ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ УМЕРЕННО ТЯЖЕЛЫХ И ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ПСОРИАЗА
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ УМЕРЕННО ТЯЖЕЛЫХ И ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ПСОРИАЗА
Аннотация
В статье обосновывается рациональность применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) для лечения умеренно тяжелых и тяжелых форм псориаза с позиций эффективности и экономических затрат. Отмечено, что ГИБП демонстрируют более высокие показатели в лечении псориаза различной степени тяжести и в сочетании по сравнению с базисными противовоспалительными препаратами. Определены некоторые расхождения в эффективности и особенностях лекарственных препаратов со схожим действием. Первоисточником диссонанса могут быть как гетерогенность исследуемых пациентов, с различными нозологическими формами заболевания, неправильная интерпретация результатов рандомизированного клинического исследования. Сделан вывод о том, что по клинико-экономическим критериям препарат секукинумаб является наиболее рациональным в лечении псориаза по сравнению с адалимумабом, устекинумабом и инфликсимабом.
1. Введение
Псориаз является одним из самых распространенных заболеваний в структуре патологий кожи и подкожно-жировой клетчатки и встречается у 0,25–11,5% населения всех стран. По статистическим данным за 2018 год, распространенность псориаза на территории России составила 243 заболевания на 100 тысяч населения, а заболеваемость – 66,5 на 100 тысяч
.Псориаз – хроническое заболевание, имеет мультифакториальную природу, ведущее место среди причин которого занимают генетические факторы (выявлены вариант гена человеческого лейкоцитарного антигена С – HLACw6 и серотип гена HLA-DR – HLADR7). Значимы эндокринные, иммунные, нервные нарушения, воздействие внешних факторов, алкоголь, прием иммуностимулирующих средств, использование гормональных контрацептивов, стрептококковые инфекции. Патогенетически он характеризуется избыточной выработкой медиаторов воспаления субпопуляциями Т-лимфоцитов: для Тh-1 – ИЛ-2, IFN-γ, ФНО-α; для Th-17 – ИЛ-21, ИЛ-23 и ИЛ-17A
. Стимуляция медиаторами тканевого воспаления в конечном итоге ведет к повышенной активации и пролиферации кератиноцитов, нарушению процессов дифференцировки, что обусловлено поддержанием самими кератиноцитами по принципу обратной связи выработки провоспалительных веществ .В зависимости от стадии и формы псориаза клинические проявления вариабельны. Течение подразделяют на три этапа – прогрессирующий, стационарный и регрессивный. Типичными признаками псориаза являются шелушение и зуд, папулезные, чешуйчатые или пустулезные высыпания на коже, гиперемия в области поражения . Патологические процессы могут затрагивать помимо кожного покрова системы внутренних органов, что говорит о возможной связи псориаза с коморбидными состояниями, такими как гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 типа, кардиоваскулярные патологии, заболевания кишечника, метаболический синдром
, , .Заболевание является социально значимым, так как отсутствие адекватной терапии влечёт за собой неблагоприятный прогноз и высокий риск развития сопутствующей патологии. Продолжительность жизни пациентов с тяжелой формой псориаза и в сочетании с кардиоваскулярны ми заболеваниями сокращается в среднем на 5 лет по сравнению с лицами без данной патологии
.Для оценки тяжести, распространенности и эффективности предпринятого лечения используется индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Самая часто встречаемая форма – вульгарный (бляшечный) псориаз (около 80% обращений), характеризующийся появлением розово-красных бляшек с покрывающими их серебристыми чешуйками в области волосистой части головы, поясницы, крестца, локтевых и коленных суставов.
Таким образом, лечение псориаза требует междисциплинарного подхода и составляет серьезную проблему для системы здравоохранения.
2. Результаты и обсуждение
В ходе лечения псориаза делается акцент на уменьшении клинических проявлений и снижении частоты обострений, улучшение качества жизни больных и контроль за коморбидными состояниями. Стратегия при таком лечении носит название «лечение до достижения цели» (Treat-to-Target). Терапия умеренно тяжелых и тяжелых форм псориаза предполагает использование генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), лекарственных препаратов системного действия, ультрафиолетовое облучение, фотохимиотерапию. В качестве препаратов системного лечения умеренно тяжелых и тяжелых форм в настоящее время применяются цитостатики, иммунодепрессанты (циклоспорин), структурные аналоги витамина А (ретиноиды)
. В связи со своим прицельным действием ГИБП получили большую распространенность в современной терапии. Помимо таргетного действия, они обладают высокой терапевтической эффективностью и могут назначаться на длительный срок. Действие данной группы препаратов направлено не только на кожные формы заболевания, но и при осложненных формах, затрагивающих внутренние органы (например, псориатический артрит). На российском рынке для лечения умеренно тяжелых и тяжелых форм псориаза представлено несколько зарегистрированных лекарственных препаратов: ингибиторы фактора некроза опухоли-α (инфликсимаб, адалимумаб, моноклональные антитела (МАТ) к ИЛ-12/23 – устекинумаб, человеческие антитела к ИЛ-17А – секукинумаб, иксекизумаб. При этом, несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении псориаза, благодаря появлению ГИБП, полное излечение не представляется возможным в силу неустановленной природы заболевания. Но ГИБП позволяют купировать периоды обострения и добиться продолжительного периода ремисcии .Внедрение в арсенал лечебных учреждений ГИБП позволило достичь значительных результатов лечения (PASI 90/100). Для сравнения использование метотрексата, иммунодепрессантов, фототерапии и антагонистов ФНО-а давало выраженный ответ на лечение (PASI 75). Опыт применения препаратов анти-ИЛ-17 показал то, что они оказывают выраженное терапевтическое действие, повышают качество жизни пациентов и позволяют предупреждать развитие сопутствующих заболеваний
.В целях фармакоэкономического обоснования целесообразности применения ГИБП рассчитывается коэффициент «затраты-эффективность». При этом наиболее эффективной стратегия считается в случае комбинации высокой вероятности достижения PASI 90 и наименьших затрат для достижения таких показателей эффективности.
Для оценки эффективности препаратов в клинической практике используются данные рандомизированных клинических исследований, систематизированные обзоры литературы, мета-аналитические исследования и регистры учета больных различными формами псориаза. При фармакотерапии псориаза учитывается показатель эффективности (PASI 90), уровень ответа на лечение данным препаратом, нежелательные последствия терапии и её продолжительность до полной отмены или перехода на другой препарат.
Согласно федеральным клиническим рекомендациям и стандартам лечения больных псориазом препаратами клинико-экономического сравнения, отобраны: инфликсимаб, адалимумаб, устекинумаб и секукинумаб.
Инфликсимаб (ремикейд) – представитель группы селективных антагонистов ФНО-а, химерное моноклональное антитело, искусственно выделенное из антител мыши и человека. Он оказывает ингибирующее действие на активность ФНО-а и синтез ряда интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), маталлопротеиназ, оксида азота, хемоатрактантного белка-1. Действие на патогенетические звенья псориаза основано на блокировании человеческого ФНО-а (сразу двух форм – растворимой и трансмембранной) и специфических рецепторов к нему. Исследования Menter A. et al.
доказали наибольшую эффективность данного препарата при назначении непрерывной инфузионной терапии каждые 8 недель в расчете 5 мг/кг. Препарат рекомендован для лечения пациентов старше 18 лет с умеренно тяжелыми и тяжелыми формами псориаза, при псориатическом артрите при неэффективности других видов терапии.Адалимумаб (хумира) имеет иммуносупрессивное действие. Является рекомбинантным моноклональным человеческим антителом. Селективное связывание с ФНО-а и взаимодействие с поверхностными клеточными рецепторами р55 и р75 нейтрализует провоспалительный цитокин, вызывает снижение С-реактивного белка, СОЭ и ИЛ-6, а также снижает активность металлопротеиназ
.Устекинумаб (стелара) представлен человеческими моноклональными антителами. Проявляет действие при псориазе и псориатическом артрите через предотвращение связывания субъединицы p40 с рецептором ИЛ-12R-β1 и блокируя тем самым активность ИЛ-12 и ИЛ-23. Значительно ослабляет гиперплазию и пролиферацию кератиноцитов, уменьшая клинические проявления псориаза. Возможна монотерапия или комбинированное применение с метотрексатом. При использовании данного препарата у пациентов с псориатическим артритом отмечается улучшение по шкале ACR 20 и ACR 50 при повышении концентрации действующего вещества в плазме крови
.Существующие данные свидетельствуют об эффективности и безопасности непрерывной терапии устекинумабом в течение 5 лет у пациентов среднетяжелым и тяжелым псориазом. Многоцентровые двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования демонстрируют, что эффективность препарата остается высокой при длительном применении, а наиболее частыми нежелательными явлениями являются инфекции верхних дыхательных путей. Необходимо подчеркнуть, что случаи активации туберкулеза при использовании устекинумаба не фиксируются
.Секукинумаб выделяется среди инновационных антител к ИЛ-17A, демонстрируя эффективность в лечении псориаза и псориатического артрита, что подтверждено многочисленными клиническими исследованиями. Селективно связывается и нейтрализует провоспалительный ИЛ-17A, уменьшая его роль в патогенезе воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Блокирует рецепторы к ИЛ-17А, экспрессируемые клетками синовиальных оболочек и кератиноцитами
.Одним из общих, но обычно хорошо контролируемых побочных эффектов при использовании ингибиторов ИЛ-17, является кожно-слизистый кандидоз. Важно отметить, что, несмотря на это, инфекционные осложнения обычно не приводят к необходимости прерывания приема препарата
. Это подчеркивает не только высокую эффективность данных антител, но и их относительную безопасность при правильном медицинском контроле.Дополнительные редкие побочные эффекты, такие как нейтропения и воспалительные заболевания кишечника, вызывают повышенный интерес научного сообщества
. Несмотря на их низкую частоту, эти явления требуют более внимательного мониторинга и дополнительных исследований для полного понимания механизмов их развития и последствий.Исследуется связь ингибиторов ИЛ-17 с патогенезом воспалительных заболевания кишечника, что акцентирует важность индивидуального подхода к пациентам и систематического медицинского наблюдения
Все вышеперечисленное подчеркивает актуальность исследований в области применения ингибиторов ИЛ-17, расширяя знания и повышая качество медицинской практики.Дозы, путь введения и стоимость (по данным из Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) по состоянию на декабрь 2023 года) приведены в таблице 1.
Таблица 1 - Сравнение стоимости, способа введения и доз генно-инженерных биологических препаратов
Лекарственный препарат | Стоимость 1 упаковки в ГРЛС, руб. | Способ введения | Доза |
Инфликсимаб | 15133.30 | в/в | 5 мг/кг по схеме на 0, 2 и 6-й неделе, затем каждые 8 недель |
Устекинумаб | 154482.95 | п/к | 45 мг на 0, 4-й неделе, затем каждые 12 недель |
Адалимумаб | 33873.31 | п/к | 80 мг в первую неделю |
Секукинумаб | 34 548.66 | п/к | 300 мг/неделя в течение 4-х недель |
Затраты на лекарственные препараты. При достижении целевых результатов лечения (PASI 90) общий срок фармакотерапии препаратом первой линии составлял 3 года (1096 дней). В случае перехода на 2 или 3 линию расчет затрат производится по схеме для первой линии.
Клиническая эффективность сравниваемых препаратов оценивается посредством мета-анализа данных клинических исследований, систематических обзоров, мета-анализов использования ГИБП. Результаты мета-анализа показывают максимальную вероятность достижения эффективности PASI 90 при терапии секукинабом по сравнению с адалимумабом, инфликсимабом и устекинумабом.
Таблица 2 - Сравнительная клиническая эффективность ГИБП
Лекарственный препарат | Относительный риск достижения PASI 90 | Эффективность PASI 90, % | Вероятность достижения PASI 90 |
Инфликсимаб | 31,00 | 52,1 | 0,52 |
Устекинумаб | 31,63 | 53,1 | 0,53 |
Адалимумаб | 23,17 | 38,9 | 0,39 |
Секукинумаб | 40,15 | 67,5 | 0,67 |
В исследованиях учитываются затраты на медицинские услуги. Исходя из данных исследований, внутривенное введение препаратов должно производиться в условиях дневного стационара, подкожное – в амбулаторно-поликлинических учреждениях.
Согласно рандомизированным исследованиям Schmitt J. et al.
по опредлению эффективности назначения апремиласта, этанерцепта, адалимумба, инфликсимаба, устекинумаба и секукинумаба наилучшие результаты непрямого сравнения показали секукинумаб и устекинумаб. Как указывалось ранее, дополнительно оцениваются затраты на лечение нежелательных явлений – присоединение инфекции, развитие злокачественных новообразований, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, инсульт, летальный исход). По данным исследований Зырянова С.К. и соавт. наименьшие затраты (практически в 2 раза меньше по сравнению с устекинумабом) на лечение нежелательных последствий характерны для секукинумаба. Параметр «затраты-эффективность» (CER) рассчитывается по формуле:CER=(Стоимость лечения)/(Эффективность лечения)
Оценка за трехлетний горизонт исследования каждой из тактик лечения и по показателям эффективности каждого стартового препарата при учёте дисконтирования (ставка 5%) показал целесообразность начала терапии с секукинумаба. Ниже приведена сравнительная характеристика секукимаба с препаратами сравнения (табл. 3).
Таблица 3 - Расчет затрат лечения на 1 одного пациента с учетом дисконтирования
Параметры | Адалимумаб | Инфликсимаб | Устекинумаб | Секукинумаб |
Дисконтированные затраты за 3 года, руб. | 2 662 898 | 2 560 629 | 2 940 884 | 2 825 621 |
«Затраты-эффективность», руб. (3 года терапии) | 7 919 306 | 5 691 721 | 6 406 744 | 4 849 388 |
Примечание: по Зырянову С.К. и соавт. [16]
По результатам проведенного сравнительного анализа применения препаратов группы ГИБП в практике лечебно-профилактических учреждений России в целях терапии среднетяжелых и тяжелых форм псориаза можно сделать следующие заключения:
Секукинаб (козэнтикс) имеет самый низкий показатель CER на одного пациента с достигнутыми целевыми показателями PASI 90 из перечня сравниваемых препаратов. Затраты на терапию сроком 1096 дней при использовании данной схемы составит около 4,9 млн руб. или 1,6 млн за 1 год. Второй по эффективности является схема с препаратом инфликсимабом – 1,7 млн руб./ год.
Схема лечения с назначением секукинаба является одной из доминирующих для умеренно тяжелых и тяжелых форм псориаза, что обусловлено эффективность и экономической целесообразностью такой терапии.
Ограничения
Согласно систематическому обзору Д.Г. Толкачевой и соавт.
секукинаб показывает сравнительно низкие результаты по эффекту от оказываемого лечения по сравнению с нетакимабом, иксекизумабом и голимумабом в отношении терапии внесуставных осложнений псориаза – дактилита и энтезита. Так, нетакимаб показал значительные результаты в купировании клинических проявлений заболеваний на 16-й неделе, а на 24-й неделе проявлялось действие инфликсимаба.Замечены некоторые расхождения в эффективности и особенностях лекарственных препаратов со схожим действием. Первоисточником диссонанса могут быть как гетерогенность исследуемых пациентов, с различными нозологическими формами заболевания, неправильная интерпретация результатов рандомизированного клинического исследования.
3. Заключение
Таким образом, проведенный анализ показал рациональность и экономическую обоснованность применения секукинаба для терапии умеренно тяжелых и тяжелых форм псориаза. Однако в каждом конкретном клиническом случае необходима комплексная оценка течения заболевания в связи с гетерогенностью проявлений и большим количеством форм данной патологии и коморбидных состояний.