РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МАЗИ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

Соколова-Меркурьева А.В.¹, Пантюхин А.В.², Архангельская А.А.³, Силаев Д.В.⁴

¹ORCID: 0000-0003-2564-4948, ассистент, Российский университет дружбы народов, ²ORCID: 0000-0002-8932-6503, доктор фармацевтических наук, доцент, ³ORCID: 0000-0002-2396-5345, ассистент, ⁴ORCID: 0000-0003-1346-0703, студент, Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МАЗИ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

Аннотация

Разработан состав и технология мази с фурацилином на различных основах. Набольшей степенью высвобождения фурацилина из мазей наблюдается у образца приготовленного на основе сплава полиэтиленгликолей. Высокая степень высвобождения наблюдается в первые часы с момента нанесения и сохраняется в течение суток. Незначительно по скорости и степени высвобождения уступает образец мази, приготовленный на основе с использованием в качестве гелеобразователя метицелюлозы, но в отличие от мази на полиэтиленглколях наблюдается постепенное нарастание степени высвобождения от времени.

Ключевые слова: фурацилин, полиэтиленгликоль, твердые дисперсии, биологическая доступность.

Sokolova-Merkurieva A.V.¹, Pantiukhin A.V.², Arkhangelskaya A.A.³, Silaev D.V.⁴

¹ORCID:0000-0003-2564-4948, Assistant, Peoples’ Friendship University of Russia, ²ORCID: 0000-0002-8932-6503, PhD in Pharmaceutics, Associate Professor, ³ORCID: 0000-0002-2396-5345, Assistant, ⁴ORCID: 0000-0003-1346-0703, Student, Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky

DEVELOPMENT OF THE COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF ANTIMICROBIAL OINTMENT

Abstract

The composition and technology of ointments with furacilin on various bases is developed. The highest degree of release of furacilin from ointments is observed in a sample on the basis of an alloy of polyethylene glycols. A high degree of release is observed in the first hours after the application and remains for a day. The sample of the ointment, prepared on this basis with the use of cellulose as a gel-forming agent is a little inferior in terms of speed and degree of release, but in contrast to the ointment on polyethylene glycol, the degree of release is gradually increasing.

Keywords: furacilin, polyethylene glycol, solid dispersions, bioavailability.

Длительное использование противомикробных препаратов может приводить к нарушению репаративных процессов в ране, возникновению антибактериальной резистентности микробной флоры. В связи, с чем необходимо расширение ассортимента противомикробных средств для лечения ран различной этиологии. Фурацилин широко используется для лечения ожогов, обморожений, гнойных ран вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, вирусами, простейшими, причем устойчивость развивается медленно [1]. Одним из недостатков фурацилина, ограничивающий его использование и снижающий биологическую доступность – это его низкая растворимость в воде [2]. Наиболее популярный способ использования фурацилина в виде растворов, орошений, влажных повязок и салфеток для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов, при пролежнях и язвах, ожогах II и III степени, для подготовки гранулирующей поверхности к пересадкам кожи.

Цель исследований: разработка состава и технологии мази с фурацилином, введённым в основу в виде раствора или твердой дисперсии.

Результаты исследования и их обсуждение.

При выборе возможных мазевых основ учитывали их безвредность, совместимость с фурацилином, реологические свойства, стабильность не менее двух лет. Учитывался опыт некоторых исследований, посвященных разработке аналогичных лекарственных форм противомикробного и ранозаживляющего действия [3], [4].

Улучшение растворимости фурацилина исследовались по направлению получения твердых дисперсий. В результате проводимых исследований были разработаны твердые дисперсии для получения водных растворов. В результате данного исследования было установлено, что твердая дисперсная система фурацилина с полиэтиленгликолем характеризуется лучшей растворимостью в воде по сравнению с фармацевтической субстанцией. Растворимость фурацилина из твердой дисперсной системы увеличилась в 6 раз при одновременном повышении скорости растворения. [5], [6]. Было предположено, что повышение растворимости и скорости растворения фурацилина происходит за счет солюбилизирующего действия полиэтиленгликоля [7].

При разработке составов мягких лекарственных форм фурацилина использовали основы четырёх видов. Мази получали на углеводородной (мазь №2) и абсорбционной основах (мазь№3), крем (мазь №5) и гель (мазь №4) [8], [9].

В качестве углеводородной основы использовали вазелин, фурацилин вводили в основу по общим принципам изготовления суспензионных мазей. Полученная лекарственная форма представляет собой однородную массу желтого цвета. Мазь представляет собой вязкопластичную текучую массу желтого цвета, равномерно распределяется по коже, легко намазывается, создает на коже ощущение липкости. Мазью, исследуемой нами как объект сравнения, служила мазь с фурацилином на углеводородной основе промышленного производства (мазь №1). Дисперсность мазей проверяли с помощью оптической микроскопии в соответствии с ОФС «Оптическая микроскопия». Из которого следует, что мази № 1 и №2 по дисперсологической классификации представляют собой мази-суспензии. При изготовлении мазей № 3-5 исследовалась растворимость фурацилина в полиэтиленгликоле 400. С этой целью полиэтиленгликоль нагревали на термостатируемой водяной бане с фурацилином при температуре 90-95°С в течении 1 часа периодически перемешивая. После чего полученный раствор оставляли на 7 суток при температуре 20°С. Жидкость над осадком декантировали, в полученном растворе определяли концентрацию фурацилина спектрофотометрически. В результате проведенного исследования установлена растворимость фурацилина в полиэтиленгликоле 400, которая составила 0,63%. Растворимость фурацилина в полиэтиленгликоле 400 при температуре 90-95°С составляет более 2%. Полученные данные послужили основанием технологии и составов мазей с фурацилином.

В мази № 3 и № 5 вводили фурацилин в виде 2% горячего раствора в полиэтиленгликоле 400, в количестве 10% от массы мази. В качестве гелеобразователя для мази №3 использовали метилцеллюлозу, для мази №5 Карбомер 640.

Мазь № 4 приготовлена сплавлением полиэтиленгликоля 400 с полиэтиленгликолем 1500 в соотношении 60:40. В процессе изготовления фурацилин растворялся в полиэтиленгликоле 400 при нагревании, в полученный раствор водили полиэтиленгликоль 1500. Контроль размера частиц осуществляли микроскопическим способом, из которого следует отсутствие видимых частиц при данном увеличении, что свидетельствует о растворении фурацилина в расплаве полиэтиленегликоля.

Для оценки высвобождения из разработанных образцов мазей использовали метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. В качестве полупроницаемой мембраны использовали микропористый целофан. Навеску около 1,00 г мази  наносили на целлофановую пленку, которую затем неподвижно укрепляли на конце диализной трубки. Трубку помещали в подставку со 100 мл диализной средой (вода) [10], [11]. Через 1, 2, 4, 24 часа осуществляли отбор по 5 мл диализной среды для количественного определения продифундировавшего через полупроницаемую мембрану фурацилина. Количественное определение фурацилина в диализате проводили спектрофотометрически при длине волны 450 нм. Результаты степени и скорости высвобождения фурацилина из различных основ представлены на рисунке 1.

Рис. 1 – График зависимости степени высвобождения фурацилина из мазей на различных основах

 

Из приведенных данных видно, что наибольшей степенью высвобождения фурацилина из мазей наблюдается у образца №4, приготовленной на основе сплава полиэтиленгликолей. Высокая степень высвобождения из данного образца наблюдается в первые часы с момента нанесения и сохраняется в течение суток. Незначительно по скорости и степени высвобождения уступает образец мази № 5, приготовленный на основе с использованием в качестве гелеобразователя метилцеллюлозы, в котором в отличии от мази №4 в наблюдается постепенное нарастание степени высвобождения от времени, что можно оценивать как мазь с пролонгированным действием. Из мазей на других основах, в т.ч. промышленного производства, фурацилин практически не высвобождается.

Завершающим этапом разработки состава и технологии мази является разработка методов стандартизации лекарственной формы. С этой целью нами исследована возможность использования спектрофотометрического  количественного определения фурацилина при длине волны 450 нм (табл. 1.).

 

Таблица 1 – Результаты количественного определения изготовленной мази фурацилиновой на основе полиэтиленгликоля

№	Навеска, г	Оптическая плотность испытуемого образца	Оптическая плотность стандартного образца	Найдено (X), г	Метрологические характеристики
1	0,2000	0,180	0,831	0,108	X̅=0,107 =0,0005 ∆X̅=0,001 =0,93
2	0,2002	0,180	0,831	0,108
3	0,2000	0,183	0,835	0,106
4	0,2001	0,183	0,835	0,106
5	0,2000	0,183	0,835	0,106
6	0,2000	0,183	0,834	0,109

 

Из данных таблицы видно, что количественное содержание фурацилина в мази составляет от 0,106 до 0,109 г. Препарат удовлетворяет требованиям приказа № 751 н. Нормы отклонения 0,1 ±20% [0,08; 0,12]. Хср=0,107.  Ошибка измерений не превышает 1 % и свидетельствует об удовлетворительном качестве измерений.

Выводы: В результате проведенного исследования разработана технология и состава мази с фурацилином с высокой биологической доступностью. Высокая степень высвобождения объясняется тем, что с помощью оригинальной технологии получен раствор фурацилина в сплаве полиэтиленгликолей, в других мазях фурацилин введен по типу суспензии.

Список литературы / References

1. Григорьян А.Ю. Лечение гнойных ран с применением многокомпонентных мазей на основе энтеросгеля / А.Ю. Григорьян, А.И. Бежин, Т.А. Панкрушева и др. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2011. - № 16. - С. 205-211.
2. Дёмина Н.Б. Мягкие лекарственные формы фурацилина: влияние типа лекарственной формы и вспомогательных веществ / Н.Б. Дёмина, М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 5. - С. 22-28.
3. Панкрушева Т.А. Биофармацевтические исследования по разработке состава и технологии мазей с антисептиками/ Т.А. Панкрушева, М.С. Чекмарева, О.А. Медведева // Фармацевтическое образование, наука и практика: горизонты развития. – Курск, 2016. – С. 367-369.
4. Краснюк И.И. Перспективы получения лекарственных форм на основе твердых дисперсий фурацилина/ И.И. Краснюк, О.И. Степанова, А.В. Беляцкая, Л.А. Король// Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2015. – № 11. – С.72-80.
5. Никулина О.И. Изучение высвобождения фурацилина из твердых дисперсий/ О.И. Никулина, И.И. Краснюк, А.В. Беляцкая и др. // Химико-фармацевтический журнал. – 2012. – № 12. – С. 49-52.
6. Степанова, О.И. Разработка быстрорастворимых противомикробных лекарственных препаратов, содержащих твердые дисперсии: Автореф. Дис. на соискание ученой степени канд. фарм. наук / О.И. Степанова.– Москва: Изд-во Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 2015. – 20 с.
7. Молохова Е.И. Выбор композиции для ранозаживляющей мази на основе фитоэкдистероидов / Е.И. Молохова, Д.Е. Липин, В.В. Володин // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 1. - С. 370.
8. Шикова Ю.В. Сравнительное изучение реологических свойств мази на эмульсионной и гелевой основах / Ю.В. Шикова, В.А. Лиходед, А.И. Булгакова и др. // Медицинский альманах. - 2013. - № 2 (26). - С. 194-196.
9. Пантюхин А.В. Реологические модели в упруго-вязких лекарственных формах/ А.В. Пантюхин, И.И. Краснюк // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 1.
10. Дзюба В.Ф. Мягкие лекарственные формы / В.Ф. Дзюба, Ю.А. Полковникова, А.И. Сливкин // Учебно-методическое пособие по дисциплине: для студентов обучающихся по специальности 33.05.01 «Фармация» / Воронеж, 2015. - Том Часть 1 Фармацевтическая технология.
11. Самошина Е.А. Доклиническое изучение токсикологических свойств «противоспаечного геля» / Е.А. Самошина, Б.Б. Сысуев, Л.И. Бугаёва // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № - С. 214.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Grigor'jan A.Ju. Lechenie gnojnyh ran s primeneniem mnogokomponentnyh mazej na osnove jenterosgelja [Treatment of purulent wounds with the use of multicomponent ointments on the basis of enterosgel] / A.Ju. Grigor'jan, A.I. Bezhin, T.A. Pankrusheva i dr. // Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta [Bulletin of Belgorod state University]. - 2011. - No. 16. - Pp. 205-211. [in Russian]
2. Djomina N.B. Mjagkie lekarstvennye formy furacilina: vlijanie tipa lekarstvennoj formy i vspomogatel'nyh veshhestv [Soft medicinal forms furatsilina: influence of the type of dosage form and excipients] / N.B. Djomina, N. Anurova, E.O. Bahrushina // Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv [Development and registration of medicines]. - 2013. - No. 5. - Pp. 22-28. [in Russian]
3. Pankrusheva T.A. Biofarmacevticheskie issledovanija po razrabotke sostava i tehnologii mazej s antiseptikami [Biopharmaceutical research for the development of the technology of ointments with antiseptic] / T.A. Pankrusheva, M.S. Chekmareva, O.A. Medvedeva // Farmacevticheskoe obrazovanie, nauka i praktika: gorizonty razvitija [Pharmaceutical education, science and practice: the horizons of development]. – Kursk, 2016. – Pp. 367-369. [in Russian]
4. Krasnjuk I.I. Perspektivy poluchenija lekarstvennyh form na osnove tverdyh dispersij furacilina [Perspectives for pharmaceutical dosage forms based on solid dispersions of furatsilina] / I.I. Krasnjuk, O.I. Stepanova, A.V. Beljackaja, L.A. Korol'// Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv.[Development and registration of medicines]. – 2015. – No. 11. – Pp. 72-80. [in Russian]
5. Nikulina O.I. Izuchenie vysvobozhdenija furacilina iz tverdyh dispersij [Study of furatsilina release from solid dispersions] / O.I. Nikulina, I.I. Krasnjuk, A.V. Beljackaja i dr. // Himiko-farmacevticheskij zhurnal [pharmaceutical chemistry journal]. – 2012. – No. 12. – P. 49-52. [in Russian]
6. Stepanova O.I. Razrabotka bystrorastvorimyh protivomikrobnyh lekarstvennyh preparatov, soderzhashhih tverdye dispersii: Avtoref. Dis. na soiskanie uchenoj stepeni kand. farm. nauk [Development of instant antimicrobial drugs containing solid dispersion: author. Dis. on competition of a scientific degree Phd. farm. Sciences] / O.I. Stepanova.– Moskva: Izd-vo Pervyj MGMU im. I.M. Sechenova [Moscow: publishing house of the First MSMU n. a. I. M. Sechenov], 2015. – 20 P. [in Russian]
7. Molohova E.I. Vybor kompozicii dlja ranozazhivljajushhej mazi na osnove fitojekdisteroidov [Choice of composition for wound-healing ointments on the basis of phytoecdysteroids] / E.I. Molohova, D.E. Lipin, V.V. Volodin // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. - 2014. - No. 1. - P. 370. [in Russian]
8. Shikova Ju.V. Sravnitel'noe izuchenie reologicheskih svojstv mazi na jemul'sionnoj i gelevoj osnovah [Comparative study of rheological properties of ointments on emulsion and gel bases] / Ju.V. Shikova, V.A. Lihoded, A.I. Bulgakova i dr. // Medicinskij al'manah [Medical almanac]. – 2013. - № 2 (26). - P. 194-196. [in Russian]
9. Pantjuhin A.V. Reologicheskie modeli v uprugo-vjazkih lekarstvennyh formah [Rheological model in elastic-viscous dosage forms] / A.V. Pantjuhin, I.I. Krasnjuk // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. - 2013. - No. 1. [in Russian]
10. Dzjuba V.F. Mjagkie lekarstvennye formy [Soft medicinal forms] / V.F. Dzjuba, Ju.A. Polkovnikova, A.I. Slivkin // Uchebno-metodicheskoe posobie po discipline: dlja studentov obuchajushhihsja po special'nosti 33.05.01 «Farmacija» / Voronezh, 2015. - Tom Chast' 1 Farmacevticheskaja tehnologija [Educational-methodical manual on discipline for students enrolled in the specialty 33.05.01 "pharmacy"] / Voronezh, 2015. - Tom Part 1 of Pharmaceutical technology. [in Russian]
11. Samoshina E.A. Doklinicheskoe izuchenie toksikologicheskih svojstv «protivospaechnogo gelja» [Preclinical study of Toxicological properties "protivokrazhnogo gel"] / E.A. Samoshina, B.B. Sysuev, L.I. Bugajova // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. - 2015. - No. 3. - P. 214. [in Russian]