первые 5 лет отмечается наиболее интенсивное формирование КК III–IV степени, максимальная скорость развития до 3 лет. Далее график носит более пологую форму, что свидетельствует о снижении темпов формирования КК. Однако из графика следует, что послеоперационные осложнения, такие как КК, могут возникать как в более ранние сроки, так и спустя несколько лет после установки имплантата

Преимуществом кумулятивных кривых является получение аналитического вида и графической интерпретации закономерности формирования КК III–IV степени после эндопротезирования МЖ.

Недостатком этого метода является сплошной учет всех пациентов: и тех, кто наблюдался весь период и тех, кто по каким-либо причинам выпал из наблюдения.

Это недостаток устраняется цензурированием данных. Для этого хорошо подходит метод Каплана–Майера, который позволяет оценить вероятность отсутствия осложнений во времени.

Метод Каплана–Майера — статистический метод, который используется для оценки доли объектов наблюдения (пациентов), у которых событие (наличие осложнения) не произошло для любого момента времени в течение всего периода наблюдения

Особенность метода состоит в том, что он:

1) учитывает цензурированные данные — т.е. пациентов, которые не наблюдались до конца исследования или не испытали событие (например, осложнение) за период наблюдения

2) позволяет визуализировать кумулятивный риск возникновения осложнений.

На рисунке 5 представлены диаграммы Каплана-Майера в зависимости от цензурирования данных, которое проводилось путем учета или выбывания из наблюдений пациентов без осложнений.

Рисунок 5 - Диаграмма Каплана-Майера показывает заболеваемость (возникновение осложнений) после ПЭП (N=489) при цензурировании данных и его отсутствии

DOI:10.60797/IRJ.2025.160.63.7

Цензурирование данных в рассматриваемом случае влияет на абсолютные величины значений диаграммы по оси ординат, но не на качественную картину кривых. Начиная с 24 месяцев после операции, количество пациентов с осложнениями имплантации груди с цензурированием данных превышает заболеваемость на 10–15% при расчете без цензурирования данных. В любом случае 50% порог заболеваемости по всем осложнениям превышается в первый год после операции.

Метод Каплана-Мейера широко используется в клинических испытаниях

Рисунок 6 - Кривая заболеваемости Каплана-Майера отображает изменение доли возникновения КК III-IV степени у пациентов после ЭП (N=618) и ПЭП (N=489) в зависимости от периода наблюдения

DOI:10.60797/IRJ.2025.160.63.8

Анализ заболеваемости методом Каплана-Майера отражает вероятность заболеваемости КК III–IV степени у пациентов, перенесших эндопротезирование груди (ПЭП и ЭП). На основании графика можно выделить следующие ключевые моменты:

1. Наиболее выраженный рост осложнений наблюдается в первые 24 месяца после операции: кумулятивная вероятность возрастает с 0 до примерно 0,05 в обеих группах, следовательно, вероятность столкновения с данным заболеванием в первый год составляет примерно 5%.

2. К 48 месяцам кумулятивная вероятность составляет соответственно в группах 0,08 (8%, группа ПЭП) и 0,12 (12%, группа ЭП).

3. К 72 месяцам (6 лет) — вероятность составляет уже примерно 0,085 (8,5%, группа ПЭП) и 0,14 (14%, группа ЭП). Спустя 6 лет количество диагнозов КК III–IV степени в группе ЭП выше в два раза, чем в группе ПЭП за счет пациентов, которым были выполнены повторные вмешательства.

4. К 120 месяцу (10 лет) — вероятность повышается до примерно 0,096 в группе ПЭП и до 0,18 в группе ЭП, следовательно, а к 168 месяцу (14 лет) — заболеваемость составляет примерно 0,12 соответственно вероятность столкновения с контрактурой III–IV степени на момент окончания наблюдения составляет примерно 12% в группе ПЭП и более 20% в группе ЭП.

Полученные результаты можно сопоставить с выводами, представленными в исследовании

Таким образом, анализ заболеваемости по Каплану–Майеру подтверждает высокий уровень риска развития как КК, так и других осложнений, особенно в первые два года после операции. Кроме того, рост вероятности заболевания продолжается и на более поздних сроках после операции, что говорит о том, что осложнение может появиться на любом сроке после хирургического вмешательства

Преимущество метода Каплана-Майера заключается в учете цензурированных данных, что делает аналитику более достоверной и показательной.

Недостатком метода является сложность вычисления или наличие специального программного обеспечения.

3.3. Элементы теории надежности

Если рассмотреть взаимодействие организма и импланта, как сложную систему, а наличие любого осложнения как отказ системы, т.е. нарушение ее работоспособности, при котором она частично или полностью перестает выполнять свои функции, то для оценки развития заболевания (КК) можно применить элементы теории надежности. Одной из количественных характеристик сложной системы является интенсивность отказов (λ(t)). В качестве отказа будем рассматривать отношение пациентов с одним или более осложнений к среднему числу пациентов без осложнений в рассматриваемый период времени:

где:

n(t) — количество пациентов с диагностированными осложнениями в рассматриваемый период времени;

N(ср) — среднее количество пациентов без осложнений в рассматриваемый период времени;

Рисунок 7 - Графическое изображение интенсивности отказов по всем видам осложнений у пациентов после первичного эндопротезирования (ПЭП)

Примечание: синие точки отражают интенсивность отказов (наличие осложнений) после эндопротезирования груди в конкретный период времени; красные точки – тренд, отображающий выявленную зависимость. Три периода выделены римскими цифрами

DOI:10.60797/IRJ.2025.160.63.9

Средняя интенсивность отказов в группе эндопротезирования составила λ(t)=0,044. Для системы организм + имплант, как и для многих сложных систем, характерно три периода работы (эксплуатации): период приработки, нормальной работы и износа (рисунок 7)

[29]

.

Период приработки: первый всплеск осложнений, который наблюдается до 10 месяцев после операции. Осложнения связаны с нарушением техники операции, избыточной деформацией имплантата при установке, дефектом силиконового имплантата, низкой квалификацией хирурга, сопутствующей патологией и индивидуальными особенностями пациента, нарушение пациентом рекомендаций. Этот период характеризуется тем, что количество отказов во времени быстро уменьшается. Затем отмечается снижение обращаемости пациентов до 60 месяцев — период нормальной эксплуатации.  В этот период было отмечено стабильное минимальное количество отказов. В то же время нельзя исключить внезапное появление отказов, например, обусловленных индивидуальными особенностями пациентов или травмой. В третьем периоде, спустя 60 месяцев после первичной установки имплантов, отмечается увеличение обращений — период износа и старения. Он вызван биологическим старением организма, прогрессированием хронического воспаления, реакции отторжения инородного тела, аутоиммунных процессов и изнашивание имплантатов

Ниже представлен график интенсивности отказов по КК IV степени в группе ЭП (рисунок 8).

Рисунок 8 - Графическое изображение интенсивности отказов в группе ЭП

Примечание: зеленой окружностью отмечен I период (период приработки) сложной системы «имплантат + организм»; красной окружностью – III период (период износа)

DOI:10.60797/IRJ.2025.160.63.10

График на рисунке 8 также демонстрирует три периода работы сложной системы «имплантат + организм». Отличие от интенсивности отказов по всем осложнениям (рисунке 7) в группе ПЭП состоит в большей длительности периода приработки — до 6 лет (зеленая окружность), четырехлетнего периода нормальной эксплуатации (6–10 лет), после окончания которого активно проявляется износ имплантатов (красная окружность). Наиболее значительные всплески увеличения количества диагнозов КК IV степени в периодах приработки и износа могут быть обусловлены дефектом или низким качеством имплантата, техническими недочетами операции и индивидуальными особенностями пациентов.

Согласно теории надежности, сложная система «имплант + организм» характеризуется низкой степенью надежности.

Преимуществом применения теории надежности является визуально-наглядная оценка вероятности возникновения и скорости формирования осложнений, в частности КК III-IV степени.

Недостаток данного метода состоит в возможном анализе только ретроспективных данных. Сложность интерпретации результатов и формулирования клинических рекомендаций.

3.4. Корреляционный анализ зависимости развития КК II-III степени и аутоиммунных заболеваний (АИЗ)

Корреляционный анализ помогает нам выбрать факторы, которые имеют статистически значимую связь с рассматриваемым осложнением. К таким факторам в отношении КК относятся: период после операции и наличие/отсутствие аутоиммунных реакций. Причем, на формирование контрактуры II–III степени больше влияет время. Анализ выполнен при помощи программного обеспечения StatTech 4.8.11 и были выявлены существенные различия (p < 0,001; используемый метод: U–критерий Манна–Уитни). На диагностику КК IV степени влияет наличие/отсутствие аутоиммунных реакций (были выявлены существенные различия (p < 0,001; используемый метод: Точный критерий Фишера), связь была средней (V Крамера = 0,33).  

В данной работе была разработана прогностическая модель для определения вероятности формирования КК II-III степени в зависимости от времени после операции методом бинарной логистической регрессии в группе первичного эндопротезирования (N=489). Наблюдаемая зависимость описывается уравнением (3):

где:

Q — оценка вероятности наличия КК II–III степени;

z — значение логистической функции;

t — временной интервал после операции (мес.).

Полученная регрессионная модель, имеет один количественный предиктор (время) и является аналогом ROC-анализа. При оценке качества полученной модели (3) был выполнен ROC-анализ, в результате которого определено, что оценка вероятности Q является статистически значимым предиктором КК II-III степени (AUC = 0,785; 95% ДИ: 0,733 – 0,837, p < 0,001).

Достоинства корреляционного анализа состоит в определении значимых факторов, которые влияют на формирование осложнения.

К недостаткам метода можно отнести низкую гибкость и адаптивность из-за предположения о линейности данных; низкая точность в случае с данных сложной формы. Для использования метода, требуются определенные навыки, которые частично компенсируются уже существующими программными инструментами, такими как, например, StatTech и SPSS.

3.5. Моделирование динамики роста количества пациентов с рассматриваемым осложнением

С целью иллюстрации прогнозирования развития и возможных механизмов динамики формирования капсулярной контрактуры была рассмотрена и представлена ниже упрощённая концептуальная модель на базе системы уравнений «ресурс–потребитель», описывающая взаимодействие двух подгрупп: пациенток без осложнений (ресурс) и пациенток с КК III–IV степени (потребитель). 

Рассмотрим формирование пациентов с КК III-IV степени (потребитель) и убыль пациентов без осложнений (ресурс). В данном случае ресурс — не восполняемый. Указанное взаимодействие можно описать следующими уравнениями:

где:

Рассмотрим возможность моделирования доли пациентов с диагностированной КК III-IV степени в зависимости от времени.

Удельную скорость роста популяции оценивали исходя из экспоненциального роста популяции при отсутствии давления внешних факторов, в предположении, что за первые 6 месяцев (Таблица 1) отмечено десять случаев  пациентов с диагнозом КК III-IV:

Будем считать, что: емкость среды численно равной количеству пациентов k = 489; доля ресурса, задействованная в размножении потребителя равна отношению суммы всех случаев КК II-IV степени (КК I степени не считаем патологической) к количеству всех пациентов и находится в диапазоне [0,26; 0,3] соответственно a

1) 

2) 

Решая численно систему (4) с начальным данным получены результаты моделирования, которые представлены на рисунке 9. Качественная и количественная картина динамики роста популяции пациентов с КК III–IV степени в группе эндопротезирования хорошо согласуется с данными Таблицы 1. Средняя относительная погрешность равна 10%. Динамика изменения доли пациентов качественно хорошо согласуется с данными наблюдений, количественная разница объясняется тем, что в реальной жизни у пациентов диагностируется не только КК , но ряд других заболеваний. Кроме того, часть пациентов выбыла из наблюдения. При наличии необходимых данных об изменении объема импланта и его деградации, данный подход можно применить к моделированию взаимного влияния имплантата и организма по росту фиброзной ткани вокруг него

Рисунок 9 - Результат моделирования динамики роста пациентов с КК III-IV степени в группе ПЭП (N=489)

DOI:10.60797/IRJ.2025.160.63.11

Биологическая интерпретация (роль иммунного ответа, хронического воспаления, антигенной мимикрии) и один из возможных механизмов формирования КК опирается на данные литературы

[14]

,

[15]

,

[16]

, а также

[17]

,

[18]

,

[19]

. Результаты моделирования сравнивались с результатами настоящего обсервационного исследования. Модель на рисунке 9 может отражать взаимное негативное влияние организма и имплантата, прогрессирующее во времени: температура тела и иммунная система организма с первого дня разрушают имплантат, клетки поглощают силикон, но не могут его утилизировать, переносят в лимфоузлы, вырабатывают иммунные клетки и антитела против силикона и самого себя вследствие антигенной мимикрии; хроническое воспаление сопровождается повышенным расходом и гибелью иммунных клеток, выработкой ими множества цитокинов, которые блокируют противоопухолевый иммунитет и иммунную защиту в целом, что с течением времени (в среднем через 5–7 лет) приводит к метаплазии Т-клеток, а затем BIA-ALCL у пациентов с генетической предрасположенностью. Чем дольше имплант в организме, тем больше его патологическое влияние; организм со временем все больше разрушает и поглощает имплантат, что приводит к истощению и извращению иммунного ответа, по сути, саморазрушению на фоне биологического старения. Этот процесс и отражен в увеличении доли пациентов с КК III-IV степени и уменьшением количества пациентов без осложнений.

Через 30–50 месяцев после эндопротезирования груди накопление продуктов/результата взаимодействия имплантата и организма может становиться критическим для обоих участников процесса, который из скрытой фазы переходит в более явную, клинически значимую. После этого начинают проявляться симптомы системных заболеваний и/или деформация МЖ становится видимой, что требует повторной корректирующей операции.

Таким образом, представленная модель носит концептуальный характер и предназначена для визуализации возможных тенденций формирования осложнений. Она может использоваться как базовая для прогностических моделей с учетом управления для последующих исследований, включающих биологическую валидацию и проверку на независимых выборках.

Преимущество данного подхода в хорошем описании и визуализации развития заболевания, в частности КК III–IV степени, по начальным данным и по выбранным параметрам модели. Дает возможность прогнозирования динамики заболевания и при возможности ввести управляющие компоненты, которые могут влиять на результат (лекарство, оперативное вмешательство).

Недостатки — числовые значения не всегда можно точно определить, кроме того, сложно формализовать взаимодействие связи «ресурс-потребитель».

3.6. Имитационное моделирование при помощи системной динамики, агентного моделирования

При определенных сложностях формализации взаимодействий в сложной системе, можно воспользоваться агентными моделями.

Как было выше показано прогнозирование доли пациентов с КК III-IV степени можно при помощи дифференциальных уравнений. Поскольку аппроксимирующая функция дает более лучший вариант, чем результаты математического моделирования, то для улучшения прогнозирующих моделей есть два варианта: модифицировать модель (2) или воспользоваться методами на базе агентного моделирования/системной динамики.  Указанные методы моделирования хорошо разработаны в системе AnyLogic. 

Работа имеет ретроспективный дизайн и зависела от полноты медицинской документации, что могло повлиять на точность диагностики капсулярной контрактуры. Представленная математическая модель носит концептуальный характер, а её биологическая интерпретация основана на литературных данных и требует дальнейшей валидации в клинических и экспериментальных исследованиях. Вместе с тем:

1. В общей группе эндопротезирования молочных желез (N=618) осложнения зафиксированы у 92% пациенток, наиболее частым из которых является капсулярная контрактура (77%). В группе первичного эндопротезирования (N=489) осложнения встречались несколько реже (89,5%).

2. Наиболее интенсивное формирование КК III–IV степени наблюдается в первые 2–5 лет после операции, при этом к 24 месяцам контрактура диагностируется у 50% пациенток, а к 36 месяцам у 10% возникают показания к реоперации.

3. В группе повторных операций динамика осложнений более неблагоприятная: вероятность развития КК IV степени в течение 10 лет в 4,5 раза выше, чем после первичного вмешательства.

4. Корреляционный анализ показал, что время после операции является предиктором формирования КК II–III степени, а развитие КК IV степени зависит от аутоиммунных реакций.

5. Использование математического моделирования и анализа выживаемости (Каплан–Майер) позволяет не только оценить частоту осложнений, но и прогнозировать вероятность и сроки их возникновения. Так, по итогам моделирования, один из возможных вариантов, является накопление продуктов и результата взаимодействия имплантата и организма пациента через 30–50 месяцев после эндопротезирования груди, что может становиться критическим для обоих участников процесса и из скрытой фазы переходить в явную, клинически значимую. После чего начинают проявляться симптомы системных заболеваний и/или становится видимой деформация молочных желез.

В данной работе показана важность применения различных инструментов и междисциплинарного взаимодействия в интересах пациентов с целью сохранения их здоровья. На примере КК, как одного из самых часто диагностируемого и клинически важного осложнения имплантации груди, требующего повторной операции для коррекции, в работе рассмотрены различные варианты статистической оценки и анализа послеоперационных рисков и осложнений для пациентов. Обобщение данных, полученных применением всех описанных методов, позволяет получить концептуально понятную картину и облегчает понимание рисков возникновения, сроков, периодов формирования, скорости и динамики развития КК, ее значения для организма пациента с адекватной визуализацией всех описанных процессов. Теоретическое обоснование механизмов развития осложнений имплантации груди, благодаря математическим методам и графическим иллюстрациям, коррелирует с данными других авторов