IMEGLIMIN - A NEW THERAPEUTIC AGENT IN TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS
IMEGLIMIN - A NEW THERAPEUTIC AGENT IN TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Abstract
In this article, imeglimin is considered as an experimental oral drug for the treatment of type 2 diabetes mellitus. It belongs to a new class of hypoglycemic drugs, glemine containing tetrahydrotriazine. Laboratory studies have shown that the drug can affect three major pathophysiological components of type 2 diabetes: impaired glucose uptake by muscle tissue, excessive gluconeogenesis in the liver, and increased apoptosis of beta cells. This review reflects the different molecular pathways by which imoglimine exerts its antihyperglycemic effect and improves glucose homeostasis in the diabetic environment. It was possible to compare the effects of imeglimin on glucose production and the AT/ADP ratio in mitochondria. Imeglimin is a new drug agent that can significantly improve the condition of patients suffering from type 2 diabetes.
1. Введение
Сахарный диабет 2 типа (СД2) является глобальной угрозой, которая была обозначена как большая проблема для здоровья человека в XXI веке [1]. Согласно Американской Диабетической Ассоциации диабет стоит на девятом месте по причинам смертности во всем мире [2]. Патогенез СД2 может быть объяснен гипотезой триумвирата, согласно которой дисфункция трех ключевых органов - снижение секреции инсулина поджелудочной железой, характеризующееся дисфункцией β-клеток; повышение продукции глюкозы печенью и снижение поглощения глюкозы мышцами, связанное с резистентностью к инсулину — кумулятивно приводит к гипергликемии [3], [4]. Поэтому пациентам с сахарным диабетом необходимо проводить фармакологическое лечение для контроля гликемии [5].
2. Основная часть
В течение нескольких десятилетий наиболее назначаемым препаратом для СД2 является метформин. Согласно клиническим рекомендациям Американской Диабетической Ассоциации метформин остается препаратом первой линии в лечении СД2 [6]. Однако данный препарат связан с высокой вероятностью развития лактоацидоза, редкого, но опасного для жизни побочного эффекта [7]. В связи с этим, медицине необходимы новые препараты с длительной эффективностью и улучшенными профилями безопасности [8]. Таким препаратом является гидрохлорид имеглимина (далее именуемый имеглимин).
Имеглимин — первый в своем классе глимин, представляющий собой новый сахароснижающий агент, который нацелен на несколько компонентов диабет-ассоциированной патологии [8], [9]. Данный препарат представляет собой циклическую молекулу, содержащую триазиновое кольцо [10]. Препарат уникален тем, что у него есть способность действовать как на печень и мышцы - инсулинорезистентные органы, так и на бета-клетки поджелудочной железы [11], [12], [13], [17]. Один из основных механизмов действия на клеточном и молекулярном уровне включает коррекцию митохондриальной дисфункции — общего основного элемента патогенеза СД2. На данный момент имеглимин прошел три ключевых клинических испытания III фазы, завершенных в Японии [14]. TIMES - это программа, включающая три основных исследования. Последнее исследование включает оценку долгосрочной безопасности и эффективности имеглимина в качестве дополнения к инсулину в течение 1 года [15].
Монотерапия имеглимином у японских и кавказских пациентов с СД2 подтверждает эффективность, безопасность и переносимость имеглимина [16].
С термодинамической точки зрения предполагается, что имеглимин ингибирует глюконеогенез из-за снижения его движущей силы (соотношение АТФ/АДФ), при этом не снижая скорость потребления кислорода. С теоретической точки зрения это свойство должно минимизировать риск лактоацидоза [18].
Не менее важным механизмом имеглимина является увеличение глюкозо-стимулированной секреции инсулина, то есть уменьшение дисфункции β– клеток. Проводилось исследование на изолированных островках, выделенных у нормальных крыс, который показал прямой эффект на усиление секреции инсулина в присутствии высокого уровня глюкозы [19]. Препарат увеличивал инсулиногенный индекс во время пероральных тестов на толерантность к глюкозе как у крыс с диабетом стрептозотоцина, так и у крыс Гото-Какизаки (моделей, которые характеризуются первичным дефектом β-клеточной массы и функции) [11]. Лечение имеглимином заметно потенцировало глюкозо-стимулированную секрецию инсулина (GSIS) на крысах с диабетическим ожирением Цукера, а также на худых и высокожировых крысах [20], [21]. Также проводилось исследование на пациентах с СД2, которое показало, что применение имеглимином в течение 7 дней повышало глюкозо-стимулированную секрецию инсулина на +112% [22]. В совокупности эти результаты объясняют способность имеглимина эффективно восстанавливать функцию β-клеток и обеспечивают новый подход к лечению пациентов с СД2.
Увеличение массы β-клеток было продемонстрированно на изолированных островках крыс и человека. Было показано, что имеглимин снижал β-клеточный апоптоз, индуцированный тапсигаргином при 5,6 мМ глюкозы, а также вызванный высоким содержанием глюкозы в островках человека [23]. Описанные действия могут рассматриваться как средства предотвращения нарушения толерантности к глюкозе в СД2.
Исследование, проводившееся у мышей с использованием 16-недельной диеты с высоким содержанием жиров и сахарозы, показало, что, шестинедельное лечение имеглимином улучшило чувствительность к инсулину без изменения органов и массы тела. Это было связано с увеличением инсулин-стимулированного фосфорилирования протеинкиназы в мышцах [24].
Основной механизм имеглимина — нацеливание на митохондриальную биоэнергетику и улучшение функции митохондрий. Имеглимин значительно увеличивал среднее содержание АТФ и соотношение АТФ/АДФ [21]. Увеличение клеточного пула NAD+ может, в свою очередь, усиливать GSIS посредством генерации вторых мессенджеров [25], [26]. В отношении долгосрочных эффектов для сохранения β-клеточной массы сообщалось, что экзогенный NAD+ защищает клетки от апоптоза в ответ на стрессоры, кроме того, индуцирует дифференцировку и созревание островковых клеток поджелудочной железы плода человека [27], [28], [29], [30].
Было показано, что имеглимин увеличивает сукцинат-зависимое дыхание, при этом уменьшая глутамат/малат (ГМ)-зависимое дыхание и комплексную активность I (CI). Также, препарат увеличивал экспрессию субъединиц и восстанавливал активность CIII. Увеличение CII и CIII-зависимого дыхания позволяет использовать больше субстратов CII, что приводит к усиленному окислению жирных кислот [31], [32]. Наконец, эффект имеглимина на ингибирование глюконеогенеза в гепатоцитах также может быть предварительно связан с частичным ингибированием дыхательной цепи комплекса I [33].
Известно, что повышенная выработка АФК улучшает открытие переходной поры митохондриальной проницаемости [34]. Это происходит в различных патологических состояниях, что приводит к гибели клеток [35]. В дальнейшем, в одном из исследований было отмечено, что имеглимин предотвращает гибель эндотелиальных клеток человека, вызванную гипергликемией, путем ингибирования проницаемости переходных пор, не ингибируя митохондриальное дыхание [36].
Окислительный стресс играет важную роль в патогенезе СД и его осложнений [37]. При диабетической нефропатии повышается образование АФК, что напрямую связано с резистентностью к инсулину [38], [39].
Последние данные свидетельствуют о том, что имеглимин обладает антиоксидантным потенциалом, в частности, за счет предотвращения обратного переноса электронов через CI [1], [31].
Помимо описанных выше метаболических эффектов, имеглимин может оказывать кардиоренопротекторные и нейропротекторное эффекты.
В одном из исследований на крысах Цукера проводили 90-дневное лечение имеглимином, в результате которого наблюдалось снижение конечного диастолического давления левого желудочка и увеличение перфузии его тканей. Важно отметить, что 90 дней лечения имеглимином в этой модели частично снижал альбуминурию до 251 мг/24 ч. Также ренопротекторное свойство приводило к уменьшению интерстициального фиброза почек [40]. Кроме того, проводилось исследование на мышах, которое показало, что имеглимин предотвращает развитие сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и удлинение интервала QT [41], [42]. В недавнем исследовании, было показано, что лечение имеглимином значительно уменьшало размер инсульта, отек мозга и неврологический дефицит. Это демонстрирует, что постинсультное лечение имеглимином оказывает нейропротекторные эффекты за счет разрешения нейровоспаления [43].
3. Заключение
В данной статье описаны общие представления о новом противодиабетическом препарате - имеглимине. Рассмотренные механизмы действия препарата направлены сразу на три ключевых элемента в патогенезе заболевания. Во-первых, положительное влияние имеглимина включает повышенное окисление липидов и снижению продукции АФК в печени. Во-вторых, увеличение инсулин-стимулированного фосфорилирования протеинкиназы в мышцах. В-третьих, усиленное глюкозо-стимулированное высвобождение инсулина из диабетических островков с помощью улучшения функции β-клеток. Недавно доказано, что данный препарат может также оказывать кардиоренопротекторное и нейропротекторное действия, которые необходимо оценить в будущих исследованиях. Уникальный механизм действия исследуемого агента согласуется с существующими клиническими данными: нет очевидных рисков тяжелой гипогликемии, низок риск лактоацидоза и отмечались долгосрочные эффекты. В дальнейшем, могут быть исследованы другие молекулярные пути. Имеглимин, представляющий глимины как новую группу антидиабетических препаратов, имеет потенциал для заполнения важных пробелов, присутствующих в текущем лечении сахарного диабета 2 типа.