Ремоделирование миокарда у детей, рожденных после вспомогательных репродуктивных технологий
Ремоделирование миокарда у детей, рожденных после вспомогательных репродуктивных технологий
Аннотация
Вспомогательные репродуктивные технологии являются решением в борьбе с бесплодием. Ежегодно в мире рождается 2,5 миллиона детей, зачатых при помощи экстракорпорального оплодотворения, тем самым увеличивая популяцию в среднем на 500 000 детей в год. В обзоре литературы проанализированы данные о структурно-функциональных изменениях миокарда у таких детей. Показано, что у данной категории детей уже во внутриутробном периоде и в детском возрасте выявляются признаки субклинического ремоделирования сердца в виде снижения индексов сферичности желудочков и расширения предсердий, увеличение толщины стенок миокарда, а также нарушение диастолической функции. Рассматриваются возможные механизмы развития этих изменений, включая эпигенетическую дисрегуляцию и окислительный стресс.
1. Введение
Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) в настоящее время являются основным методом лечения различных форм бесплодия
. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида применяются в клинической практике уже более четырех десятилетий. В мире родилось более 8 миллионов детей с использованием этих методов . В европейских странах доля детей, зачатых с помощью ВРТ, достигает 2–6% от общего числа новорожденных . Долгое время авторы уделяли основное внимание только на перинатальные особенности детей исходах после ВРТ. Было установлено, что одноплодные беременности после ВРТ сопровождаются повышенным риском преждевременных родов, рождением детей с низкой массой тела и наличием некоторых врожденных аномалий . Однако в последнее десятилетие все больше работ посвящено изучению отдаленных последствий для здоровья детей, рожденных с помощью ВРТ. Особый интерес представляет состояние сердечно-сосудистой системы (ССС), поскольку согласно концепции «фетального программирования» неблагоприятные воздействия на ранних этапах развития могут приводить к стойким изменениям ССС во взрослой жизни . Целью данного обзора является анализ современных представлений о ремоделировании миокарда у детей, рожденных после применения протоколов ВРТ.Поиск литературы производился с помощью библиографических баз данных PubMed, MEDLINE, Google Scholar, Elibrary, Research Gate, medRxiv за период с первого января 2013 года по март 2026 года. Критерии включения:
– проспективный дизайн когортного исследования;
– наличие контрольной группы детей от самопроизвольной беременности;
– использование эхокардиографии с оценкой морфометрии и/или тканевой допплерографии/спекл-трекинг визуализации.
Методологическое качество отобранных исследований оценивалось по шкале Newcastle-Ottawa.
2. Структурное ремоделирование сердца: от внутриутробного периода к более старшему возрасту
Устойчивость структурных изменений миокарда у детей после ВРТ впервые продемонстрирована в работе Valenzuela-Alcaraz B. et al. Обследовав 100 плодов, зачатых с помощью ВРТ, и 100 плодов от самопроизвольных беременностей на сроках 28–30 недель, авторы выявили в группе ВРТ снижение индексов сферичности левого и правого желудочков, расширение предсердий и увеличение толщины стенок . Уменьшение индекса сферичности указывает на концентрический тип ремоделирования, ассоциированный с риском диастолической дисфункции. При повторном обследовании тех же детей через полгода после рождения большинство отклонений сохранялось, что позволило авторам исключить явления постнатальной адаптации ССС и связать их с механизмами фетального программирования. Наличие выявленных нарушений прослеживается той же исследовательской группой при повторном обследовании когорты спустя десятилетие: у детей старше 10 лет сохранялись сниженная скорость раннего диастолического движения митрального клапана и повышенное соотношение E/E', указывающее на рост давления наполнения левого желудочка (ЛЖ)
, . Закономерно возникает вопрос о специфичности описанных изменений именно для ВРТ. У части детей после ЭКО наблюдается задержка внутриутробного роста, которая сама по себе влияет на формирование сердца. В сравнительном исследовании Valenzuela-Alcaraz B. et al. сопоставлялись три группы: плоды после ВРТ без задержки роста, плоды с задержкой роста от спонтанных беременностей и здоровый контроль . У плодов с задержкой роста выявлялась кардиомегалия и концентрическая гипертрофия стенок. У плодов после ВРТ преобладало расширение предсердий и изменение формы желудочков при нормальных размерах сердца. Различие фенотипов означает, что ремоделирование при ВРТ не сводится к последствиям плацентарной недостаточности, а имеет собственный механизм, связанный с условиями преимплантационного развития.Выявленное внутриутробное ремоделирование миокарда находит свое отражение в формировании гипертрофии миокарда в более старшем возрасте. В масштабном исследовании Cui L. et al. с участием 382 детей в возрасте 6–10 лет, зачатых с помощью ВРТ, выявлено статистически значимое увеличение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и относительной толщины стенки ЛЖ по сравнению с контрольной группой детей от спонтанных беременностей
. Частота выявления гипертрофии ЛЖ в группе ВРТ оказалась почти в пять раз выше, чем в контроле (2,4% против 0,5%). Традиционные эхокардиографические индексы, такие как фракция выброса и конечно-диастолический объем, не всегда позволяют определить ранние, доклинические нарушения сократительной функции миокарда. Для решения этой задачи в последние годы активно применяется методика спекл-трекинг эхокардиографии, позволяющая подробно оценивать изменение в миокарде. В проспективном исследовании Bi W. et al. у плодов после ВРТ на сроках 28–32 недели гестации обнаружено статистически значимое снижение глобальной продольной деформации ЛЖ — маркера субэндокардиального повреждения или фиброза при ещё сохранной насосной функции . При обследовании в возрасте 6 месяцев различия в показателях деформации между группами уже не регистрировались. Это может указывать как на адаптационные возможности миокарда, так и на прекращение действия материнского гормонального фона после рождения. Схожие результаты, указывающие на адаптивный характер нарушений сократимости на первом году жизни, получены в когортном исследовании Smith A. et al. . При этом Bi W. и Smith A. наблюдали нормализацию систолических показателей, а Valenzuela-Alcaraz B. et al. — сохранение диастолической дисфункции вплоть до подросткового возраста. Почему динамика оказалась разнонаправленной, пока не ясно. Для ответа нужны проспективные когортные исследования с большим объёмом данных.3. ВРТ, субфертильность и перинатальные факторы
Фенотип ремоделирования миокарда у детей после ВРТ формируется под действием трёх групп факторов: собственно процедуры ВРТ, бесплодия родителей и перинатальных воздействий. Разделить вклад каждой из этих групп на имеющемся материале не удаётся, поэтому любые суждения о причинно-следственной связи остаются предварительными. Один из способов обойти это ограничение использован в работе Boutet M.L. et al. , где напрямую сравнивались плоды после переноса свежих и замороженных эмбрионов. После свежего переноса отмечены более выраженное увеличение предсердий, снижение сферичности желудочков и более значимая систолическая дисфункция. Эти различия объясняются тем, что при свежем переносе ранний эмбриогенез протекает в гормональной среде стимулированного цикла с супрафизиологическими концентрациями эстрадиола и прогестерона. Избыток данных гормонов способен влиять на ранний органогенез и усиливать ремоделирование миокарда. Следовательно, криоперенос в нестимулированном цикле может уменьшать выраженность кардиоваскулярных изменений, что прямо указывает на роль гормонального фона. Вместе с тем полностью исключить вклад родительской субфертильности существующий дизайн исследований пока не позволяет. Тем не менее прямое сравнение фенотипов в зависимости от типа переноса и элиминация эффекта задержки роста подтверждают наличие специфического, связанного именно с ВРТ компонента ремоделирования миокарда.
4. Молекулярные механизмы реализации ремоделирования миокарда у детей, зачатых при помощи ВРТ
Несмотря на методологические ограничения, на сегодняшний день накоплен значительный массив экспериментальных данных, указывающих на влияние условий ВРТ на формирование сердца в онтогенезе. Гормональная стимуляция, манипуляции с гаметами и культивирование эмбрионов в искусственных средах — всё это приходится на период масштабного эпигенетического репрограммирования , .
Согласно обзору Voros C. et al., кардиогенез регулируется сетью транскрипционных факторов, в которой NKX2-5, GATA4 и TBX5 совместно обеспечивают спецификацию кардиомиоцитов и формирование первичной сердечной трубки . ISL1 маркирует клетки-предшественники второго сердечного поля, задавая закладку будущих камер, MEF2C управляет терминальной дифференцировкой сократительного аппарата, а HAND1/2 контролируют асимметричное развитие желудочков и перегородок. Экспериментальные данные, полученные на животных моделях и преимплантационных эмбрионах человека, показывают, что процедуры ВРТ способны нарушать экспрессию и эпигенетическое программирование перечисленных генов , . В локусах, критически важных для кардиогенеза, обнаружены аномальные паттерны метилирования ДНК, модификации гистонов и изменения доступности хроматина. Эти нарушения, возникающие вследствие ошибок первоначального эпигенетического репрограммирования, могут приводить как к структурным врожденным порокам сердца, так и к субклиническим изменениям сердечной функции в постнатальном периоде.
Конкретным примером эпигенетической дисрегуляции служит работа Wang Y.X. et al., в которой у новорожденных после ВРТ зафиксировано изменение экспрессии импринтированных генов PEG10 и L3MBTL1 в пуповинной крови и плаценте . L3MBTL1 обеспечивает компактизацию хроматина, связываясь с моно- и диметилированными формами гистонов H4 и H1b, и тем самым ограничивает доступ транскрипционных факторов к промоторам генов клеточного цикла. Подавление его экспрессии, наблюдаемое у потомства после ВРТ, способно провоцировать преждевременный выход кардиомиоцитов из пролиферативного пула и уменьшение общего числа сократительных единиц. В постнатальном онтогенезе это создаёт гемодинамическую предпосылку для компенсаторной гипертрофии оставшихся кардиомиоцитов, что согласуется с клиническими данными об увеличении ИММЛЖ у детей после ВРТ .
Еще одним патогенетическим звеном, связывающим условия ВРТ с ремоделированием миокарда, служит дисрегуляция ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Согласно обзору Li J. и соавт., у потомства после ВРТ выявлено аномальное метилирование промоторных областей генов рецептора 1-го типа к ангиотензину II (AGTR1) и эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), ассоциированное с повышением артериального давления и эндотелиальной дисфункцией . Ангиотензин II, ключевой эффекторный пептид РАС, через AGTR1 не только регулирует сосудистый тонус, но и напрямую стимулирует гипертрофию кардиомиоцитов и пролиферацию сердечных фибробластов. Хроническая гиперактивация системы ведёт к утолщению стенок миокарда и накоплению коллагена в интерстиции, то есть эпигенетически обусловленная активация РАС вносит вклад в формирование гипертрофии и фиброза у детей после ВРТ.
Параллельно с эпигенетическими сдвигами существенную роль играет окислительный стресс, индуцируемый условиями культивирования эмбрионов in vitro. Культуральные среды, даже при использовании низких концентраций кислорода, не способны полностью воспроизвести микроокружение маточной трубы, что приводит к избыточной продукции активных форм кислорода и истощению антиоксидантных систем на стадии бластоцисты
. Хронический оксидативный стресс запускает каскад провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α) и активирует трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Активация TGF-β/Smad сигнального пути в сердечных фибробластах является ключевым триггером избыточного синтеза коллагена I и III типов в интерстиции миокарда, а также стимулирует дифференцировку фибробластов в миофибробласты, экспрессирующие α-гладкомышечный актин . Развивающийся интерстициальный фиброз приводит к повышению жесткости камер сердца, что клинически манифестирует снижением скорости раннего диастолического движения (E') и повышением индекса E/E' — именно теми изменениями, которые были найдены в исследованиях Valenzuela-Alcaraz B. et al. , . Таким образом, оксидативный стресс при культивировании эмбрионов запускает фибротические процессы в миокарде, которые лежат в основе диастолической дисфункции у детей после ВРТ.Значение оксидативного стресса для ССС детей подтверждено и в эксперименте. Rexhaj E. et al. установили, что добавление мелатонина в среду культивирования мышиных эмбрионов предотвращает развитие сосудистой дисфункции и артериальной гипертензии у взрослых особей . Параллельно мелатонин восстанавливал нормальные паттерны метилирования гена eNOS, что указывает на эпигенетический механизм защитного действия. Полученные результаты на животной модели не могут быть прямо экстраполированы на человека, однако они свидетельствуют о возможности применения антенатальной антиоксидантной профилактики. Дополнительные основания для такого подхода даёт обзор Li J. et al., в котором систематизированы данные о нарушении экспрессии miR-29, miR-30 и miR-133 в плацентарной ткани после ВРТ. Перечисленные микроРНК регулируют фиброз миокарда и гипертрофию кардиомиоцитов . Вместе с экспериментальными данными Rexhaj E. это позволяет представлять антиоксидантную защиту эмбрионов на этапе культивирования как потенциальный способ снижения кардиоваскулярного риска у потомства.
5. Заключение
ССС детей, зачатых с помощью ВРТ, формируется в условиях, отличающихся от физиологической нормы, и это отражается на её структурно-функциональном состоянии. Патофизиологической основой данных изменений служат эпигенетическая дисрегуляция транскрипционных факторов кардиогенеза, аномальная активация РАС и TGF-β-опосредованный фиброз, индуцированный оксидативным стрессом. Клиническая и прогностическая значимость описанных отклонений остается предметом дискуссии. Однако наличие устойчивой диастолической дисфункции до 10 лет требует относиться к этим находкам с особой настороженностью. В настоящее время необходимы многоцентровые проспективные исследования с длительным периодом наблюдения для стратификации рисков и определения тактики диспансерного наблюдения.