CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF INFECTIONS CAUSED BY THE HERPES SIMPLEX VIRUS

Любошенко Т.М.

Кандидат медицинских наук, доцент, Сибирский государственный университет физической культуры и спорта, Омск

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА

Аннотация

Целью исследования явилось изучение особенностей клинического течения и нарушений параметров иммунной системы у пациентов, страдающих рецидивирующим герпесом. Полученные результаты исследования позволили определить критерии тяжести течения инфекции, особенности иммунных нарушений, что способствует оптимизации диагностики и лечения данного контингента пациентов.

Ключевые слова: герпетическая инфекция, клиника, иммунные нарушения, критерии тяжести

Lyuboshenko T.M.

MD, Associate professor, Siberian State University of Physical Culture and Sports, Omsk

CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF INFECTIONS CAUSED BY THE HERPES SIMPLEX VIRUS

Abstract

The aim of the study was to evaluate the clinical course and parameters of immune system disorders in patients suffering from recurrent herpes. The obtained results allowed to determine the criteria for the severity of infections, particularly immune disorders that helps to optimize the diagnosis and treatment of this patient population.

Keywords: herpes infection, clinical, immune disorders, the criteria of gravity

Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГИ) является важной медико-социальной проблемой в связи с ростом заболеваемости, инвалидизации и смертности от данной патологии населения различного возраста [1, 3, 6, 7]. Вызывает озабоченность увеличение доли распространенных, атипичных и рецидивирующих форм заболевания [2, 3, 5]. Не ясен патогенез ВПГИ, что определяет неудачи в лечения данной патологии  [4, 5, 7, 8]. Вероятно, важной составляющей патогенеза ВПГИ являются нарушения противоинфекционного иммунитета. В научной литературе имеются противоречивые данные об изменениях иммунного статуса у больных с ВПГИ. Мало информации, касающейся взаимосвязи клинического течения инфекции и особенностей иммунных нарушений.

Под наблюдением находились 124 пациента (88 женщин и 36 мужчин, средний возраст 36,7±1,1), у которых на основании клиники и данных лабораторного исследования был установлен диагноз ВПГИ. В 1 группу вошли 45 пациентов с легким течением, во 2 группу – 40 больных со среднетяжелым течением, в 3 группу – 39 пациентов с тяжелым течением герпеса. У 65,5% больных имел место лабиальный, 17% - генитальный,  11% - одновременно лабиальный и генитальный герпес, у 5% - офтальмогерпес и распространенная форма – у 1,5%.   Для лабораторного подтверждения ВПГИ использовались методы: полимеразной цепной реакции, непрямой иммунофлюоресценции, иммуноферментный анализ, иммуноблотинг.

Уровень интерферонов  IFN-α и IFN-γ  в крови исследовали методом ИФА. Исследование субпопуляций лимфоцитов осуществляли с помощью метода проточной цитометрии, количество основных классов иммуноглобулинов - методом нефелометрии на анализаторе белков «Turbox».  Функциональную активность лимфоцитов оценивали в реакции бласттрансформации.  Состояние фагоцитарного звена иммунитета оценивали в НСТ – тесте и с помощью музейной культуры золотистого стафилококка. Определяли активность комплемента методом 50% гемолиза, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - общепринятыми методами (по Хашковой и Дижону). Статистическая обработка данных осуществлялась в программе Excel.

По мере утяжеления течения ВПГИ наблюдалось: увеличение частоты ассоциации ВПГ-1 с ВПГ-2, регистрации бактериальных инфекций (20,0%, 50,8%, 60,7% соответственно в группах с легким, средней тяжести и тяжелым течением), злокачественных новообразований (0,0%, 1,7% и 5,0%),  аллергопатологии (18,3%, 16,7% и 24,6%), дисбиоза (6,7%, 11,9% и 14,8%), астении (16,7%, 18,6% и 26,2%), субфебрильной температуры (26,7%, 25,4% и 32,8%) и железодефицитной анемии (0,0%,  0,0% и 1,7%); уменьшалась доля больных, страдающих фурункулезом (26,7%, 20,3% и 13,2%). Не выявлено зависимости проявления аутоиммунного синдрома от тяжести течения ВПГИ (15%, 11,9% и 14,8%). Из сопутствующих соматических заболеваний  у пациентов с ВПГИ наблюдались патология пищеварительной системы – 24,5%, эндокринные нарушения – 17%, заболевания сердечно-сосудистой системы – 13,2% и неврологические нарушения – 7,5% больных.

Нарушения клеточного звена иммунитета и в системе интерферона усиливались по мере утяжеления течения ВПГИ. У пациентов 3 группы чаще  регистрировалась тяжелая степень иммунных нарушений (8,8%, 7,9% и 21,7%; р=0,028 соответственно в 1, 2 и 3 группах).  У 5 % больных каждой группы отмечался клеточно-фагоцитарный тип иммунодефицита. У пациентов  3 группы в большем проценте случаев отмечался фагоцитарный тип иммунодефицита (6,7%; 5,0% и 11,7%). С помощью частотного анализа были определены параметры иммунитета, которые чаще других снижались ниже нормы   при ВПГИ: доля CD4+- лимфоцитов (33,3%, 32,8%  и 47,5% соответственно в 1, 2 и 3 группах), CD16+- лимфоцитов (9,6%, 6,2% и 14,7%), CD19⁺-лимфоцитов (21,0%, 20,3% и 21,3%) и иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (27,2%, 25,0% и 29,5%). У пациентов всех трех групп доля лимфоцитов была на границе верхней нормы (35,0±0,8%; 36,2±0,7%; 40,2±0,6% соответственно в 1, 2 и 3 группах). Самое низкое значение ИРИ регистрировалось у пациентов 3 группы. Доля CD3⁺- клеток была выше у пациентов 1 группы в сравнении с больными 2 и 3 групп. Абсолютное количество CD3⁺-клеток у пациентов 1 группы было ниже в сравнении с пациентами 2 группы. Доля CD4⁺-клеток у больных 3 группы была ниже нормы, у больных 1 группы -  на  границе нижней нормы, а абсолютное количество этих клеток у больных 1 и 3 групп – ниже нормы. Содержание CD16⁺-лимфоцитов у пациентов всех 3 групп было в референсном диапазоне, но у больных 2 и 3 групп - ниже в сравнении с 1 группой (р<0,05). Доля CD19⁺-лимфоцитов была на границе нижней нормы у больных 1 и 3 групп, а абсолютное количество этих клеток было снижено у пациентов всех 3 групп (р<0,05). Содержание клеток – маркеров ранней активации лимфоцитов (CD25⁺⁾ наиболее низкое было у пациентов 3 группы (р<0,05). У пациентов 3 группы регистрировалось повышение абсолютного количества клеток - маркеров поздней активации лимфоцитов (CD95⁺ и HLА-DR⁺⁾. Функциональная активность лимфоцитов была ниже нормы у пациентов всех групп. Снижение завершенности фагоцитоза нейтрофилов выявлено у пациентов всех  групп, особенно у больных с тяжелым течением герпеса. У больных с ВПГИ отмечался на верхней границе нормы НСТ-спонтанный при невысоких значениях активированного НСТ-теста, что является подтверждением нарушения функциональной активности микрофагов.  У больных 2 группы выявлено сочетание самого высокого уровня CD19+-лимфоцитов с самым низким уровнем основных классов иммуноглобулинов, что может свидетельствовать о нарушении антителообразования. Самый высокий уровень иммуноглобулинов  и ЦИК имел место у пациентов с тяжелым течением ВПГИ. Отмечался высокий уровень  INF-α у пациентов с легким течением ВПГИ и низкий уровень данного цитокина у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением герпеса. Спонтанный уровень INF-γ был выше нормы у пациентов 2 группы, а самый низкий уровень – у больных 3 группы. Уровень индуцированного INF-γ не отличался у пациентов с различной степенью тяжести течения ВПГИ. У пациентов 1 и 3 групп имело место нарушение физиологической пропорции INF-α и INF-γ в пользу первого. Столь значительное повышение выработки INF-α у больных с легким течением ВПГИ, вероятно, способствует подавлению репликации вируса, увеличивая экспрессию антигенов ГКГ I-го класса, вследствие чего повышается чувствительность вирусинфицированных клеток к цитотоксическому действию лимфоцитов, содержание которых в данной группе выше в сравнении с пациентами со среднетяжелым и тяжелым течением ВПГИ. Кроме того, под действием INF-α увеличивается синтез INF-γ, являющегося важнейшим фактором дифференцировки Т-хелперов и противовирусной защиты. Недостаточность спонтанной продукции "иммунорегуляторного" INF-γ у пациентов с тяжелым течением ВПГИ косвенно свидетельствует о нарушении функциональной активности CD3⁺CD4⁺-клеток. Об адекватном ответе интерферон-продуцирующих клеток при ВПГИ свидетельствует нормальное значение индуцированного INF-γ.

Таким образом, частые рецидивы ВПГИ сопровождались увеличением частоты ассоциации ВПГ-1 с ВПГ-2, регистрации бактериальных инфекций, злокачественных новообразований, аллергопатологии, дисбиоза, астении, субфебрильной температуры и железодефицитной анемии; изменениями в иммунограмме в виде снижения количества CD3⁺-, CD3⁺CD4⁺-, CD3⁺CD16⁺-, CD19⁺-, CD25⁺-клеток, абсолютного содержания CD95⁺-лимфоцитов, ИРИ  и пролиферативной активности лимфоцитов, повышением уровня HLА-DR⁺-лимфоцитов (необходимых для распознавания вирус-инфицированных клеток). Также имело место  повышение содержания иммуноглобулинов всех трех основных классов, что может свидетельствовать о поликлональной активации В-лимфоцитов. Интерфероновый статус характеризовался низким уровнем INF-α, INF-γ и нарушением их физиологической пропорции в пользу первого.

Литература

1. Булиева Н.Б. Эпидемиология оппортунистических инфекций при гемобластозах (обзор) // Медицинский альманах. - 2011, сентябрь. - № 5 (18). - С. 132-137.
2. Долгих Т.И., Соколова Т.Ф., Минакова Е.Ю. Изучение иммунофенотипа лимфоцитов у пациентов с микст-инфекцией, вызванной вирусами семейства Herpesviridae // Медицинская иммунология. – 2010. - Т. 12, № 4-5. - С. 433-436
3. Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. – СПб. : СпецЛит, 2006. – 303 с.
4. Новикова И.А., Злотникова М.В. Субпопуляционный состав лимфоцитов у больных герпетической инфекцией тяжелого течения // Медицинская иммунология. – 2010. - Т. 12, № 4-5. С. 331-336.
5. Пронькина Н.С., Булыгин Г.В., Камзалакова Н.И., Тихонова Ю.С. Характеристика параметров иммунного статуса у больных хронической герпетической инфекцией с формированием синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции // Фундаментальные исследования. – 2013. - № 5. – С. 124-128.
6. Черевко Н.А., Попова И.С., Климов В.В. Особенности изменения популяционного иммунитета населения на фоне герпес-инфицирования // Российский аллергологический журнал. – 2010. – № 1 (1). – С. 207–208.
7. Чигвинцева Е.А., Герасимова Н.М. Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения герпесвирусных заболеваний // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2009. - № 3. – С. 89-94.
8. Ljungman P. Viral infections: current diagnosis and treatment // Hematology J. - 2011. - № 5. - Р. 63-68.

References

1. Bulieva N.B. Jepidemiologija opportunisticheskih infekcij pri gemoblastozah (obzor) // Medicinskij al'manah. - 2011, sentjabr'. - № 5 (18). - S. 132-137.
2. Dolgih T.I., Sokolova T.F., Minakova E.Ju. Izuchenie immunofenotipa limfocitov u pacientov s mikst-infekciej, vyzvannoj virusami semejstva Herpesviridae // Medicinskaja immunologija. – 2010. - T. 12, № 4-5. - S. 433-436
3. Isakov V.A., Arhipova E.I., Isakov D.V. Gerpesvirusnye infekcii cheloveka: rukovodstvo dlja vrachej. - SPb.: SpecLit, 2006. – 303 s.
4. Novikova I.A., Zlotnikova M.V. Subpopuljacionnyj sostav limfocitov u bol'nyh gerpeticheskoj infekciej tjazhelogo techenija // Medicinskaja immunologija. – 2010. - T. 12, № 4-5. S. 331-336.
5. Pron'kina N.S., Bulygin G.V., Kamzalakova N.I., Tihonova Ju.S. Harakteristika parametrov immunnogo statusa u bol'nyh hronicheskoj gerpeticheskoj infekciej s formirovaniem sindroma hronicheskoj ustalosti i immunnoj disfunkcii // Fundamental'nye issledovanija. – 2013. - №5. – S. 124-128.
6. Cherevko N.A., Popova I.S., Klimov V.V. Osobennosti izmenenija populjacionnogo immuniteta naselenija na fone gerpes-inficirovanija // Rossijskij allergologicheskij zhurnal. – 2010. – № 1 (1). – S. 207–208.
7. Chigvinceva E.A., Gerasimova N.M. Sovremennye problemy jepidemiologii, diagnostiki i lechenija gerpesvirusnyh zabolevanij // Sovremennye problemy dermatovenerologii, immunologii i vrachebnoj kosmetologii. – 2009. - № 3. – S. 89-94.
8. Ljungman P. Viral infections: current diagnosis and treatment // Hematology J. - 2011. - № 5. - R. 63-68.