Achondroplasia. Clinical case
Achondroplasia. Clinical case
Abstract
The article presents the description of a clinical case of achondroplasia, the most common form of dwarfism, a rare autosomal dominant disease that belongs to osteochondrodysplasias. Achondroplasia is an inherited form of skeletal abnormality that results in disproportionately short stature in patients, as well as multisystem associated changes in the body. The cause of skeletal anomalies in this pathology is mutations in genes responsible for the formation of connective tissue.
The course of achondroplasia in a child is presented from the newborn period. The patient's diagnosis was confirmed by molecular-genetic and radiological methods, and most of the phenotypic changes described in this disease are present. When the necessary weight indicators were reached, the boy was prescribed Vosoritid, a corrector of bone and cartilage tissue metabolism.
1. Введение
Среди наследственных болезней соединительной ткани заметное место занимают остеохондродисплазии, которые вызывают аномальное развитие скелета, костей или хрящевой ткани. У больных, имеющих остеохондродисплазии, причиной аномалий развития являются мутации в генах белков, отвечающих за формирование соединительной ткани. В группе остеохондродисплазий одним из наиболее известных заболеваний является ахондроплазия (OMIM 100800), характеризующаяся низким ростом, короткими конечностями, характерной формой черепа (макроцефалия с гипоплазией средней части лица) и «трезубцеобразными» руками с избыточным расстоянием между третьим и четвертым пальцами — редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Причина развития ахондроплазии — мутация в гене рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) . Этот ген имеет полную пенетрантность, расположен в терминальном участке короткого плеча хромосомы 4 в регионе 4р16.3 и содержит 19 экзонов
, .Распространенность ахондроплазии в мире, согласно доступным литературным источникам, варьирует в пределах — от 3,6 до 6,0 на 100 000 новорожденных в США
, в регионах южной и юго-восточной Азии и Океании — 5,9 на 100 000 новорожденных . По данным EUROCAT, предоставляющих информацию о заболеваниях с врожденными аномалиями в Европе, распространенность ахондроплазии составляет 3,72 на 100 000 новорожденных . Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, более 85% случаев связаны с мутацией de novo , .Белок FGFR3 — один из четырех рецепторов фактора роста фибробластов у человека, расположенных на поверхности клеток, состоит из внеклеточного домена с тремя иммуноглобулиноподобными участками, трансмембранного домена и внутриклеточного разделенного домена тирозинкиназы
, . Белок FGFR3 наиболее распространен на поверхности хондроцитов, однако встречается и на поверхности клеток, образующих другие ткани. Этот белок является негативным регулятором развития кости, способствуя терминальной дифференцировке хондроцитов. Факторы роста фибробластов, являющиеся лигандами, связываются с внеклеточными доменами белка FGFR3 и изменяют их конформацию, что приводит к димеризации, трансфосфорилированию и активации рецептора , .При ахондроплазии мутации происходят в нуклеотиде 1138 гена FGFR3, в результате которых аминокислота глицин заменяется на аргинин в положении белка 380 (G380R). Примерно у 98% больных с ахондроплазией происходит мутация c.1138G>A, а примерно у 1% — c.1138G>C. Оба варианта мутаций вызывают усиление функции белка FGFR3
, .Патогенез развития ахондроплазии включает в себя несколько механизмов. Один из них представляет собой постоянную активацию рецептора FGFR3 за счет мутации в гене, приводящей к нарушению убиквитинирования рецептора, которое служит сигналом для лизосомальной деградации и прекращения передачи сигналов рецептором. Вследствие этого рецепторы дольше сохраняют способность передавать сигнал
. Также считается, что причиной развития заболевания является лиганд-независимая стимуляция активности тирозинкиназы белка FGFR3 и нерегулируемая передача сигнала через белок .Подходы к лечению ахондроплазии изменялись в течении некоторого времени. Так, одним из методов коррекции заболевания, было назначение гормона роста, однако в результате его приема наблюдалось непропорциональное увеличение возраста костной ткани, что увеличивало вероятность усугубления диспропорции тела пациента
. Применение хирургических методов для увеличения длины костей сопряжено с высоким уровнем осложнений, такими как тугоподвижность смежных суставов и переломы .В 2021 году был одобрен препарат Восоритид, разработанный для лечения ахондроплазии, который представляет собой модифицированный рекомбинантный аналог натрийуретического пептида С-типа (CNP)
. Как и CNP, его аналог связывается с рецептором натрийуретического пептида 2 (NPR-B), стимулирует выработку внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата и ингибирует сигнальный каскад FGFR3, что противодействует влиянию постоянной активации белка FGFR3 на хондроциты и способствует эндохондральному росту кости. В отличие от CNP, Восоритид за счет структурной модификации устойчив к расщеплению нейтральной эндопептидазой и имеет более длительный период полувыведения (почти в 10 раз выше в сравнении с CNP), что позволяет использовать препарат 1 раз в сутки . Данные по безопасности, эффективности и побочных действиях Восоритида были представлены в клинических исследованиях II и III фазы. Исследование II фазы показало, что однократное ежедневное подкожное введение Восоритида сопровождалось в целом слабо выраженными побочными эффектами (серьезные побочные эффекты были выявлены у 11% исследуемых пациентов) и привело к устойчивому увеличению годичной скорости роста. Среднегодовая скорость роста увеличилась по сравнению с исходным уровнем, пропорциональный рост сегментов верхней и нижней части тела наблюдался во всех группах . Исследование III фазы показало, что в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо, пациенты, принимавшие Восоритид, достигли лучших показателей увеличения роста. Никаких новых побочных эффектов выявлено не было. В результате клинических исследований было определено, что рекомендуемая доза препарата — 15 мкг на килограмм веса больного один раз в день .2. Клинический случай
Представляем клинический случай ахондроплазии у больного Д.
В анамнезе у мамы пациента, имеющей диагноз ахондроплазия, два оперативных родоразрешения. Первый ребенок мальчик — здоров. Вторая беременность закончилась антенатальной гибелью плода с аномалиями, сходными с ахондроплазией, в сроке 34 недели. Случаи внутриутробной гибели плода у больных матерей с ахондроплазией, вынашивавших беременности с пораженными ахондроплазией плодами, также описаны в литературе
.Третья беременность протекала на фоне умеренной преэклампсии, гестационного сахарного диабета, многоводия и плацентарных нарушений. Ультразвуковой скрининг в I и II триместрах беременности женщине не проводился. В сроке беременности 31 неделя мать ребенка прошла УЗИ, которое выявило аномалии развития плода: отставание трубчатых костей и головы от гестационного срока на 4-5 недель, была диагностирована ахондроплазия. Пренатальный консилиум при выявлении врожденного порока развития костно-мышечной системы у плода с учетом срока гестации решил пролонгировать беременность. Плановые оперативные роды в связи с несостоятельностью рубца на матке проведены в сроке гестации 35,2 недели. Родился мальчик с весом 2330 грамм, ростом 46 см, состояние которого оценено по шкале Апгар 5 и 7 баллов на первой и пятой минутах жизни соответственно. Окружность головы и грудной клетки при рождении составили 36 и 28 см соответственно.
В первую минуту жизни мальчик не закричал и не был приложен к груди в связи с получением матерью анестезиологического пособия в виде общего наркоза. Была применена масочная искусственная вентиляция легких до трех минут. Крик у ребенка вялый и монотонный. В связи с состоянием средней тяжести ребенок из родильного зала переведен в палату интенсивной терапии, где находился трое суток в условиях кувеза. Проводились: антигеморрагическая терапия, инфузионная терапия с целью поддержания водно-электролитного баланса, коррекция кислотно-основного равновесия (декомпенсированный респираторный ацидоз) и уровня глюкозы в крови. До шестых суток жизни мальчик находился на частичном парентеральном питании, дополнительная оксигенация осуществлялась восемь суток.
При рождении телосложение мальчика оценено как диспропорциональное, неправильное за счет укорочения верхних и нижних конечностей с короткими плечами и бедрами, короткие пальчики на руках и ногах. Двигательная активность ребенка снижена, ограничен диапазон движений в локтевых суставах, отмечена умеренная гипотония, рефлексы симметричные. Череп новорожденного имеет макроцефалическую форму, с преобладанием мозговой части в сравнении с лицевой. Размеры большого родничка составили 1х1 см, маленький родничок — закрыт. В возрасте 1 месяц 7 дней жизни мальчик был выписан из отделения патологии новорожденных. В целом состояние пациента Д. в этот период соответствует ранее описанным проявлениям ахондроплазии
.В 3 месяца жизни при осмотре врача-генетика у пациента Д. были описаны также следующие стигмы дизэмбриогенеза: короткая шея, седловидная форма носа, готическое небо, короткие конечности, узкая грудная клетка.
Молекулярно-генетическое исследование образца ДНК пациента Д. с целью поиска наиболее частых мутаций в гене FGFR3, регистрируемых при ахондроплазии и гипохондродисплазии, выявило патогенный вариант с.1138G>A(p.Gly380Arg) в гетерозиготном состоянии, то есть у мальчика подтвержден диагноз ахондроплазии с наиболее частой мутацией среди пациентов с этим заболеванием
, .В возрасте одного года у мальчика на рентгенограмме конечностей зафиксировано изменение метафизарно-эпифизарных отделов костей конечностей без ядер окостенения, ультразвуковые признаки дисплазии левого тазобедренного сустава, что соответствует характерным рентгенологическим изменениям при ахондроплазии
, , , .В возрасте 1 год 5 месяцев на рентгенограмме нижних и верхних конечностей в прямой проекции у мальчика описано укорочение бедренных, большеберцовых, малоберцовых, плечевых костей, костей предплечий. Также отмечены деформации массивных эпифизов, ядра окостенения малых размеров, кортикальный слой без особенностей, снижения плотности костей не описано. В целом костный возраст соответствует одному году. В два года у пациента укорочение конечностей по отношению к телу составило на 40%, длина туловища и длина верхних и нижних конечностей меньше на 25 см и 15 см, соответственно. Рентгенологические изменения, описанные у пациента Д., характерны для больных ахондроплазией
, , , .В возрасте 2 года была проведена телемедицинская консультация с федеральным медицинским центром для решения вопроса о назначении патогенетической терапии препаратом Восоритид пациенту Д. было рекомендовано начать лечение при достижении ребенком веса 10 килограмм. В 2 года 2 месяца жизни вес мальчика составил 10,2 килограмма и федеральный консилиум инициировал начало приема Восоритида из расчета 15 мкг/кг веса ежедневно, введение подкожно согласно проведенным клиническим исследованиям (ссылка 13). В настоящее время ребенок получает Восоритид четыре месяца, что недостаточно, чтобы можно было оценить результаты лечения.
3. Заключение
Анализ медицинской документации пациента Д. с ахондроплазией показал, что диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим методом и по рентгенологическим признакам. Получение аналога натрийуретического пептида С-типа мальчиком должно ускорить рост ребенка. Информация об известной мутации у больного может быть использована для пренатальной диагностики в семье при последующих беременностях. Методы лечения наследственных болезней, в том числе синтетическими аналогами пептидов человека, открыли новые возможности в коррекции клинических проявлений наследственной патологии, что помогает улучшить прогноз и качество жизни больных.