1. Введение

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) в настоящее время являются основным методом лечения различных форм бесплодия

[1][2][3][4][5]

Поиск литературы производился с помощью библиографических баз данных PubMed, MEDLINE, Google Scholar, Elibrary, Research Gate, medRxiv за период с первого января 2013 года по март 2026 года. Критерии включения:

– проспективный дизайн когортного исследования;

– наличие контрольной группы детей от самопроизвольной беременности;

– использование эхокардиографии с оценкой морфометрии и/или тканевой допплерографии/спекл-трекинг визуализации.

Методологическое качество отобранных исследований оценивалось по шкале Newcastle-Ottawa.

2. Структурное ремоделирование сердца: от внутриутробного периода к более старшему возрасту

Устойчивость структурных изменений миокарда у детей после ВРТ впервые продемонстрирована в работе Valenzuela-Alcaraz B. et al. Обследовав 100 плодов, зачатых с помощью ВРТ, и 100 плодов от самопроизвольных беременностей на сроках 28–30 недель, авторы выявили в группе ВРТ снижение индексов сферичности левого и правого желудочков, расширение предсердий и увеличение толщины стенок [6]. Уменьшение индекса сферичности указывает на концентрический тип ремоделирования, ассоциированный с риском диастолической дисфункции. При повторном обследовании тех же детей через полгода после рождения большинство отклонений сохранялось, что позволило авторам исключить явления постнатальной адаптации ССС и связать их с механизмами фетального программирования. [7][8][8]

Выявленное внутриутробное ремоделирование миокарда находит свое отражение в формировании гипертрофии миокарда в более старшем возрасте. В масштабном исследовании Cui L. et al. с участием 382 детей в возрасте 6–10 лет, зачатых с помощью ВРТ, выявлено статистически значимое увеличение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и относительной толщины стенки ЛЖ по сравнению с контрольной группой детей от спонтанных беременностей

[9][10][11]

3. ВРТ, субфертильность и перинатальные факторы

Фенотип ремоделирования миокарда у детей после ВРТ формируется под действием трёх групп факторов: собственно процедуры ВРТ, бесплодия родителей и перинатальных воздействий. Разделить вклад каждой из этих групп на имеющемся материале не удаётся, поэтому любые суждения о причинно-следственной связи остаются предварительными. Один из способов обойти это ограничение использован в работе Boutet M.L. et al.

[12]Тем не менее прямое сравнение фенотипов в зависимости от типа переноса [12] и элиминация эффекта задержки роста [8] подтверждают наличие специфического, связанного именно с ВРТ компонента ремоделирования миокарда.

4. Молекулярные механизмы реализации ремоделирования миокарда у детей, зачатых при помощи ВРТ

Несмотря на методологические ограничения, на сегодняшний день накоплен значительный массив экспериментальных данных, указывающих на влияние условий ВРТ на формирование сердца в онтогенезе. Гормональная стимуляция, манипуляции с гаметами и культивирование эмбрионов в искусственных средах — всё это приходится на период масштабного эпигенетического репрограммирования [13], [14].

Согласно обзору Voros C. et ., кардиогенез регулируется сетью транскрипционных факторов, в которой NKX2-5, GATA4 и TBX5 совместно обеспечивают спецификацию кардиомиоцитов и формирование первичной сердечной трубки [15]. ISL1 маркирует клетки-предшественники второго сердечного поля, задавая закладку будущих камер, MEF2C управляет терминальной дифференцировкой сократительного аппарата, а HAND1/2 контролируют асимметричное развитие желудочков и перегородок. Экспериментальные данные, полученные на животных моделях и преимплантационных эмбрионах человека, показывают, что процедуры ВРТ способны нарушать экспрессию и эпигенетическое программирование перечисленных генов [15], [16]. В локусах, критически важных для кардиогенеза, обнаружены аномальные паттерны метилирования ДНК, модификации гистонов и изменения доступности хроматина. Эти нарушения, возникающие вследствие ошибок первоначального эпигенетического репрограммирования, могут приводить как к структурным врожденным порокам сердца, так и к субклиническим изменениям сердечной функции в постнатальном периоде.

Конкретным примером эпигенетической дисрегуляции служит работа Wang Y.X. et ., в которой у новорожденных после ВРТ зафиксировано изменение экспрессии импринтированных генов PEG10 и L3MBTL1 в пуповинной крови и плаценте [17]. L3MBTL1 обеспечивает компактизацию хроматина, связываясь с моно- и диметилированными формами гистонов H4 и H1b, и тем самым ограничивает доступ транскрипционных факторов к промоторам генов клеточного цикла. Подавление его экспрессии, наблюдаемое у потомства после ВРТ, способно провоцировать преждевременный выход кардиомиоцитов из пролиферативного пула и уменьшение общего числа сократительных единиц. В постнатальном онтогенезе это создаёт гемодинамическую предпосылку для компенсаторной гипертрофии оставшихся кардиомиоцитов, что согласуется с клиническими данными об увеличении ИММЛЖ у детей после ВРТ [9].

Еще одним патогенетическим звеном, связывающим условия ВРТ с ремоделированием миокарда, служит дисрегуляция ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Согласно обзору Li J. и соавт., у потомства после ВРТ выявлено аномальное метилирование промоторных областей генов рецептора 1-го типа к ангиотензину II (AGTR1) и эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), ассоциированное с повышением артериального давления и эндотелиальной дисфункцией [18]. Ангиотензин II, ключевой эффекторный пептид РАС, через AGTR1 не только регулирует сосудистый тонус, но и напрямую стимулирует гипертрофию кардиомиоцитов и пролиферацию сердечных фибробластов. Хроническая гиперактивация системы ведёт к утолщению стенок миокарда и накоплению коллагена в интерстиции, то есть эпигенетически обусловленная активация РАС вносит вклад в формирование гипертрофии и фиброза у детей после ВРТ.

Параллельно с эпигенетическими сдвигами существенную роль играет окислительный стресс, индуцируемый условиями культивирования эмбрионов in vitro. Культуральные среды, даже при использовании низких концентраций кислорода, не способны полностью воспроизвести микроокружение маточной трубы, что приводит к избыточной продукции активных форм кислорода и истощению антиоксидантных систем на стадии бластоцисты

[19][19][6][7]

Значение оксидативного стресса для ССС детей подтверждено и в эксперименте. Rexhaj E. et . установили, что добавление мелатонина в среду культивирования мышиных эмбрионов предотвращает развитие сосудистой дисфункции и артериальной гипертензии у взрослых особей [20]. Параллельно мелатонин восстанавливал нормальные паттерны метилирования гена eNOS, что указывает на эпигенетический механизм защитного действия. Полученные результаты на животной модели не могут быть прямо экстраполированы на человека, однако они свидетельствуют о возможности применения антенатальной антиоксидантной профилактики. Дополнительные основания для такого подхода даёт обзор Li J. et ., в котором систематизированы данные о нарушении экспрессии miR-29, miR-30 и miR-133 в плацентарной ткани после ВРТ. Перечисленные микроРНК регулируют фиброз миокарда и гипертрофию кардиомиоцитов [18]. Вместе с экспериментальными данными Rexhaj E. это позволяет представлять антиоксидантную защиту эмбрионов на этапе культивирования как потенциальный способ снижения кардиоваскулярного риска у потомства.

5. Заключение

ССС детей, зачатых с помощью ВРТ, формируется в условиях, отличающихся от физиологической нормы, и это отражается на её структурно-функциональном состоянии. Патофизиологической основой данных изменений служат эпигенетическая дисрегуляция транскрипционных факторов кардиогенеза, аномальная активация РАС и TGF-β-опосредованный фиброз, индуцированный оксидативным стрессом. Клиническая и прогностическая значимость описанных отклонений остается предметом дискуссии. Однако наличие устойчивой диастолической дисфункции до 10 лет требует относиться к этим находкам с особой настороженностью. В настоящее время необходимы многоцентровые проспективные исследования с длительным периодом наблюдения для стратификации рисков и определения тактики диспансерного наблюдения.

The additional file for this article can be found as follows: