Опубликовать статью Вход и регистрация
Расширенный поиск
Разделы статьи

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ И ЛИМФОВАСКУЛЯРНЫЙ КОМПОНЕНТ ПРИ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Научная статья
Бабаева С.М.
Полухова Ш.М.
Казимова А.У.
Алиев С.Г.
Таиров И.A.
DOI:
https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.115.1.054
Выпуск: № 1 (115), 2022
Опубликована:
2022/01/24
PDF

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ И ЛИМФОВАСКУЛЯРНЫЙ КОМПОНЕНТ ПРИ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Научная статья

Бабаева С.М.1, *, Полухова Ш.М.2, Казимова А.У.3, Алиев С.Г.4, Таиров И.A.5

1 ORCID: 0000-0001-9889-4484;

1, 2, 3, 4, 5 Азербайджанский Медицинский Университет, Баку, Азербайджан

* Корреспондирующий автор (svetlanapharma[at]gmail.com)

Аннотация

Цереброваскулярные заболевания занимают значительное место в практической медицине. Церебральная ишемия приводит к изменениям метаболических процессов, гипоксии, гибели нейронов мозга. Нейродеструкция на фоне ишемии сопровождается развитием сложных патобиохимических и молекулярных каскадов в нейроне. Нейропротекция направлена на замедление, блокаду окислительных, биохимических и молекулярных процессов мозга, устранение эксайтотоксичности, торможение отсроченных механизмов гибели нейронов. Метаболическая активность центральной нервной системы требует эффективной дренажной системы. Окислительный стресс и медиаторы воспаления, нарушение функции гематоэнцефалического барьера, накопление иммунных клеток вызывают отек мозга, гибель нейронов и неврологический дефицит. Лимфатические сосуды участвуют в поддержании гомеостаза и перемещении иммунных клеток. Понимание роли церебральной лимфатической дренажной системы в патогенезе цереброваскулярных нарушений может привести к разработке новых терапевтических подходов в диагностике и лечении нарушений мозгового кровообращения.

Ключевые слова: церебральная ишемия, нейродеструкция, нейропротекция, эксайтотоксичность, лимфатический дренаж, окислительный стресс.

NEUROPROTECTION AND LYMPHOVASCULAR COMPONENT IN CEREBRAL CIRCULATORY DISORDERS

Research article

Babayeva S.M.1, *, Polukhova Sh.М.2, Каzimova А.U.3, Аliyev S.H.4, Tahirov I.A.5

1 ORCID: 0000-0001-9889-4484;

1, 2, 3, 4, 5 Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan

* Corresponding author (svetlanapharma[at]gmail.com)

Abstract

Cerebrovascular diseases occupy a significant place in practical medicine. Cerebral ischemia leads to changes in metabolic processes, brain hypoxia and neuronal death. Neurodestruction associated with ischemia is accompanied by the development of complex pathobiochemical and molecular cascades in the neuron. Neuroprotection is aimed at slowing down, blockade of oxidative, biochemical and molecular brain processes, elimination of excitotoxicity and inhibition of delayed mechanisms of neuronal death. The metabolic activity of the central nervous system requires an effective drainage system. Oxidative stress and inflammatory mediators, impaired function of the blood-brain barrier, and accumulation of immune cells cause brain edema, neuronal death and neurological deficits. Lymphatic vessels are involved in homeostasis maintenance and immune cell trafficking. Understanding the role of the cerebral lymphatic drainage system in the pathogenesis of cerebrovascular disorders may lead to the development of new therapeutic approaches in the diagnosis and treatment of cerebrovascular disorders.

Keywords: cerebral ischemia, neurodestruction, neuroprotection, excitotoxicity, lymphatic drainage, oxidative stress.

Введение

Значительное место в практической неврологии занимают цереброваскулярные заболевания, обусловленные патологическими изменениями церебральных сосудов, нарушением мозгового кровообращения, которые могут быть преходящими, острыми, прогрессирующими, хроническими. Согласно экспертным оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нарушения мозгового кровообращения являются второй по распространенности причиной смертности в группе заболеваний сердечно-сосудистой системы после ишемической болезни сердца [1].

Церебральная ишемия, возникающая в ходе нарушения кровотока в головном мозге, приводит к изменениям нейрометаболических и нейромедиаторных процессов в тканях мозга, церебральной гипоксии и, как следствие, гибели нейронов или инсульту. По данным контролируемых исследований, при ишемическом нарушении мозгового кровообращения наиболее эффективным методом лечения является реперфузионная терапия, однако строгие критерии отбора пациентов дают реальную возможность проведения тромболизиса лишь в 5–10% случаев развития ишемического инсульта [2]. В этой связи разрабатываются подходы к нейропротекции, как альтернативной терапии ишемического инсульта. Под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, которая защищает клетки головного мозга от гибели в результате ишемии, то есть предотвращает, останавливает или замедляет повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [3]. Согласно современным представлениям, нейродеструкция ишемического генеза сопровождается развитием сложных патобиохимических и нейромедиаторных механизмов в нейроне -нарушением энергетического метаболизма в ишемизированной ткани, развитием трансмиттерного аутокоидоза, формированием митохондриальной дисфункции, сопровождающейся перепроизводством активных форм кислорода и NO, экспрессией проапоптических белков и гибелью клетки по типу апоптоза или некроза [4].

Запуск программы нейроапоптоза может осуществляться цитокинами, гормонами, дериватами NO, окисленными тиолами, продуктами окислительной модификации белков и нуклеиновых кислот, приводящим к усилению окислительного, нитрозативного стрессов [5], [18]. Эти процессы сохраняются длительно, в течение нескольких месяцев, способствуя в постинсультном периоде прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга, в том числе энцефалопатии [6], [19].

Как в остром периоде инсульта, а также при хронических цереброваскулярных заболеваниях, одной из стратегий терапии является нейропротекция, направленная на защиту клеток головного мозга от гибели в результате ишемии, предотвращение, замедление или блокаду окислительных, биохимических и молекулярных процессов, происходящих на фоне необратимого ишемического повреждения [7], [8]. Существующая концепция поэтапной нейропротекции заключается в прерывании быстрых механизмов некротической гибели нейронов - устранении эксайтотоксичности за счет снижения активности эрготропных систем мозга - NMDA-, АМРА-трансмиттерных и торможении кальциевых трансмембранных токов [17]. Вторичная нейропротекция направлена на торможение отсроченных механизмов гибели нейронов и уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии - ограничение активности iNOS (индуцибельная NO синтаза) и торможение нитрозирующего и оксидативного стресса, блокаду провоспалительных цитокинов, активацию компенсаторных митохондриально-цитозольных шунтов энергии и защиту митохондрий, модуляцию экспрессии белков и прерывание каскадных реакций нейроапоптоза [9]. Таким образом, нейропротекция направлена не только на сохранение и восстановление функционирования пострадавших нейронов, но и других клеток мозга, деятельность которых страдает при ишемии (астроцитов, олигодендроцитов, микроглии) [10], [17].

Метаболическая активность центральной нервной системы требует эффективной дренажной системы, обеспечивающей выведение токсинов и продуктов жизнедеятельности клеток. Результаты исследований интракраниального клиренса показали наличие лимфодренажной системы головного мозга, состоящей из менингеальных лимфатических сосудов, глимфатических путей дренирования и цереброспинальной жидкости [11], [12], [13]. Глимфатическая система представляет собой сеть периваскулярных пространств, которые обеспечивают путь для очистки интерстициальных растворов и отходов в паренхиме мозга [11], [13]. Менингеальные лимфатические сосуды играют роль в дренаже спинномозговой жидкости и очистке молекулярных отходов, которые функционально связаны с глимфатическим оттоком и осуществляют транспорт жидкости из ЦНС, включая макромолекулы и иммунные клетки, по направлению к периферической лимфатической системе [12], [20].

Ишемия мозга провоцирует последовательность событий, затрагивающих ЦНС, ее сосудистую систему, кровь и лимфоидные органы. Дисфункция глимфатической системы была отмечена в эксперименте на моделях геморрагического и ишемического инсульта, травматического повреждения мозга и воспаления [13], [21]. Повышение уровня окислительного стресса и экспрессии медиаторов воспаления, нарушение функции гематоэнцефалического барьера и накопление иммунных клеток в мозге вызывают отек мозга, гибель нейронов и неврологический дефицит. Нейтрофилы, макрофаги и другие лейкоциты проникают в мозг под воздействием повышенной экспрессии VCAM-1 (васкулярная молекула клеточной адгезии) и ICAM-1 (интеррцеллюлярная молекула клеточной адгезии) [14]. Нарушение лимфатического транспорта уменьшает поток цереброспинальной жидкости, что приводит к отеку тканей, который характеризуется дисбалансом между жидкостью, поступающей из плазмы и удалением интерстинальной жидкости. Лимфатические сосуды имеют решающее значение для поддержания гомеостаза и перемещения иммунных клеток [15]. Таким образом, хотя инсульт является в первую очередь неврологическим заболеванием, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что церебральная лимфатическая дренажная система также вовлечена в патологию ишемии мозга. Поэтому понимание роли церебральной лимфатической дренажной системы в патогенезе инсульта может привести к разработке новых терапевтических подходов в диагностике и лечении патологий, сопряженных с нарушением мозгового кровообращения, учитывая, что функция глимфатической системы заключается не только в выведении метаболитов, но и в распределении в мозге глюкозы, липидов, аминокислот, различных факторов роста, нейромедиаторов и нейромодуляторов, играющих важную роль в механизмах действия различных препаратов, улучшающих церебральное кровообращение [16].

С целью оптимизации нейроцитопротекции используются представители различных фармакологических групп, блокаторы возбуждающих аминокислот, кальциевых каналов, средства, выполняющие функции митохондриального кофермента, аналоги центральных тормозных медиаторов, средства полипептидной структуры, донаторы холина, активаторы ферментов окислительного фосфорелирования, распада продуктов анаэробного гликолиза, способствующие утилизации глюкозы, препараты растительного происхождения. Однако в доступной нам литературе отсутствуют данные о влиянии указанных средств на систему лимфатического дренажа.

Заключение

Изменения, наблюдаемые при ишемическом поражении головного мозга как в остром периоде инсульта, так и при хронических состояниях, дают основание для проведения более детальных корреляционных исследований состояния клеточных, молекулярных и гуморальных изменений, вовлеченных в процесс повреждения нейронов и дренажной функции лимфатической системы. В этой связи разработка и совершенствование методов эффективной медикаментозной лимфо- и нейропротекции, определяющих правильность выбора таргетного звена ишемической нейродеструкции, уменьшающих степень повреждения структур головного мозга, способствующих их функциональному восстановлению с учетом состояния лимфатической системы, определяет одно из перспективных направлений современной экспериментальной неврологии.

Конфликт интересов Не указан. Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

  1. Kleindorfer D.O. Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association / Dawn O. Kleindorfer, Amytis Towfighi et al. // American Stroke Association. – 22021. V.52 № 7 e364–e467, 52(7), p. 364
  2. Домашенко М.А. Цитиколин в лечении ишемических нарушений мозгового кровообращения / М.А. Домашенко, М.Ю. Максимова,Д.В. Сергеев и др. // Регулярные выпуски «РМЖ» №30 от 29.11.2013 стр. 1540
  3. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future / M.D. Ginsberg // Neuropharmacol. 2008. Vol. 55(3). P. 363–389.
  4. Беленичев И. Ф. Нейропротекция и нейропластичность / И. Ф. Беленичев, В. И. Черний, Е. А Нагорная и др. – Киев - 2014. С. 5
  5. Shaw Roles of Oxidative Stress, Apoptosis, PGC-la and Mitochondrial Biogenesis in Cerebral Ischemia / S. D. Сhen, D. I. Yang, T. K. Lin et al. // Int. J. Mol. Sci. — 2011. — Vol. 12, N 10. — P. 7199–7215
  6. Colín-Castelán D. Associations between atherosclerosis andneurological diseases, beyond ischemia-induced cerebral damage / D. Colín-Castelán, S. Zaina // Rev Endocr Disord. 2019 Mar;20(1):15-25. DOI: 10.1007/s11154-019-09486-z.
  7. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future / M.D. Ginsberg // Neuropharmacology 2008. Vol. 55(3). P. 363–389.
  8. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity - a holistic approach and future perspectives / D.F. Muresanu // J Neurol Sci. 2007 Jun 15;257(1–2):38–43.
  9. Shang-Der Chen. Roles of oxidative stress, apoptosis, PGC-1α and mitochondrial biogenesis in cerebral ischemia / Shang-Der Chen, Ding-I Yang, Tsu-Kung Lin et al. // Int J Mol Sci2011;12(10):7199-215.
  10. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity — a holistic approach and future perspectives. J Neurol Sci. 2007 Jun 15;257(1–2):38–43.
  11. Jessen N.A. The glymphatic system: a beginner’s guide / N.A. Jessen, A.S. Munk, I. F. Lundgaard et al. // Neurochem Res. 2015;40(12):2583-2599. DOI:10.1007/s11064-015-1581-6.
  12. Iliff J.J. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid / J.J. Iliff, M. Wang, Y. Liao et al. // β. Sci Transl Med. 2012 Aug 15;4(147):147ra111. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748. PMID: 22896675; PMCID: PMC3551275.
  13. Plog B.A. The Glymphatic System in Central Nervous System Health and Disease: Past, Present, and Future / B.A. Plog, M. Nedergaard // Annu Rev Pathol. 2018 Jan 24 ; 13:379-394. DOI: 10.1146/annurev-pathol-051217-111018. PMID: 29195051; PMCID: PMC5803388.
  14. Malone K. The immune system and stroke: from current targets to future therapy / K. Malone, S. Amu, A.C. Moore et al. // Immunol Cell Biol. 2019 Jan; 97(1):5-16. DOI: 10.1111/imcb.12191. Epub 2018 Aug 10. PMID: 30022515
  15. Da Mesquita S. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease / S. Da Mesquita, A. Louveau, A. Vaccari et al. // Nature. 2018; 560 (7717):185-191. DOI: /10.1038/ s41586-018-0368-8
  16. Viggiano D. Mechanisms of cognitive dysfunction in CKD / D. Viggiano, C.A. Wagner, G. Martino et al. // Nat Rev Nephrol. 2020 Aug; 16(8):452-469. DOI: 10.1038/s41581-020-0266-9. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32235904.
  17. Belov Kirdajova D. Ischemia-Triggered Glutamate Excitotoxicity From the Perspective of Glial Cells / D. Belov Kirdajova, J. Kriska, J. Tureckova et al. // Front Cell Neurosci. 2020 Mar 19; 14:51. DOI: 10.3389/fncel.2020.00051. PMID: 32265656; PMCID: PMC7098326.
  18. Yang C. Neuroinflammatory mechanisms of blood-brain barrier damage in ischemic stroke / C. Yang, K.E. Hawkins, S. Doré et al. // Am J Physiol Cell Physiol. 2019 Feb 1;316(2):C135-C153. DOI: 10.1152/ajpcell.00136.2018. Epub 2018 Oct 31. PMID: 30379577; PMCID: PMC6397344.
  19. Amarenco P. Treat Stroke to Target Investigators. A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke / P. Amarenco, J.S. Kim, J. Labreuche et al. // N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):9. DOI: 10.1056/NEJMoa1910355. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31738483.
  20. Benveniste H. The Glymphatic Pathway: Waste Removal from the CNS via Cerebrospinal Fluid Transport / H. Benveniste, H. Lee, N.D. Volkow // Neuroscientist. 2017Oct;23(5):454-465. DOI: 10.1177/1073858417691030. Epub 2017 Feb 2. PMID: 28466758; PMCID: PMC5547012.
  21. Mogensen F.L. The Glymphatic System (En)during Inflammation / F.L. Mogensen, C. Delle, M. Nedergaard // Int J Mol Sci. 2021 Jul 13;22(14):7491. DOI: 10.3390/ijms22147491. PMID: 34299111; PMCID: PMC8305763.

Список литературы на английском языке / References in English

  1. Kleindorfer D.O. Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association / Dawn O. Kleindorfer, Amytis Towfighi et al. // American Stroke Association. – 22021. V.52 № 7 e364–e467, 52(7), p. 364
  2. Domashenko M.A. Citikolin v lechenii ishemicheskih narushenij mozgovogo krovoobrashhenija [Citicoline in the treatment of ischemic disorders of cerebral circulation] / M.A. Domashenko, M.Yu. Maksimova, D.V. Sergeev, et al. // Regular issues of "RMZH" No. 30 of 29.11.2013 p. 1540 [in Russian]
  3. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future / M.D. Ginsberg // Neuropharmacol. 2008. Vol. 55(3). P. 363–389.
  4. Belenichev I. F. Nejroprotekcija i nejroplastichnost' [Neuroprotection and neuroplasticity] / I. F. Belenichev, V. I. Cherniy, E. A. Nagornaya et al– - Kiev - 2014. p. 5 [in Russian]
  5. Shaw Roles of Oxidative Stress, Apoptosis, PGC-la and Mitochondrial Biogenesis in Cerebral Ischemia / S. D. Сhen, D. I. Yang, T. K. Lin et al. // Int. J. Mol. Sci. — 2011. — Vol. 12, N 10. — P. 7199–7215
  6. Colín-Castelán D. Associations between atherosclerosis andneurological diseases, beyond ischemia-induced cerebral damage / D. Colín-Castelán, S. Zaina // Rev Endocr Disord. 2019 Mar;20(1):15-25. DOI: 10.1007/s11154-019-09486-z.
  7. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future / M.D. Ginsberg // Neuropharmacology 2008. Vol. 55(3). P. 363–389.
  8. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity - a holistic approach and future perspectives / D.F. Muresanu // J Neurol Sci. 2007 Jun 15;257(1–2):38–43.
  9. Shang-Der Chen. Roles of oxidative stress, apoptosis, PGC-1α and mitochondrial biogenesis in cerebral ischemia / Shang-Der Chen, Ding-I Yang, Tsu-Kung Lin et al. // Int J Mol Sci2011;12(10):7199-215.
  10. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity — a holistic approach and future perspectives. J Neurol Sci. 2007 Jun 15;257(1–2):38–43.
  11. Jessen N.A. The glymphatic system: a beginner’s guide / N.A. Jessen, A.S. Munk, I. F. Lundgaard et al. // Neurochem Res. 2015;40(12):2583-2599. DOI:10.1007/s11064-015-1581-6.
  12. Iliff J.J. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid / J.J. Iliff, M. Wang, Y. Liao et al. // β. Sci Transl Med. 2012 Aug 15;4(147):147ra111. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748. PMID: 22896675; PMCID: PMC3551275.
  13. Plog B.A. The Glymphatic System in Central Nervous System Health and Disease: Past, Present, and Future / B.A. Plog, M. Nedergaard // Annu Rev Pathol. 2018 Jan 24 ; 13:379-394. DOI: 10.1146/annurev-pathol-051217-111018. PMID: 29195051; PMCID: PMC5803388.
  14. Malone K. The immune system and stroke: from current targets to future therapy / K. Malone, S. Amu, A.C. Moore et al. // Immunol Cell Biol. 2019 Jan; 97(1):5-16. DOI: 10.1111/imcb.12191. Epub 2018 Aug 10. PMID: 30022515
  15. Da Mesquita S. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease / S. Da Mesquita, A. Louveau, A. Vaccari et al. // Nature. 2018; 560 (7717):185-191. DOI: /10.1038/ s41586-018-0368-8
  16. Viggiano D. Mechanisms of cognitive dysfunction in CKD / D. Viggiano, C.A. Wagner, G. Martino et al. // Nat Rev Nephrol. 2020 Aug; 16(8):452-469. DOI: 10.1038/s41581-020-0266-9. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32235904.
  17. Belov Kirdajova D. Ischemia-Triggered Glutamate Excitotoxicity From the Perspective of Glial Cells / D. Belov Kirdajova, J. Kriska, J. Tureckova et al. // Front Cell Neurosci. 2020 Mar 19; 14:51. DOI: 10.3389/fncel.2020.00051. PMID: 32265656; PMCID: PMC7098326.
  18. Yang C. Neuroinflammatory mechanisms of blood-brain barrier damage in ischemic stroke / C. Yang, K.E. Hawkins, S. Doré et al. // Am J Physiol Cell Physiol. 2019 Feb 1;316(2):C135-C153. DOI: 10.1152/ajpcell.00136.2018. Epub 2018 Oct 31. PMID: 30379577; PMCID: PMC6397344.
  19. Amarenco P. Treat Stroke to Target Investigators. A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke / P. Amarenco, J.S. Kim, J. Labreuche et al. // N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):9. DOI: 10.1056/NEJMoa1910355. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31738483.
  20. Benveniste H. The Glymphatic Pathway: Waste Removal from the CNS via Cerebrospinal Fluid Transport / H. Benveniste, H. Lee, N.D. Volkow // Neuroscientist. 2017Oct;23(5):454-465. DOI: 10.1177/1073858417691030. Epub 2017 Feb 2. PMID: 28466758; PMCID: PMC5547012.
  21. Mogensen F.L. The Glymphatic System (En)during Inflammation / F.L. Mogensen, C. Delle, M. Nedergaard // Int J Mol Sci. 2021 Jul 13;22(14):7491. DOI: 10.3390/ijms22147491. PMID: 34299111; PMCID: PMC8305763.