Ретроспективный анализ эффективности и безопасности применения 10% мази с пропранололом для лечения кожных форм младенческих гемангиом (мультицентровое исследование)
Ретроспективный анализ эффективности и безопасности применения 10% мази с пропранололом для лечения кожных форм младенческих гемангиом (мультицентровое исследование)
Аннотация
Введение. Младенческие гемангиомы (МГ) относятся к доброкачественным сосудистым опухолям, берущим начало из патологической пролиферации эндотелия сосудов. Частота встречаемости может достигать 5–10%. Для местного лечения МГ предложены различные медицинские формы и препараты — тимолол, 1% мази с пропранололом. Однако клинически отмечается не высокая эффективность указанных методов, что требует разработки новых вариантов препаратов.
Цель. Оценить безопасность и эффективность использования 10% пропранололовой мази для лечения кожных форм МГ.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов применения 10% мази с пропранололом для лечения поверхностных форм МГ у детей. В исследовании приняли участие 40 пациентов с поверхностными формами МГ, проходившие лечение с использованием 10% пропранололовой мази, в центрах Москвы и Казани.
Результаты. В результате проведенного исследования в 28,2% наблюдений отмечен отличный, хороший результат в 43,8%. Существенных побочных эффектов не отмечено.
Выводы. Проведенное исследование показало эффективность и безопасность использования 10% мази с пропранололом для лечения поверхностных форм МГ у детей. Необходимо проведение более крупных исследований для оптимизации использования мази с пропранололом для лечения младенческих гемангиом у детей.
1. Введение
Младенческие гемангиомы (МГ) по классификации International Society for the Study Vascular Anomaly (ISSVA) относятся к доброкачественным сосудистым опухолям, берущим начало из патологической пролиферации эндотелия сосудов , . Частота встречаемости может достигать 5–10%, чаще всего они появляются у девочек и среди недоношенных и маловесных детей , . Преимущественная локализация в области головы и шеи , . Для МГ характерны последовательно сменяющие друг друга периоды роста (пролиферации), при этом выделяют фазу быстрого роста (примерно 1–4 месяца) и медленного роста (6-12 месяцев), стабилизация роста (около 1 года) и постепенный регресс опухоли , , . Отмечено, что в период роста чаще возникают осложнения: появление ранок (язвы) на поверхности гемангиомы, приводящее к кровотечению или воспалению, а в отдаленном периоде могут возникать рубцовые деформации, обезображивание, сохранение избыточного подкожного компонента гемангиомы, анетодермия , .
Общепризнанно, что бета-блокаторы (БАБ) являются препаратами первой линии терапии МГ, которые могут использоваться как системно в виде раствора или порошков для приема внутрь, так и локально в виде примочек или гелей и мазей с 1%, 2% и 4% содержанием пропранолола , , . Несмотря на то, что механизм действия БАБ до конца не изучен, установлено, что он включает в себя снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF), CD31, CD34, CD133, LYVE-1, инсулиноподобного фактора роста — 2 (IGF-2), ответственных за патологическую пролиферацию сосудов , . Использование БАБ позволяет остановить рост МГ, ускорить ее инволюцию и снизить риск возникновения осложнений.
Местная терапия БАБ хорошо себя зарекомендовала при лечении поверхностно расположенных МГ , , . Однако, при использовании тимолола в виде примочек, в ряде случаев родители сталкиваются со сложностью их фиксации на коже ребенка, также нет единых рекомендаций по дозированию препарата . Указанные выше недостатки побудили разработать мазь, в состав которой входит пропранолол. В литературе для местного приема пропранолола описаны следующие не желательные эффекты: сонливость, снижение аппетита, покраснение, зуд, воспаление , . На этапе разработки мази было отмечено отсутствие эффектов от мазей с 1% и 2% содержанием пропранолола, в связи с чем нами были разработаны мази с 5% и 10% содержанием пропранолола.
Цель исследования — оценить безопасность и эффективность использования 10% пропранололовой мази для лечения кожных форм младенческих гемангиом.
2. Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ результатов применения 10% мази с пропранололом для лечения поверхностных форм МГ у детей. В исследовании приняли участие пациенты с поверхностными формами МГ, проходившие лечение с использованием 10% пропранололовой мази, в центрах Москвы и Казани. Всего в исследовании изучены материалы историй болезни 40 детей.
Всем пациентам перед назначением мази проводилось фото документирование гемангиомы, УЗИ в В-режиме с определением толщины образования, подписывалось согласие на лечение. Контрольная группа не вводилась.
В исследовании были включены дети старше 3 месяцев с кожной локализацией очаговой формы МГ не более 5 см в диаметре, имеющей только кожную часть (поверхностная форма) или одновременное поражение кожи и подкожной клетчатки (комбинированная форма), без глубокой инвазии в подкожно-жировую клетчатку, что определялось данными УЗИ (глубина залегания до 5–6 мм) (рис. 1). Критериями не включения были:
1) состояния при которых прием пропранолола противопоказан (брадикардия, обструктивный бронхит, сердечная недостаточность, гипотония);
2) возраст от 0 до 3 месяцев (опасение абсорбции препарата и оказания системного эффекта пропранолола;
3) синдромальные формы МГ (PHACE, LUMBAR синдром);
4) наличие язвы или диатеза в области гемангиомы;
5) глубокие формы МГ;
6) комбинированные формы МГ, имеющие глубину более 7 мм по данным УЗИ;
7) проведенное ранее лечение (системная терапия бета-блокатором, лазерная коррекция, криодеструкция);
8) отсутствие данных УЗИ на момент осмотра;
9) отсутствие данных о результатах проведенного лечения;
10) отказ родителей от использования мази.
Необходимо заполнить выходные данные для изображения.
Поскольку предыдущие исследования по изучению абсорбции БАБ при местном применении в виде примочек и мази не выявили системного эффекта, перед назначением мази дополнительных анализов и исследований не проводилось
.Катамнестически наблюдали и оценивали динамику через 3 и 6 месяцев, проводили фотографирование и УЗ контроль, оценивали изменения и наличие различных побочных эффектов. Оценивали внешние изменения и данные УЗИ. Для оценки эффективности была разработана и применена следующая шкала: 1 (плохой результат) — отсутствие изменений цвета или размеров, или уменьшение на 0–25%; 2 (средний результат) — уменьшение размеров на 26–50%, незначительное осветление и уплощение МГ; 3 (хороший результат) — уменьшение размеров на 51–75%, значительное обесцвечивание и уплощение; 4 (отличный результат) — уменьшение размеров более 76% или полное исчезновение с восстановлением нормального цвета кожи.
Согласно разработанному патенту, в аптеках по индивидуальным рецептам изготавливали мази с пропранололом в указанных концентрациях . Мазь наносили на гемангиому из расчета 0,5г на см2, три раза в день, прикрывая пищевой пленкой на 20 минут, после чего полностью удаляли остатки мази.
Учитывались все возникающие побочные эффекты.
Последовательность формирования выборки исследования
Согласно заявленным критериям, в исследовании приняло участие 40 детей, из них 27 девочек и 13 мальчиков, соотношение 2:1. Средний возраст составил 11,47 месяцев (от 3 до 54 месяцев) (табл. 1). Частыми локализациями были — область туловища (11 пациентов), лица (10 пациентов) и конечностей (9 пациентов), реже встречались в области волосистой части головы (6 пациента), промежности (2 пациента) и шеи (1 пациент). По глубине залегания МГ от поверхности кожи пациенты распределились следующим образом: 1–2 мм, что соответствует поверхностной форме МГ — 22 пациента; 3–4 мм — 11 пациентов и 5–6 мм — 7 пациентов.
Все дети в установленные сроки приходили на контрольные осмотры для оценки динамики заболевания и возможного возникновения осложнений.
Таблица 1 - Характеристика пациентов
| Девочки | Мальчики | Всего |
Количество пациентов | 27 | 13 | 40 |
Средний возраст (мес) | 13 (3-54) | 8,3 (5-19) | 11,47 (3-54) |
Локализация МГ |
| ||
Область лица | 6 | 4 | 10 |
Волосистая часть головы | 5 | 1 | 6 |
Шея | 1 | 0 | 1 |
Туловище | 6 | 5 | 11 |
Промежность | 2 | 1 | 3 |
Конечности | 7 | 2 | 9 |
Глубина от поверхности кожи по данным УЗИ (мм) |
| ||
1-2 | 14 | 8 | 22 |
3-4 | 8 | 3 | 11 |
5-6 | 5 | 2 | 7 |
3. Основные результаты
В результате проведенного анализа было установлено, что отличный результат местной терапии отмечен в 24 случаях (60%), хороший в 8 случаях (20%), средний в 4 случаях, плохой в 4 случаях (табл. 2). Примеры результатов лечения представлены на рис. 2 и 3. Из нежелательных побочных эффектов были отмечены появление раздражения кожи в месте нанесения мази в 6 наблюдениях, которые прошли самостоятельно в течение нескольких дней. Системных осложнений не было.
Ограничения. В проведенном ретроспективном исследовании приняла участие ограниченная выборка детей разных возрастных групп с МГ различной локализации. Кроме того, необходимо подчеркнуть, МГ находились в разных этапах развития (рост и неполной инволюции), что также могло повлиять на итоговые результаты. Авторы дополнительно обращают внимание на фармацевтическое штучное производство мази, что гипотетически могло приводить к колебаниям состава мази.
Результат применения 10% мази с пропранололом у пациента 4 месяцев с поверхностной младенческой гемангиомой, расположенной в области левого бедра
длительность лечения 7 месяцев
Результат применения 10% мази с пропранололом у пациента 3 месяцев с комбинированной младенческой гемангиомой (глубина залегания от поверхности кожи - 4 мм), расположенной в правой теменной области
длительность лечения 6 месяцев
Таблица 2 - Результат лечения в зависимости от глубины МГ
| 1-2 мм | 3-4 мм | 5-6 мм | Всего | ||||
кол-во | % | кол-во | % | кол-во | % | кол-во | % | |
Отличный | 18 | 45 | 5 | 12,5 | 1 | 2,5 | 24 | 60 |
Хороший | 4 | 10 | 3 | 7,5 | 1 | 2,5 | 8 | 20 |
Средний | - | - | 2 | 5 | 2 | 5 | 4 | 10 |
Плохой | - | - | 1 | 2,5 | 3 | 7,5 | 4 | 10 |
Всего | 22 | 55 | 11 | 27,5 | 7 | 17,5 | 40 | 100 |
4. Обсуждение
Местное лечение МГ прочно занимает свою нишу в терапии МГ особенно в тех случаях, когда образование расположено на коже и имеет не большие размеры или есть противопоказания к системному использованию бета-адреноблокаторов, в том числе и отказ родителей от медикаментозного лечения. Xia в своей статье после двухкратного применения примочек с тимололом с экспозицией 30 минут, описывает получение отличного результата в 28,2% наблюдений, хороший результат в 43,8%, средний в 15,5% и плохой в 12,5% . Другие авторы отмечают получение сопоставимых результатов при использовании тимолола в виде глазных капель и гелевой формы, при этом критически важным для достижения хорошего результата является начало терапии в возрасте до 3 месяцев , , .
Основным преимуществом местной терапии перед системным приемом бета-блокатора следует считать отсутствие системного эффекта, а равно и возможных побочных эффектов, которые в ряде случаев могут приводить к серьезным, порой жизнеугрожающим осложнениям. Возрастающая с ростом ребенка барьерная функция кожи приводит одновременно и к снижению эффективности местной терапии и к уменьшению проникновения лекарственного вещества в ткань гемангиомы. Одним из возможных вариантов решения этой проблемы мы видим в использовании мази с более высокой концентрацией пропранолола. Исследования с использованием 1%, 3% и 5% мазей и кремов с пропранололом не выявили существенных побочных эффектов во время их применения , . В клинической практике нами было отмечено, что 1% мазь с пропранололом существенно уступает в эффективности 5 и 10% мази, однако сохранялись опасения о возможной абсорбции препарата с развитием системных побочных эффектов.
При анализе зависимости эффективности местного применения мази с глубиной залегания МГ от поверхности кожи оказалось, что лучший эффект отмечен при поверхностном расположении МГ (до 1–2 мм) – 22 наблюдения, при этом среднего и плохого результата не было. С увеличением глубины залегания эффективность терапии снижалась, так при расположении 3–4 мм от поверхности кожи, отличный результат отмечен в 5 наблюдениях, хороший в 3, средний в 2, плохой был в 1 случае. При более глубоком залегании МГ от поверхности кожи (5–6 мм) отличный результат был в 1 случае, хороший у 1 пациента, средний у 2, плохой в 3 наблюдениях. Таким образом, хороший и отличный результат, при расположении гемангиомы 1–2 мм от поверхности кожи отмечен у 22 пациентов (55%), при расположении 3–4 мм от поверхности кожи — у 8 пациентов (20%), а при 5–6 мм — у 2 пациентов (5%).
Приведенный в статье ретроспективный анализ показал, что 10% мазь с пропранололом не вызывает развития системных эффектов. В свою очередь, авторы понимают, что необходимо продолжить дальнейшие исследования по изучению показаний и противопоказаний для использования этой мази у детей различных возрастных групп, а также зависимости эффективности местной терапии от глубины залегания МГ от поверхности кожи, требуется изучение большей выборки пациентов для оценки риска развития побочных эффектов.
5. Заключение
В проведенном ректроспективном анализе использования 10% мази с пропранололом для лечения очаговых кожных форм МГ у детей отмечено достижение отличного результата в 24 случаях (60% наблюдений), хорошего 8 случаях (20%). Системных побочных эффектов не получено. Местные побочные эффекты прошли самостоятельно после отмены мази и не требовали назначения дополнительной терапии.