PATHOGENESIS OF OLFACTORY DYSFUNCTION IN COVID-19
PATHOGENESIS OF OLFACTORY DYSFUNCTION IN COVID-19
Abstract
Olfactory dysfunction is one of the earliest and most common symptoms of the new coronavirus infection. Numerous studies have shown that olfactory loss occurs in almost 85% of patients. Of particular interest, however, is the mechanism of anosmia, which still remains unknown. A key question is how SARS-CoV-2 affects olfaction: directly by affecting olfactory sensory neurons and their targets in the olfactory bulb, or indirectly by infecting olfactory epithelial support cells via the ACE2 receptor. To answer this question, the authors analysed the published results of foreign scientific studies on the research of olfactory dysfunction in COVID-19.
1. Введение
С начала пандемии вирусной инфекции COVID-19 почти 85% инфицированных пациентов при обращении за медицинской помощью предъявляют жалобы на внезапное снижение обоняния (гипосмию) или полную его утрату (аносмию) . Отсутствие обоняния зачастую является ранним клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции. Также стоит отметить, что при инфекции SARS-CoV-2 отмечается острая потеря обоняния, в то время как постоянная аносмия может встречаться при недоразвитии обонятельных путей, полипах носовой полости и нейродегенеративных заболеваниях . Поэтому на сегодняшний день все больший интерес вызывают патогенетические механизмы обонятельной дисфункции при COVID-19 и инфекционном поражении обонятельного анализатора в целом.
2. Основная часть
Обонятельная функция является частью хемосенсорной системы и важна как для пищеварительного поведения, так и для социальной коммуникации и выявления возможных угроз. Обработка обонятельной информации включает стимуляцию рецепторов запаха в слизистой оболочке обоняния, адекватную нервную передачу по обонятельным нервам и анализ обонятельной луковицей, частями лимбической системы и неокортексом .
И поскольку потеря обоняния значительно влияет на качество жизни пациентов, изучение этой проблемы как при остром SARS-CoV-2, так и в постковидном периоде становится все более актуальной проблемой.
Зарубежные авторы утверждают, что обонятельная дисфункция часто предшествуют началу коронавирусной инфекции . Они ссылаются на лежащие в основе механизмы, описанные в животных моделях Netland и соавт., которые демонстрируют, что SARS-CoV-2 проникает в центральную нервную систему (ЦНС), главным образом, через обонятельную луковицу, в дальнейшем с высокой скоростью транснейронно распространяясь в связанные области мозга , .
Brann и соавт. заявляют, что для проникновения в клетку вирусу необходимо наличие рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) и мембрано-связанной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2) . Рецептор ACE2 экспрессируется на поверхности большого количества органов и тканей, в том числе и в центральной нервной системе . Поэтому гипотетически SARS-CoV-2 может поражать как непосредственно пути и центры обоняния с одной стороны, так и поддерживающие клетки обонятельного эпителия .
В ходе исследования, проведенного международной группой ученых, были получены данные о способности вируса SARS-CoV-2 инфицировать сустентакулярные клетки в обонятельном эпителии пациентов с COVID-19 и активно реплицироваться в этих клетках . Однако, вирусную РНК не обнаружили в сенсорных нейронах и нейронах обонятельной луковицы . Ученые считают, что причиной аносмии является инфицирование поддерживающих клеток, то есть SARS-CoV-2 действует на нейроны косвенно.
Полагают, что у пациентов с коронавирусной инфекцией повреждение опорных клеток в обонятельном эпителии может вызывать удаление обонятельных жгутиков с поверхности сенсорных нейронов, что приводит к нарушению их взаимодействия с обонятельным стимулом .
Обонятельные рецепторные нейроны экспрессируют белки олфакторных рецепторов в жгутиковой мембране наряду с другими компонентами сигнальной передачи, такими как специфические для обоняния G-белки и ионные каналы . Следовательно, если жгутики отсутствуют или имеют структурные и функциональные дефекты, обнаружение запахов не может осуществиться. Считают, что потеря обонятельных сенсорных нейронов может возникать из-за аномалий в функции базальных клеток .
Поскольку распознавание, трансдукция и начальное кодирование запаха происходит в периферическом отделе обонятельной сенсорной системы, очевидно, что для нормальной обонятельной функции необходимо поддержание популяции зрелых обонятельных сенсорных нейронов, экспрессирующих данный обонятельный рецептор, аксоны которых сходятся только к конкретным гломерулам в луковице, где они образуют синапсы с митральными или тафтинговыми клетками, образуя в ней пространственную карту запахов .
Несмотря на то, что многие исследования были сосредоточены на нейроэпителиальных изменениях у пациентов с постинфекционной обонятельной дисфункцией, исследования на животных показали, что вирусы могут повредить центральные обонятельные пути и различные области мозга, включая обонятельные структуры высшего порядка . Нарушения со стороны центральной нервной системы наблюдалась у 36,4 % пациентов с COVID-19 и проявлялась в различных неврологических симптомах, связанных с ЦНС (Mao et al. 2020) .
Многие вирусы, в том числе коронавирусы, распространяются из носового эпителия к обонятельной луковице и грушевидной коре. Предполагается, что такая «централизация» инфекции опосредует обонятельный дефицит даже в отсутствие длительного повреждения обонятельного эпителия .
Многие вирусы, размножаясь в клетках легочной ткани, вызывают снижение скорости диффузии газов в легких, уменьшая альвеолярный газообмен . В результате в ЦНС развивается гипоксия, увеличивается анаэробный метаболизм в митохондриях клеток головного мозга. Возникают серьезные структурные и функциональные нарушения в ЦНС, ишемическое изменение нейронов, обусловленное метаболическими нарушениями и гипоксией во время острой фазы болезни (Abdennour et al. 2012) , , , .
Рисунок 1 - Обонятельная дисфункция при COVID-19
Eliezer и соавт. сообщили о случае, когда единственной жалобой, предъявленной пациентом, инфицированным SARS-CoV-2, была внезапная и полная потеря обонятельной функции без заложенности носа . Авторы считают, что случаи внезапной и полной потери обонятельной функции без заложенности носа у пациента с другими симптомами, такими как кашель или лихорадка, должны насторожить врача при подозрении на инфекцию SARS-CoV-2. Vaira и соавт. сообщают о дисфункции обоняния, основанной на анамнезе и физикальном обследовании у 19,4% из 320 пациентов . Кей и соавт. сообщили о первоначальных результатах инструмента отчетности по аносмии о случаях COVID-19 для врачей по всему миру. Из 237 записей они отметили аносмию до постановки диагноза COVID-19 в 73% случаев, в то время как аносмия была начальным симптомом у 26,6% пациентов .
Авторы проанализировали 114 пациентов с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции, и результаты показали наличие аносмии в 47% случаев, связанной с дисгевзией в 85% случаев . Аносмия никогда не была первым или вторым симптомом, но в 38% случаев она была третьим симптомом. Аносмия в среднем развивалась через 4 дня после начала инфекции .
3. Заключение
Текущая пандемия COVID-19 повысила осведомленность об обонятельной дисфункции, поскольку полная или частичная потеря обоняния может быть первым признаком новой коронавирусной инфекции. Наиболее вероятно, что аносмия и гипосмия, наблюдаемые у пациентов с COVID-19, обусловлены инфицированием вирусом поддерживающих клеток и их гибелью, что не подразумевает обязательное инфицирование, повреждение и гибель обонятельных нейронов. Своевременная идентификация пациентов с утратой обоняния позволяет досрочно выявить бессимптомных носителей, нуждающихся в раннем лечении или карантине. Таким образом, целенаправленное тестирование на COVID-19 у этих лиц могло бы помочь в диагностике новых инфекций Sars-CoV-2.