Применение метода обобщенной желательности при разработке состава подложек для получения пленок, диспергируемых в полости рта на основе субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината

В настоящее время все большее развитие получают направления медицины, связанные с персонализированной медициной и, в частности, с разработкой лекарственных форм (ЛФ), имеющих возможность «гибкого» изменения дозы. Среди методов получения лекарственных средств (ЛС), обладающих данными свойствами, следует выделить методы трехмерной и струйной печати, где дозы активной фармацевтической субстанции (АФС) регулируются за счет размера и плотности нанесения полупродукта при формировании ЛФ

АФС ЭГПС обладает широким спектром фармакологической активности от нейропротекторной, антиишимической до противовоспалительной и применяется в кардиологии, неврологии, наркологии, офтальмологии со своими схемами лечения, вследствие чего существует необходимость в создании лекарственного препарата (ЛП), обладающего свойствами индивидуализации в виде пленок, диспергируемых в полости рта. 

Цель данной статьи заключается в разработке состава и технологии получения подложек, обладающих удовлетворительными фармацевтико-технологическими характеристиками с использованием функции обобщенной желательности для дальнейшего изготовления пленок ЭГПС, диспергируемых в полости рта.

Используемые материалы: АФС 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (ООО Бион, Россия). На рисунке 1 показана структурная формула АФС ЭГПС и в таблице 1 показаны её физико-химические параметры.

Рисунок 1 - Структурная формула 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината

DOI:10.60797/IRJ.2024.146.43.1

Вспомогательные вещества (ВВ): гидроксипропилметилцеллюлоза 3, 6, 15 (ГПМЦ, VIVAPHARM® HPMC E 3, VIVAPHARM® HPMC E 6, VIVAPHARM® HPMC E 15, Hypromellose, Ph. Eur., USP, JP, E 464, FCC, тип 2910, JRS Pharma, Германия), гидроксипропилметилцеллюлоза K100LV (Benecel™ HPMC K100LV Ashland™, США); полипропиленгликоль (1,2 Propylene glycol USP, BASF, SE, Ludwigshafen, Germany), глицерин (Глицерин безводный pure EP, USP (pharma grade), neoFroxx GmbH, Einhausen, Germany), Твин 80 (Полисорбат 80, EMPROVE® ESSENTIAL, Sigma-Aldrech, a subsidiary of Merck KGaA, Burlington, MA, USA), рисовая бумага (Sen Soy Premium, ООО «ТД «СОСТРА-РУС», Hiep Long – Hanoi Foods JSC, Вьетнам); крахмальная бумага (вафельная бумага, DecoLand®, 0,35 мм, Jiaxing YueAn Foods Со., Ltd, КНР); крахмальная бумага (вафельная бумага, DecoLand®, 0,6 мм, Jiaxing YueAn Foods Со., Ltd, КНР); сахарная бумага (Modecor DecoLand®, Jiaxing YueAn Foods Со., Ltd, КНР).

Используемое оборудование и методики: Методика определения распадаемости (ОФС.1.4.2.0013., ГФ XV) – тестер распадаемости PTZ-S (Pharma Test, Германия); потеря в массе при высушивании (ОФС.1.2.1.0010.15, ГФ XV) – анализатор влажности Sartorius MA-35 (Sartorius AG, Германия); предел прочности на растяжение AnD MCT-2150 универсальное устройство для испытаний; термоструйный принтер Canon PIXMA TS5040 (Canon Inc, Tokyo, Japan), оснащенный печатающей головкой QY6-0089-000000, тестер растворения – Laboao RC-6D (Zhengzhou laboao instrument equipment co., ltd, Китай); спекторофотометр ПЭ-5400УФ (Экрос, Россия), магнитной мешалке ЭКРОС-6113Н (Экрос, Россия).

Предел прочности на разрыв

Пленки крепятся на зажимах, которые впоследствии отодвигаются друг от друга со скоростью ползуна 50 мм/мин до разрыва пленки, таким образом определяется прочность на разрыв (Н/мм2).

Сопротивление излому

Сопротивление излому или устойчивость к складыванию – еще одна процедура оценки механических свойств пленки и используется для измерения гибкостью пленки. Измеряют путем многократного складывания пленки в одной и той же точке до тех пор, пока она не порвется. Значение устойчивости к складыванию определяется количеством сгибаний пленки без разрывов. Более высокое значение сопротивления излому указывает на более высокое значение механической прочности пленки

Количественное определение АФС в пленках

Количественное определение ЭГПС проводят с помощью метода УФ-спектрофотометрии. Анализ проводили на спектрофотометре ПЭ-5400УФ (Россия).

Около 0,3 г (точная навеска) порошка растертых пленок помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 60 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной, взбалтывают в течение 10 мин, доводят объем суспензии 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной до метки, перемешивают и фильтруют через бумажный фильтр, отбрасывая первые 10 мл фильтрата. 1 мл полученного фильтрата переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной до метки и перемешивают (испытуемый раствор).

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 297 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно в тех же условиях измеряют оптическую плотность раствора РСО ЭГПС. В качестве раствора сравнения используют 0,01 М раствор кислоты хлористоводородной.

Содержание ЭГПС в одной таблетке в граммах (X) вычисляют по формуле (1).

(1)

где D1 – оптическая плотность испытуемого раствора;

D0 – оптическая плотность раствора РСО ЭГПС;

а0 – навеска РСО ЭГПС, в граммах;

а1 – навеска порошка растертых пленок, в граммах;

b – средняя масса таблетки, в граммах.

Содержание С8Н11NO • С4Н6O4 (ЭГПС) должно быть от 0,119 г до 0,131 г, считая на среднюю массу одной пленки, диспергируемой в полости рта.

Метод приготовления растворов с АФС

Растворы, содержащие 30,0 г пропиленгликоля, 1,0 г Твин 80 и 23 г ЭГПС из расчета на 100 г водного раствора, готовили путем перемешивания на магнитной мешалке ЭКРОС-6113Н (Экросхим, Россия). Раствор использовали свежеприготовленным.

Метод приготовления подложек, диспергируемых в полости рта методом выливания

Готовили растворы, содержащие смесь полимеров и пластификатора (ВВ в концентрациях, указанных в таблице 2), в химическом стакане при перемешивании с использованием магнитной мешалки ЭКРОС-6113Н (Экрос, Россия) и нагревании воды очищенной до 80 °С. Затем добавляли полимеры при работающей мешалке и уменьшали скорость смесителя для предотвращения образования пены и добавляли пластификатор, отстаивали получившуюся гелеобразную массу до достижения температуры 30 °С. Производили розлив готовых растворов в силиконовые формы размером лист А4. Растворы в силиконовых формах сушили в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при 30 °С.

Функция обобщённой желательности Харрингтона

Для математического анализа данных использовали метод обобщённой функции желательности Харрингтона, в котором все результаты фармацевтико-технологических испытаний переводили в безразмерную шкалу и оценивали желательность характеристик каждого состава относительно друг друга

При разработке модельных составов подложек использовали гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости от 3 до 100 сПаз в комбинации с пластификаторами, обеспечивающими эластичность и возможность получения однородных пленок для печати. В качестве пластифицирующих вспомогательных веществ использовали глицерин и полипропиленгликоль (ППГ), которые применяют для обеспечения эластичности пленок и удержания некоторого количества воды. Кроме того, данные ВВ обеспечивают небольшое уменьшение времени распадаемости и улучшение высвобождение активной фармацевтической субстанции. Модельные составы варьировали не только по видам ВВ, но и по их количественному содержанию в растворе для выливания в форму при приготовлении пленок, согласно процессу, описанному в «материалах и методах». Также в таблице 2 представлены коммерческие подложки, находящиеся на рынке и представляющие собой бумагу, разрешенную для пищевого применения.

При разработке технологии получения подложек остановились на использовании технологии выливания гелеобразной массы и последующего высушивания получившихся пленок при 40 °С до достижения уплотненной пленки.

Разработанные модельные составы подложек для струйной фармацевтической печати исследовали по следующим характеристикам: предел прочности на растяжение (Н), сопротивление излому, время распадаемости (мин), потеря в массе при высушивании (%) и высвобождение полученных образцов пленок (табл. 2).

Представленные составы исследовали по таким основополагающим фармацевтико-технологическим характеристикам, как механические свойства пленок, поскольку они должны выдерживать технологический процесс печати и иметь свойства цельности вплоть до употребления пленок пациентами. Пленки должны обладать минимальными значениями остаточной влажности, исследуемыми по методике потери в массе при высушивании, ввиду того, что это напрямую влияет на их адсорбционные способности. Кроме того, в настоящем исследовании ориентировались на требования Государственной фармакопеи XV издания для таблеток, диспергируемых в полости рта, которые должны обладать свойствами диспергируемости в полости рта до 3 минут и за это время обеспечивать полноценное высвобождение АФС

Для определения оптимального состава подложек для печати пленок, диспергируемых в полости рта, использовали один из методов математического планирования, а именно функцию обобщенной желательности Харрингтона. Данный метод позволяет определить оптимальный модельный состав с помощью объединения частных откликов фармацевтико-технологических и физико-химических свойств.

В таблице 4 показаны рассчитанные частные отклики желательности (di), соответствующие характеристикам образцов (xi) в таблице 3, и обобщенная желательность всех частных откликов. Для расчета обобщенной желательности использовали коэффициент, соответствующий весу каждого фактора.

После получения откликов по каждому из свойств и представления их в виде безразмерных величин (частных желательностей) вычисляли обобщённую желательность, используя дифференциацию важности отдельных значений, которым присвоили коэффициенты: 0,2 значению предела прочности при растяжении и сопротивлении излому, 0,25 времени распадаемости и высвобождению АФС за 3 мин и 0,1 значению потери в массе при высушивании. По шкале желательности определяли состав со значением обобщённой желательности (D) максимально близким к 1. Составу № 35 соответствует наибольшее значение, равное 0,683, что позволяет сделать вывод о наибольшем соответствии его выбранным критериям и представляет собой наиболее оптимальную подложку для печати растворов с ЭГПС (рис. 2).

Рисунок 2 - Графическое отображение значений обобщённой желательности Харрингтона

DOI:10.60797/IRJ.2024.146.43.6

В результате исследований с разработанным раствором («чернилами») для фармацевтической печати, полученным на предыдущих этапах исследований, составом подложки и предварительно подобранными технологическими режимами существует возможность получения лабораторных образцов с помощью пьезоэлектрического и термоструйного метода печати для сравнения их характеристик.

В результате исследований разработанных и готовых к применению подложек для струйной печати пленок, диспергируемых в полости рта на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, охарактеризованы основные параметры, отвечающие за механические характеристики, распадаемость и высвобождение. Изученные фармацевтико-технологические свойства составов сравнивали между собой с помощью психрометрической шкалы с использованием метода обобщенной желательности Харрингтона. При сравнении значений обобщенных желательностей модельных составов выявлена подложка, обеспечивающая оптимальные характеристики и представляющая собой лист крахмальной бумаги 0,6 мм. Кроме того, выявлен оптимальный состав, полученный с помощью технологии выливания и высушивания раствора полимера, состоящий из ГПМЦ Е 3 и пластификатора полипропиленгликоля.