The synergy of tuberculosis and chronic obstructive pulmonary disease – a real problem of modernity
The synergy of tuberculosis and chronic obstructive pulmonary disease – a real problem of modernity
Abstract
Multiple studies in recent years have revealed an association between chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and tuberculosis (TB). Studies have shown that patients with TB have an increased risk of developing COPD and, conversely, patients with COPD have an increased risk of developing active TB. These diseases have similar risk factors such as tobacco smoking, poverty, air pollution, and malnutrition. Surfactant deficiency, elevated matrix metalloproteinases and toll-like receptor 4 polymorphisms play a key role in the pathogenesis of both diseases. Further research is needed to optimize clinical and public health approaches that could reduce the risk factors contributing to both diseases.
1. Введение
ХОБЛ является третьей ведущей причиной смерти во всем мире, унося более трех миллионов жизней в год, и ожидается, что ее распространенность будет продолжать расти в течение следующего десятилетия , . Туберкулез остается одним из самых смертоносных инфекционных заболеваний в мире, вызывая более десяти миллионов активных случаев и 1,5 миллиона смертей в год .
Сочетание этих заболеваний встречается достаточно часто. Увеличение бремени ХОБЛ вызывает опасения и в планах борьбы с туберкулезом. Следовательно, дальнейшие исследования по изучению взаимного влияния данных заболеваний друг на друга являются значимыми для снижения заболеваемости и смертности населения как от ХОБЛ, так и от ТБ.
Целью исследования является обобщение данных научных исследований, изучающих взаимосвязь между ХОБЛ и туберкулезом, а именно:
1) ТБ как фактор риска развития ХОБЛ;
2) ХОБЛ как фактор риска развития ТБ;
3) социально-экономические и экологические факторы, общие для обоих заболеваний;
4) основные иммунные механизмы.
2. Основные результаты
Активный туберкулез является возможным фактором риска развития ХОБЛ. За последние два десятилетия в небольших перекрестных и проспективных когортных исследованиях были выявлены как обструктивные, так и рестриктивные модели вентиляции у пациентов с активным ТБ, получающих антибиотикотерапию , , . В описательном исследовании, проведенном в Египте, приняли участие 197 пациентов через год после завершения лечения ТБ . Картина обструктивных нарушений вентиляции легких наблюдалась у 32% пациентов, при этом 18% пациентов отмечали умеренную одышку (2-3 балла по шкале одышки mMRC). В проспективном когортном исследовании, проведенном в Малави, за 301 взрослым пациентами наблюдали в течение трех лет после завершения лечения туберкулеза, проводя спирометрию каждые шесть месяцев . Среди 246 человек, прошедших спирометрию, ухудшение ОФВ1 по меньшей мере на 100 мл было выявлено у 73 человек (29,7%) Авторы отметили, что снижение функции легких на 30 мл/год допустимо у взрослых, а большее снижение указывает на развитие обструктивной болезни легких. Следует отметить, что 96% пациентов в этом исследовании использовали древесный уголь или дрова в качестве основного топлива для приготовления пищи, а 29% сообщили, что когда-либо курили, что является общими кофакторами, которые также могли способствовать чрезмерному снижению ОФВ1 и не были адекватно проконтролированы в этом анализе. Для дальнейшего выяснения роли активного ТБ в развитии ХОБЛ необходимы крупные проспективные когортные исследования с активным мониторингом многочисленных потенциально пневмотоксических воздействий в различных условиях.
Несколько крупных проспективных когортных исследований свидетельствуют о том, что ХОБЛ ассоциируется с развитием активного туберкулеза , . В 25-летнем проспективном когортном исследовании, проведенном в Дании, оценивался риск госпитализации по причине инфекционных заболеваний в большой популяционной когорте, которая ранее проходила базовое тестирование функции легких . В течение 230653 человеко-лет наблюдения было диагностировано 64 случая активного туберкулеза. Наличие обструктивных заболеваний легких было значимым предиктором госпитализации по поводу активного туберкулеза, причем тяжелая ХОБЛ (определяемая как ОФВ1/ОФВ <0,7, ОФВ1<50%) увеличивала риск госпитализации по поводу туберкулеза в три раза (относительный риск = 3.11, 95% ДИ, 1.19-8.15). Шведское исследование выявило 115 867 человек с предварительным диагнозом ХОБЛ и проспективно отслеживало их вместе с контрольными группами без ХОБЛ на предмет развития туберкулеза . У пациентов с ХОБЛ в три раза выше риск развития активного ТБ (ОР=3.0, 95% ДИ, 2.4-4.0) и в два раза выше риск смертности от всех причин в течение первого года после постановки диагноза ТБ (ОР=2.2, 95% ДИ, 1.2-4.1).
Крупное общенациональное ретроспективное когортное исследование в Тайване отобрало 23 594 случая ХОБЛ из базы данных медицинского страхования вместе с подобранными контрольными группами и показало, что ХОБЛ является независимым фактором риска развития активного ТБ (ОР=2.47, 95% ДИ, 2.21-2.76) . Эти проспективные исследования вызывают опасения, что рост распространенности ХОБЛ может способствовать увеличению заболеваемости ТБ; однако для подтверждения этой гипотезы необходимы проспективные исследования в эндемичных по ТБ районах.
Туберкулез и ХОБЛ имеют несколько общих модифицируемых факторов риска: табакокурение, бедность, загрязнение воздуха и недостаточное питание. Табакокурение является одной из основных причин ХОБЛ и установленным фактором риска заражения ТБ, активного ТБ и плохих результатов лечения ТБ , , . Однако результаты исследований, касающихся воздействия пассивного курения как фактора риска заражения ТБ и активного ТБ, неоднозначны: в одних исследованиях была выявлена статистически значимая связь между пассивным курением и ТБ , , в других – нет , . Проспективное когортное исследование во Вьетнаме, включало 109 детей, из семей больных с активной формой туберкулеза. На каждого дополнительного курильщика в семье у детей в 2,56 раза повышалась вероятность заражения ТБ (ОШ = 2.56, 95% ДИ, 1.27-5.16), причем этот показатель был наиболее высоким среди детей в возрасте до пяти лет и детей, подвергавшихся воздействию курильщиков в помещении .
Уровень курения высок в странах, эндемичных по ТБ. В пяти странах с высоким бременем ТБ – Индии, Китае, Индонезии, Филиппинах и Пакистане – глобальный опрос взрослого населения выявил повышенный уровень курения среди взрослых - 29%, 29%, 35%, 24% и 20%, соответственно . Программы по отказу от курения, направленные на то, чтобы заставить пациентов с ТБ бросить курить и снизить неблагоприятные исходы, характеризуются низким уровнем участия в них пациентов . Кроме того, в проспективном когортном исследовании, проведенном в Китае, у курящих больных ТБ был повышен риск рецидива ТБ в течение семи лет наблюдения по сравнению с теми, кто успешно бросил курить (ОР=3.45, 95% ДИ, 1.54-7.73) .
Связь между бедностью и ХОБЛ менее изучена, но известно, что 90% смертей, связанных с ХОБЛ, происходят в странах с низким и средним уровнем дохода. В популяционном исследовании, проведенном в Китае, профессии, связанные с ручным трудом, низкий уровень образования и низкий среднемесячный доход семьи были связаны с увеличением распространенности ХОБЛ. Аналогичным образом, в канадском популяционном исследовании, проведенном с 1996 по 2011 годы, смертность от всех причин была самой высокой среди пациентов с ХОБЛ с самым низким доходом . Из этих исследований очевидны различия в медицинском обслуживании больных ХОБЛ.
Загрязнение наружного воздуха и воздуха внутри помещений является значительным фактором риска развития ХОБЛ. Недавний метаанализ показал, что длительное воздействие загрязнения наружного воздуха связано с увеличением заболеваемости ХОБЛ. Увеличение содержания твердых частиц и пыли диаметром менее ≤2,5 мкм на 10 мкг/м3 было связано с повышенным риском развития ХОБЛ (суммарный ОР=1.18, 95% ДИ, 1.13-1.23). И наоборот, твердые частицы диаметром менее ≤10 мкм не были связаны с заболеваемостью ХОБЛ в данном мета-анализе (суммарный ОР=0.95, 95% ДИ, 0.83-1.08). Увеличение диоксида азота (NO2) на 10 мкг/м3 было связано с менее значительным увеличением заболеваемости ХОБЛ (суммарный ОР=1.07, 95% ДИ, 1.00-1.16) .
Использование древесного угля в качестве топлива также связано с повышенным риском развития ХОБЛ, особенно у женщин. Продольное популяционное исследование в Перу показало, что ежедневное воздействие угольного топлива во время приготовления пищи связано с повышенным риском развития ХОБЛ среди сельских женщин (коэффициент распространенности = 2.22, 95% ДИ, 1.02-4.81) . Другое исследование, проведенное в Пакистане, показало, что у женщин, использующих дрова в качестве основного источника топлива, вероятность развития ХОБЛ выше по сравнению с женщинами, использующими пропан-бутан (ОШ = 2.38, 95% ДИ, 2.12-3.01) .
Многочисленные исследования оценивали влияние загрязнения воздуха в помещениях на заболеваемость туберкулезом, но результаты были неоднозначными. В проспективном когортном исследовании во Вьетнаме анализировалось влияние хранения мотоциклов в помещении на риск заражения ТБ. Парковка нескольких мотоциклов в жилом помещении была связана с повышенным риском заражения ТБ (ОР=3.53, 95% ДИ, 1.12-11.1) .
Популяционное исследование методом случай-контроль, проведенное в Непале, не выявило значительного увеличения риска развития ТБ среди участников, использующих дровяные печи по сравнению с пропан-бутаном (ОР=1.13, 95% ДИ, 0.73-1.77) . Проспективное когортное исследование, в котором анализировались показатели смертности в 11 странах с низким и средним уровнем дохода, показало, что использование дров по сравнению со сжиженным газом было связано с более активными туберкулезными изменениями в легких, хотя эти результаты не достигли статистической значимости (ОР=1.29, 95% ДИ, 0.95-1.74) . В перекрестном исследовании, проведенном в Индии, было установлено, что использование дров в качестве топлива в помещениях связано с повышенной вероятностью развития активного туберкулеза по сравнению со сжиженным газом (ОШ=2.46, 95% ДИ, 1.24-4.79) .
Сжиженный газ считается экологически чистой альтернативой древесному углю в качестве топлива для приготовления пищи. Недавний анализ временных рядов в Китае показал, что увеличение содержания NO2 на каждые 10 мкг/м3 связано с увеличением случаев заболевания туберкулезом на 3,86% (95% ДИ, от 1,81% до 5,96%) . Адекватная вентиляция кухни может помочь снизить эти риски, связанные с приготовлением пищи.
Несколько исследований связывают загрязнение воздуха с плохими результатами лечения ТБ. Мета-анализ, включающий 24 исследования, показал, что несколько загрязнителей воздуха связаны с активным ТБ. Увеличение концентрации загрязнителей воздуха на каждые 10 мкг/м3 повышало риск развития активного ТБ: для PM2,5 суммарное О=1.12 (95% ДИ, 1.06-1.19); для PM10 (суммарное ОР=1.06, 95% ДИ, 1.01-1.12); для диоксида серы (суммарное ОР=1.08, 95% ДИ, 1.04 – 1.12). Однако для угарного газа, NO2 и озона статистически значимых ассоциаций обнаружено не было .
Близость жилых районов к дорожному движению и интенсивность дорожного движения были связаны с повышенной смертностью от всех причин у пациентов, проходящих лечение от активного туберкулеза, что позволяет предположить, что пациенты с туберкулезом подвержены неблагоприятным последствиям для здоровья, связанным с загрязнением воздуха в результате дорожного движения . В той же когорте из 32 875 больных было установлено, что наличие деревьев в жилых районах связано со значительным снижением риска смертности от всех причин: (ОР=0.78, 95% ДИ, 0.68-0.90) . Улучшение качества воздуха, как ожидается, улучшит исходы ХОБЛ и ТБ, и для проверки этих гипотез необходимы дальнейшие исследования.
Недостаточное питание имеет важные последствия для ТБ и ХОБЛ. Недостаточный вес (индекс массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м2) является известным фактором риска развития ТБ . Низкий ИМТ является независимым предиктором смертности как для пациентов с ХОБЛ , , так и для пациентов с ТБ , . Употребление пищевых добавок, показало значительное улучшение набора веса и увеличение силы дыхательных и скелетных мышц у пациентов с ХОБЛ , . Аналогичным образом, пищевые добавки во время активного лечения ТБ улучшали набор веса . Однако при обоих заболеваниях необходимы более крупные проспективные исследования для оценки влияния пищевых добавок на долгосрочные результаты лечения и смертность.
Учитывая растущую распространенность ожирения, интерес представляет также связь между высоким ИМТ и риском респираторных инфекций. Проспективное когортное исследование, проведенное на Тайване, показало, что избыточный вес (ИМТ 24-26 кг/м2) и ожирение (ИМТ>27 кг/м2) ассоциируются со снижением риска активного ТБ (ОР=0.43, 95% ДИ, 0.28-0.67 и ОР=0.67, 95% ДИ, 0.49-0.91соответственно) . Однако последующее исследование, также проведенное на Тайване, показало, что ожирение (ИМТ>30 кг/м2) повышает риск развития ТБ, опосредованного диабетом . Связь между ИМТ и смертностью от всех причин обычно имеет U-образную кривую на графике . В случае с ТБ повышенный ИМТ, скорее всего, является суррогатным маркером продовольственной безопасности и общего состояния здоровья в эндемичных по ТБ районах, а не объясняющей переменной для риска ТБ.
По оценкам специалистов, одна треть пациентов с ХОБЛ страдает ожирением. В исследовании «COPD Gene» 2017 года ожирение было связано с плохими результатами лечения, включая снижение качества жизни, одышку и увеличение числа обострений . Однако другие исследования показали, что ожирение ассоциируется со снижением смертности , и обострений ХОБЛ , . Обобщение этих результатов затруднено из-за взаимосвязи многочисленных сопутствующих заболеваний и ожирения. По этой причине исследование «SUMMIT» было проведено в большой международной популяции пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести с повышенным сердечно-сосудистым риском . Смертность была ниже среди пациентов с избыточной массой тела (ОР=0.62, 95% ДИ, 0.52-0.73) и ожирением I степени (ОР=0.75, 95% ДИ, 0.62-0.90); а среди пациентов с недостаточной массой тела (ОР=1.31, 95% ДИ, 1.04-1.64) и ожирением III степени (ОР=1.36, 95% ДИ, 1.00-1.86) смертность была выше, причем среди всех категорий преобладали сердечно-сосудистые заболевания.
В другом мета-анализе оценивалось влияние нгаляционных кортикостероидов (ИКС) на риск развития активного ТБ у пациентов с ХОБЛ . Любое применение ИКС ассоциировалось с повышенным риском (ОШ=1.46, 95% ДИ, 1.06-2.01), хотя линейной зависимости от дозы не наблюдалось по сравнению с отсутствием применения ИКС. В проспективном исследовании, проведенном на Тайване у 18 951 пациентов с ХОБЛ, установлено, повышение риска развития активного туберкулеза, (ОР=1.45, 95% ДИ, 1.14-1.85) в группе принимающих флутиказон/сальметерол по сравнению с группой будесонид/формотерол . Когортное исследование 33 028 пациентов, наблюдавшихся в США и Великобритании, выявило повышенный риск развития активного туберкулеза при применении флутиказона по сравнению с будесонидом (ОР=1.28; 95% ДИ, 1.05-1.60) . Медицинские работники должны с осторожностью использовать ИКС в эндемичных по туберкулезу районах.
3. Обсуждение
Клиническая взаимосвязь между туберкулезом и ХОБЛ может быть объяснена несколькими иммунными механизмами. Потенциальным механизмом развития ХОБЛ является низкий уровень сурфактанта. У курильщиков снижен уровень сурфактантного протеина-А (СП-A) и D (СП-D) в бронхоальвеолярной лаважной жидкости , . В недавнем исследовании были проанализированы изменения липидного состава сурфактанта у пациентов с ХОБЛ с табакокурением в анамнезе и без него. У бывших курильщиков с ХОБЛ содержание липидов в сурфактанте было снижено на 60% по сравнению с группой некурящих [59]. Сурфактантные белки A и D связываются с M. tuberculosis и регулируют фаго-лизосомальное слияние и внутриклеточный киллинг . Для изучения ассоциаций между полиморфизмами СП-D и туберкулезом в исследовании случай-контроль, включавшем 364 пациента с активным туберкулезом и 177 туберкулиноотрицательных пациентов, было установлено, что специфические полиморфизмы СП-D ассоциируются с активным туберкулезом в анамнезе .
Матриксные металлопротеиназы (ММП) – это большое семейство эндопептидаз, отвечающих за ремоделирование тканей и деградацию внеклеточных мембран. В моделях культуры ткани гипоксическая среда усиливала опосредованное ММП воспалительное разрушение тканей и способствовала некрозу и кавитации легких, характерным для активного ТБ. ММП также играют роль в неинфекционных хронических заболеваниях легких, включая ХОБЛ. Некоторые ММП повышены в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ, а уровень этих ММП в периферической крови связан с обструкцией бронхов и эмфизематозными изменениями в легких . Ингибирование ММП может иметь важное значение для профилактики ремоделирования дыхательных путей при обоих заболеваниях.
Толл-подобный рецептор 4 (TLR4) важен для врожденного иммунитета, а полиморфизмы гена TLR4 ассоциируются как с ХОБЛ, так и с ТБ . В популяционное исследование «случай-контроль», проведенное в Китае, вошли 152 пациента с ХОБЛ, 1 601 пациент с ТБ и 1 727 пациентов контрольной группы; в исследовании были проанализированы пять полиморфизмов гена TLR4. Три полиморфизма были связаны с повышенным риском развития ХОБЛ, но не ТБ. И наоборот, два полиморфизма были связаны с повышенным риском развития ТБ, но не ХОБЛ . Необходимы дальнейшие исследования для выяснения общих механизмов, влияющих на восприимчивость легких как к ТБ, так и к ХОБЛ.
4. Заключение
Туберкулез и ХОБЛ являются лидирующими причинами смертности и заболеваемости во всем мире. Туберкулез является фактором риска развития ХОБЛ и, наоборот, ХОБЛ является фактором риска развития туберкулеза.
Табакокурение, бедность, загрязнение воздуха и недостаточное питание являются важными факторами, способствующими развитию данных заболеваний. Применение ингаляционных кортикостероидов повышает риск развития активного туберкулеза, что следует учитывать, прежде чем начинать лечение ИКС у пациентов ХОБЛ с известной туберкулезной инфекцией. Оба заболевания имеют общие иммунные механизмы развития, связанные с уровнем сурфактанта, полиморфизмом сурфактантных белков A и D, повышенным содержание матриксных металлопротеиназ и полиморфизмами толл-подобного рецептора 4.
Выявленное наличие общих факторов риска для обоих заболеваний, иммунных и патогенетических механизмов развития, делает проблему взаимосвязи ХОБЛ и туберкулеза особенно актуальной и требует дальнейших исследований, чтобы определить, улучшит ли влияние на данные факторы клинические исходы.