Опыт использования антиметаболических средств в терапии противоопухолевых заболеваний
Опыт использования антиметаболических средств в терапии противоопухолевых заболеваний
Аннотация
В статье представлен обзор некоторых групп антиметаболических препаратов для лечения злокачественных заболеваний разного происхождения, зарегистрированных в Российской Федерации в настоящее время. Обобщенная информация получена из официальных источников Государственного реестра лекарственных средств Минздрава России, клинических рекомендаций и руководств, а также на основании научных трудов, опубликованных в поисковых системах eLIBRARY и КиберЛенинка. Собраны данные о роли антиметаболических средств в современной химиотерапии опухолевых заболеваний. Также в статье приведены данные о механизмах действия различных подгрупп антиметаболитов и данные молекулярно-генетического тестирования пациентов и наиболее важные аспекты в этом разрезе.
1. Введение
Опухолевые заболевания – вторая по частоте причина смерти во всем мире, уступает она только расстройствам сердечно-сосудистой системы. В последние годы наблюдается устойчивый рост новых случаев онкологии. Статистика в Российской Федерации неутешительна, по сообщению Минздрава на 2023 год злокачественными новообразованиями страдают 4 млн россиян, ежегодно выявляются 600 тысяч новых случаев. С точной уверенностью можно сказать, что проблема роста онкологических заболеваний — это мировая проблема . В связи с этим на первый план выходят перспективные группы препаратов, среди них – антиметаболиты. Антиметаболиты – это вещества, которые по структуре похожи на эндогенные продукты метаболизма, принцип их действия основан на ингибировании биохимических процессов в опухолевой клетке, результатом чего является нарушение функции клеток и торможение клеточного роста. Этот класс препаратов включает антиметаболиты фолиевой кислоты, пиримидинов и пуринов.
2. Материалы и методы
Мы провели литературный обзор научных трудов за последние 20 лет, используя ресурсы поисковой системы eLIBRARY и КиберЛенинка, а также систематизировали данные Государственного реестра лекарственных средств Минздрава России, клинических рекомендаций и руководств.
3. Антиметаболиты фолиевой кислоты
Механизм действия этой группы основан на ингибировании активности дигидрофолатредуктазы, что останавливает синтез тетрагидрофолиевой кислоты, которая является ключевым веществом в образовании пуринов и пиримидинов. В результате синтез и репарация ДНК нарушается, пролиферация клетки становится невозможной . Опухолевые клетки из-за способности к высокой пролиферации наиболее восприимчивы к действию этой группы, за счет этого достигается меньшее действие препаратов на здоровые клетки.
Наиболее известный и эффективный препарат из этой группы – метотрексат. Этот препарат эффективно используется и в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами . Чувствительностью к метотрексату обладают многие неопластические заболевания, среди них рак молочной железы (составляет 11,7% всех случаев злокачественных новообразований), рак легких, особенно плоскоклеточный и мелкоклеточный и плоскоклеточный рак головы и шеи, саркома.
В качестве монотерапии метотрексат в высоких дозах входит в клинические рекомендации РФ при лечении остеогенной саркомы, многочисленные исследования доказали, что метотрексат повышает выживаемость пациентов с этим заболеванием . Национальная сеть многопрофильных онкологических учреждений рекомендует метотрексат в качестве первой линии лечения гестационной трофобластической неоплазии.
В комбинациях метотрексат тоже показывает хорошие результаты. Существует 2 перспективных комбинации с этим препаратом. CMF- в которую входит 3 препарата – циклофосфамид- (C)yclophosphamide, метотрексат- (M)ethotrexate, 5-фторурацил- (F)luorouracil, комбинацию используют в качестве адъювантной химиотерапии при рецидивном и метастатическом раке молочной железы. Вторая комбинация МММ – химиотерапия, основывающаяся на введении метотрексата- (M)ethotrexate, митоксантрона- (M)itoxantrone и митомицина- (M)itomycin .
В некоторых исследованиях приведены данные о пересмотре применения метотрексата для всех пациентов с вышеперечисленными заболеваниями. Предложено перед назначением провести молекулярно-генетическое исследование пациента на предмет полиморфизма гена MTHFR (MethyleneTetraHydrofolate Reductase, Метилентетрагидрофолатредуктаза), что позволит выявить чувствительность опухоли к препарату и как следствие лечить пациента наиболее результативным методом .
Антиметаболит физиологического урацила.
Механизм действия этой группы ингибирует тимидилатсинтетазу (фермент, катаболизирующий образование тимидилата). В результате образуется дефицит тимидина, что провоцирует нарушение синтеза, репарации ДНК и запускает систему апоптоза клетки. Еще одно свойство этой группы – встраивание в иРНК, что нарушает ее стабильность и приводит к ошибкам трансляции и транскрипции белков, которые необходимы для жизни клетки , . Самый первый препарат из этой группы – фторурацил. Результативность этого препарата в первую очередь зависит от терапевтической концентрации препарата в тканях, что достигается его внутривенным введением. При этом у препарата есть один существенный минус – низкая биодоступность при поступлении перорально, что усложняет терапию больным. В связи с чем были разработаны препараты на основе фторурацила – капецитабин и тегафур. Эти препараты быстро всасываются в ЖКТ, имеют селективную активацию, создают высокую концентрацию в тканях опухоли, поэтому такие препараты называют туморактивируемыми лекарственными средствами. При приеме капецитабина концентрация фторурацила в опухоли в 30 раз больше, чем при внутривенном введении фторурацила. Важным критерием выбора между препаратами этой подгруппы может стать генетическое тестирование и выявление активности ферментной системы, на сегодняшний день такое исследование наиболее изучено у вышеперечисленных препаратов. Ключевым исследуемым ферментом является тимидилатсинтетаза, при повышении содержания этого фермента в клетках возрастает резистентность опухоли к фторурацилу и наоборот. Но такое тестирование не является панацеей, так как уровень фермента может отличаться в первичной неоплазме и метастазах, поэтому при распространенных формах онкологии следует исследовать еще и метастатические ткани, что делает тестирование наиболее инвазивным, а следовательно, и опасным. Второй момент, который следует учитывать — это повышение активности тимидилатсинтетазы уже в процессе лечения фторурацилом. Эти проблемы могут компенсироваться изменением путей введения лекарственного средства в ткань опухоли, например, при метастатическом поражении печени с повышенной выработкой тимидилатсинтетазы рекомендуется назначить внутрипеченочную инфузию фторурацила. Либо же при выявлении повышенной выработки фермента стоит пересмотреть терапию и назначить комбинацию цитостатических препаратов. Существует еще ряд ферментов, на которых следует обращать внимание при назначении препаратов из этой подгруппы, среди них дигидропиримидиндегидрогеназа, тимидинфосфорилаза, оротатфосфорибозилтрансфераза .
Препарат этой группы активно используется для лечения колоректальных неопластических заболеваний, рака желудка, поджелудочной железы, предстательной железы, яичников, мочевого пузыря, молочной железы, опухолей головы и шеи. Препарат успешно используют и в качестве монотерапии, например, при раке мочевого пузыря, предстательной железы, а также в комбинации с другими лекарственными препаратами . Например, наиболее распространенная схема химиотерапии при раке молочной железы – циклофосфамид + метотрексат + фторурацил (CMF-химиотерапия).
Аналоги пуринов – меркаптопурин, тиогуанин и др. Механизм действия основан на нарушении синтеза пуриновых нуклеотидов, которые входят в состав АМФ и ГМФ, митотический цикл в S-фазе прерывается и наступает гибель клеток . К сожалению, меркаптопурин быстро дезактивируется в организме с помощью фермента аденозиндезаминазы, поэтому был синтезирован аналог – флударабин, который представляет собой фторированный и фосфатированный производный аденина. Флударабин устойчив к инактивации аденозиндезаминазы. При проникновении в клетку флударабин ингибирует активность ряда ферментов, необходимых для синтеза ДНК, а также РНК-полимеразу, финальный эффект препарата на клетку заключается в прекращении синтеза ДНК и запуск апоптоза клетки .
При назначении меркаптопурина рекомендуется молекулярно-генетическое исследование гена TPMT (ThioPurine-S-MethylTransferase, тиопурин-S-метилтрансферазу). Ген TPMT кодирует фермент тиопурин-8-метилтрансферазу, который регулирует метилирование меркаптопурина и предотвращает образование активных метаболитов тиогуаниновых нуклеотидов. Повышенное содержание тиогуаниновых нуклеотидов влечёт за собой осложнение от лечения вплоть до летального исхода , . Соответственно, проведя тестирование на TPMT мы сможем предотвратить появление нежелательных эффектов и подобрать правильные дозировки (при TPMT-дефиците они снижаются больше, чем в 10 раз).
Показания к назначению меркаптопурина – острый лимфобластный лейкоз, острый и хронический миелолейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз. В настоящее время меркаптопурин в комбинации с другими препаратами активно используется в нескольких фазах терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых, а именно в индукционной терапии, консолидирующей и поддерживающей.
Флударабин входит в стандарт лечения хронических лимфолейкозов, используется режим FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб). Также флударабин в исследованиях показал особую эффективность для лечения неходжкинских лимфом. Использование флударабина в качестве 1 линии у нелеченных ранее больных дало эффект полной ремиссии у 59% . По предварительным данным, в комбинации с митоксантроном результативность составила 90%.
4. Заключение
Антиметаболические средства – большая группа препаратов, которая эффективно используется для лечения самых разных злокачественных новообразований. Преимущество их заключается в том, что препараты разных подгрупп действуют на разные звенья патогенеза опухолевой клетки, уменьшая синтез ДНК и как следствие рост опухоли. При этом, вмешиваясь в метаболизм клетки, следует провести тщательную диагностику, изучить генный аппарат, назначив молекулярное тестирование и определить, какой именно препарат, в каких дозировках и комбинациях будет максимально эффективен. Поэтому назначение антиметаболитов требует частного подхода к каждому пациенту. Наука не стоит на месте и продолжает исследования в области злокачественных заболеваний и их лечения. Антиметаболиты – перспективный метод лечения неопластических заболеваний, проверенный годами.