КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ РОЛИ ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ ПРИ СОЧЕТАННЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ПРОЦЕССАХ МАТКИ (СДПМ)
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ РОЛИ ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ ПРИ СОЧЕТАННЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ПРОЦЕССАХ МАТКИ (СДПМ)
Аннотация
В последние годы проблема доброкачественных процессов матки, к которым относятся гиперпластические процессы эндометрия, миома и эндометриоз матки, а также их сочетание, приобрела особую актуальность, что обусловлено ростом частоты данной патологии, нарушением генеративной и других функций, а кроме того, возможностью развития рака из гиперпластических процессов матки. Ученые продолжают изучать различные звенья патогенеза СДПМ, пытаясь воздействовать на них, и остановить развитие прогрессирование гиперплазии. Одним из таких звеньев является циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), принимающий участие в межклеточных взаимодействиях, и раньше всех реагирующий на поломку в клеточных структурах.
Целью нашего исследования было изучение роли циклических нуклеотидов у женщин при сочетанной доброкачественной патологии матки.
Для решения поставленных задач комплексно обследовано 563 женщины с сочетанными доброкачественными процессами матки (СДПМ), включающими миому, эндометриоз матки и их сочетание. Специальные методы исследования включали определение уровня цАМФ в плазме периферической крови больных и здоровых женщин.
У больных с сочетанием миомы и эндометриоза матки отмечен высокий уровень цАМФ в крови, у этих больных в сравнении со здоровыми женщинами, уровень цАМФ возрастает более чем в 50 раз, а, в сравнении с группой больных миомой матки — в 30 раз, и в сравнении с больными эндометриозом матки почти в 20 раз.
Полученные данные свидетельствуют о значительной роли циклических нуклеотидов в патогенетических звеньях развития СДПМ, что диктует необходимость определения их уровня наравне с гормональным профилем, что может служить ранним скрининговым тестом при СДПМ.
1. Введение
В настоящее время молекулярные подходы все больше используются в изучении патогенеза, диагностике и лечении заболеваний. Особый интерес для медицины представляют универсальные для всех клеток молекулярные механизмы передачи внеклеточного сигнала (гормоны, нейротрансмиттеры, факторы микроокружения, например, фибронектин, факторы роста и др.) в клетку и реализация его в виде функционального специфического ответа: сокращение — расслабление, адгезия, агрегация — дезагрегация, экзоцитоз — эндоцитоз, экспрессия — репрессия генов и др. Таким универсальным механизмом регуляции функций клеток являются, так называемые, вторичные посредники, к которым относятся прежде всего, циклические нуклеотиды — цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат), взаимодействующие с другими вторичными посредниками: кальцием, диацилглицеридом и инозитолтрифосфатом, продуктами циклооксигеназного преобразования арахидоновой кислоты, системами трансметилирования и синтеза 2,5-олигоаденилата
, , , .На моделях различной сложности — от индивидуальных ферментов и генов до экспериментов на животных и людях — добровольцах, с помощью изменения концентрации циклических нуклеотидов и других вторичных посредников, показана возможность регуляции биохимических процессов и функций клеток, моделирования и исправления нарушений пролиферации и дифференцировки, иммунных реакций, эндокринных, сердечно-сосудистых и неврологических расстройств
, , . Исследования показали, что нарушение регуляции циклических нуклеотидов приводит к серьезным патологиям человека, включая воспалительные, эндокринные, метаболические, репродуктивные заболевания. И, несмотря на более чем полувековой опыт исследования циклических нуклеотидов, интерес к их изучению продолжает расти, углубляясь в самые тонкие звенья патогенеза различных нарушений на уровне ионных каналов . Возможно, поэтому FASEB (Федерация научных обществ), которая способствует укреплению здоровья и благополучия, продвигая исследования и образование в области биологических и биомедицинских наук посредством совместной информационно-просветительской деятельности, запланирована в 2027 году научная конференция по последним достижениям в понимании участников передачи сигналов циклических нуклеотидов в нанодоменах клеток, новейшим методологическим разработкам для многомерного обнаружения сетей передачи сигналов циклических нуклеотидов со сверхразрешением . Учитывая данные исследований, указывающих на коморбидность миомы и эндометриоза матки, а также патологии эндометрия , , целесообразно проводить изучение отдельных звеньев патогенеза этих сочетанных доброкачественных процессов в совокупности, так как эти заболевания связаны общей, частично эстроген-зависимой патофизиологией, что приводит к повышенному риску коморбидности у женщин с эндометриозом и миомой матки, и наоборот. Учитывая полученные ранее данные о значении циклических нуклеотидов в патогенезе сочетанных доброкачественных процессов матки , мы решили оценить их роль в сложном патогенетическом каскаде формирования этой патологии репродуктивной системы.Целью нашего исследования было изучение роли циклических нуклеотидов у женщин при сочетанной доброкачественной патологии матки.
2. Методы и принципы исследования
Для решения поставленных задач комплексно обследовано 563 женщины с сочетанными доброкачественными процессами матки (СДПМ). Диагностику СДПМ основывали на анамнестических данных и результатах клинико-лабораторных и специальных исследований, включающих цитологический, гистологический, кольпоцитологический, эхографический, эндоскопический и радиоиммунологический методы. Комплексное обследование пациенток позволило выявить миому и эндометриоз матки у 201 (35,7%) пациентки, составивших основную группу (М+ВЭ); миома матки была диагностирована у 179 (31,8%) женщин, они составили I группу сравнения (ММ); у 183 (32,5%) обследованных женщин установили эндометриоз матки (ВЭ — II группа сравнения). Контрольную группу составили 50 здоровых женщин (КГ).
Специальные методы исследования включали определение уровня цАМФ в плазме периферической крови больных и здоровых женщин радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирмы «MMUNOTECH» (Чехия). Для изучения базальных уровней исследуемых показателей гуморальных систем забор крови для исследования проводили натощак, в охлажденную пробирку, в утреннее время, в положении лежа. Полученные плазму и сыворотку помещали в полихлорвиниловые пробирки для микропроб и замораживали. Хранили при температуре -40 градусов по Цельсию в низкотемпературном холодильнике до непосредственного исследования.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерной программы Statistica 6.0. При нормальном распределении для сравнения аналогичных цифровых показателей использовали критерий Стьюдента для независимых выборок. Различия при проверке статистических гипотез считали статистически значимыми при уровне достоверности р < 0,05.
3. Основные результаты
Нами установлено, что женщины с сочетанием миомы и эндометриоза матки — это пациентки с более выраженной клинической симптоматикой, чем при наличии миомы или эндометриоза матки. Сочетанные доброкачественные процессы матки (СДПМ) имеют тяжелое клиническое течение с частыми рецидивами (59,2%), выраженным болевым синдромом (98,1%), нарушением менструальной (75,6%) и репродуктивной функции (22,4%). Состояние молочных желез у больных с СДПМ характеризуется высокой частотой гиперпластических изменений (86,9%). Довольно часто доброкачественные процессы в матке сочетаются с диффузионными (68,7%) и узловыми (7,1%) формами изменений в матке. Эти состояния развиваются и протекают на изменяемом гормональном и неблагоприятном психоэмоциональном фоне. Заболеваемость одновременно миомой и эндометриозом матки составляет 35,7%.
Как следует из данных, приведенных на рисунке 1, больные были в возрасте от 19 до 52 лет, в среднем 37,5 ± 0,5 года. Как в основной, так и в группах сравнения преобладали женщины репродуктивного возраста, в расцвете как биологических, так и социальных функций.
Возраст обследованных женщин
Согласно нашим данным (таблица 1), в крови женщин с миомой матки отмечено достоверное увеличение уровня цАМФ по сравнению со здоровыми женщинами (3,42 ± 0,35 пмоль, против 1,93 ±. 0,41 пмоль, р<0,05).
Содержание цАМФ в плазме периферической крови у женщин с СДПМ (М±m)
* – р<0,05 в сравнении с группой здоровых женщин; ^ - р<0,001 в сравнении с группой здоровых женщин и показателями в группах сравнения
Группы обследованных | Количество женщин, n | Уровень цАМФ, пмоль |
Здоровые женщины | 11 | 1,93±0,41 |
Миома матки | 23 | 3,42±0,35* |
Эндометриоз матки | 24 | 5,72±1,08* |
Эндометриоз+миома | 21 | 109,2±6,7*^ |
Наши исследования показали (таблица 1), что в крови больных эндометриозом, уровень цАМФ значительно выше, чем у здоровых женщин (5,72 ± 1,08 пмоль, р<0,05). Этот показатель был также в 1,6 раза выше у этих женщин, чем у пациенток с миомой матки. Полученные результаты указывают на еще большее напряжение циклазной системы при эндометриозе, чем при миоме.
Сочетание миомы и эндометриоза матки требует от организма женщины быстрой мобилизации защитных сил и вызывает активацию многих защитных механизмов
, . Это подтверждается и нашими исследованиями . У больных с сочетанием миомы и эндометриоза матки отмечен высокий уровень цАМФ в крови. Как видно из приведенных данных (таблица 1), у этих больных в сравнении со здоровыми женщинами, уровень цАМФ возрастает более чем в 50 раз, в сравнении с группой больных миомой матки — в 30 раз, и в сравнении с больными эндометриозом матки почти в 20 раз.4. Обсуждение
Очевидно, увеличение уровня цАМФ при СДПМ обусловлено многофакторностью патогенеза, что требует общего повышения жизнеспособности под влиянием увеличения циркулирующего внеклеточного цАМФ.
Поскольку внеклеточный цАМФ оказывает системное действие на физиологические и метаболические процессы, стимулируя их к повышенным нагрузкам, то его можно квалифицировать как сигнал тревоги на клеточном уровне
, . В соответствии с этим, полученные в нашей работе результаты о содержании циклического аденозинмонофосфата в крови больных доброкачественными процессами матки, можно оценить как «клеточный крик», призывающий к порядку все органы и системы. По мнению Дж.М.Томкинс , цАМФ является «символом» или «сигналом» бедствия в гемостазиологической бреде, что позволяет клеткам выживать в экстримальных условиях. Получая в клинических условиях сигнал «клеточной тревоги», следует немедленно прибегать прибегнуть к медикаментозному реагированию, что характерно при СДПМ, а не наблюдать годами за ростом миомы и распространением эндометриоза, как это иногда бывает.Учитывая тесную взаимосвязь циклических нуклеотидов со всеми звеньями нейроэндокриной системы
, , является перспективным изучение циклазной системы во взаимосвязи с другими изменениями при доброкачественных процессах матки.Сигнальный каскад, связанный с активностью цАМФ, используется огромным количеством агонистов, прежде всего тех, действие которых связано с экспрессией функций клеток, ростовыми процессами, пролиферацией. Вовлечение этого каскада в качестве одного из каналов переноса сигнала в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники-яичники, образует механизм, на уровне которого обеспечивается взаимодействие гормонов с регуляторами, влияющими прежде всего на апоптоз. Иными словами, можно предположить, что имеет место совместное использование сигнального пути всеми системами, которым является цАМФ. Это может использоваться, как ранний скрининговый тест при СДПМ, и в случае повышения уровня цАМФ при миоме, эндометриозе матки, или при их сочетании, следует начинать патогенетическое лечение, не дожидаясь углубления поломки в сигнальной системе, и неукротимого роста миомы и очагов эндометриоза.
5. Заключение
Полученные данные свидетельствуют о значительной роли циклических нуклеотидов в патогенетических звеньях развития СДПМ, что диктует необходимость определения их уровня наравне с гормональным профилем, что может служить ранним скрининговым тестом при СДПМ.