ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА 

Устойчивость Mycobacterium tuberculosis (МБТ) к препаратам первой линии имеет большое клиническое, эпидемиологическое и экономическое значение. Статистика последних лет показывает рост заболеваемости туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) как в развивающихся, так и в развитых странах. Согласно глобальному отчету ВОЗ по туберкулезу, в 2021 г. в мире получали лечение с ЛУ формами туберкулеза 161 746 человек, что на 7,5% больше, чем в 2020 году. Кроме того, МЛУ-ТБ требует схем препаратов второй линии, которые являются дорогостоящими (более 1000 долларов на курс лечения одного человека). Данные препараты являются довольно агрессивными, что проявляется большой частотой побочных явлений, также требующей лекарственной коррекции, а следовательно, увеличиваются расходы на лечение

Заболеваемость туберкулезом имеет определенную закономерность снижения заболеваемости в моменты интенсификации терапии и создания новых лекарственных препаратов и повышения в периоды увеличения общей заболеваемости: при ВИЧ-инфекциях, в период пандемии новой коронавирусной инфекции или при выработке лекарственной устойчивости. Стандартная терапия длится около 18 месяцев, но даже такой длительный срок лечения не может полностью исключить вероятность рецидива заболевания, который наблюдается в 5-10%

Актуальность. По данным Минздрава РФ и доклада всемирной организации здравоохранения, пандемия COVID-19 оказывает негативное влияние на показатели заболеваемости и смертности от туберкулеза. Так, с 2019 по 2020 годы наблюдалось увеличение количества заболевших на 0,3 млн (с 10,3 до 10,6 млн человек) и умерших на 0,2 млн (с 1,4 до 1,6 млн). Наибольший прирост в абсолютных значениях от прошлогодних данных, по состоянию на первые полгода 2023 г., выявлен в республике Тыва (+115.2%), Москве и Московской области (+19,7%), Волгоградской области (+22,3%). Распространённость множественной лекарственной устойчивости по Российской Федерации составила 15,1 на 100 тыс. населения. При этом доля МЛУ M.tuberculosis при впервые выявленном туберкулезе легких постоянно растет: с 27,5% в 2016 году выросла до 34% в 2022 году. Поэтому несмотря на то, что в 2021 году Россия была исключена из перечня стран с высоким бременем туберкулеза, в стране остаются проблемы, связанные с диагностикой и лечением заболевания, требующие решения. В связи с этим в 2023 году было утверждено поручение Министра Здравоохранения Российской Федерации №19, в котором указаны цель по снижению заболеваемости на 50% и смертности на 75%, а также пути их достижения. Различия в ведение пациентов будут рассмотрены в данной статье.

Основной целью исследования является обобщение данных отечественных и зарубежных специалистов об организации лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза. В процессе работы были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить схемы лечения в течение последнего десятилетия.

2. Причины и механизмы развития МЛУ

3. Выяснить: подходят ли стандартные схемы лечения для всех больных ЛУ-формами туберкулеза. Для этого необходимо выявить механизмы выработки ЛУ и частоту их возникновения при назначении препаратов.

4. Выявить критерии эффективности лечения больных ЛУ-туберкулезом.

5. Определить: от чего зависит эффективность лечения. К вариантам воздействия на результат были отнесены многоступенчатая диагностика, эмпирический или лабораторный метод выбора терапии, контроль эффективности лечения, контроль приверженности терапии.

Для решения поставленных задач были проанализированы данные российской и зарубежной литературы. Для поиска были использованы базы данных: PubMed, MedLine, Scopus, Web of Science, Elibrary, CyberLeninka с поисковым запросом «лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам», «резистентность Mycobacterium tuberculosis», «подбор терапии ТБ», «ведение пациентов с ТБ», «клинические рекомендации по ТБ», «методические письма лечения ТБ» и т.д.

Полученные результаты запросов были отсортированы вручную. При первичном отборе были исключены работы, несоответствующие клиническому применению лекарственных препаратов в отношении M.tuberculosisили диагностике туберкулеза. На втором этапе статьи и методические рекомендации были разделены в соответствии с задачами исследования: посвященные схемам терапии

Туберкулез – это потенциально смертельное заболевание. В 2021 году было зафиксировано 1,6 миллиона смертей от туберкулеза в мире. Из них 191000 – это лица с МЛУ. Таким образом, туберкулез и ЛУ туберкулез является общемировой проблемой. С 1994 года ВОЗ систематически собирает и анализирует данные из разных стран об уровнях устойчивости микобактерии туберкулеза к соответствующим препаратам

Причины формирования МЛУ возбудителя туберкулеза: естественные мутации возбудителя, искусственные мутации возбудителя (вследствие предшествующего лечения туберкулеза, выбора неподходящих схем терапии конкретного пациента, неадекватного и нерегулярного снабжения препаратами, несоблюдения требований пациентами и врачами).

Причины широкого распространения ЛУ туберкулеза: несвоевременное выявление лекарственной устойчивости, наличие большого числа бактериовыделителей с хроническими формами заболевания, несовершенство мер инфекционного контроля в ЛПУ, недостаточный контроль качества противотуберкулезных препаратов, персистенция возбудителя в организме лиц, находящихся в закрытом коллективе (тюрьмы)

До 2016 года ВОЗ рекомендовала индивидуальный режим лечения продолжительностью от 18 до 24 месяцев, основанный на базовой схеме: фторхинолон + аминогликозид

В 2018 г. ВОЗ рекомендовала не использовать амикацин, канамицин и капреомицин для лечения ЛУ туберкулеза. Кроме того, рекомендовалось проводить определение чувствительности микобактерий туберкулеза к антибиотикам с помощью молекулярных тестов или классического диско-диффузионного метода. Молекулярные тесты способны выявить резистентность к рифампицину, изониазиду, фторхинолонам. Подобные тесты служат основой для первоначального выбора препарата.

В 2020 г. ВОЗ издала обновленные рекомендации по лечению пациентов с ЛУ формами туберкулеза легких. Согласно этим рекомендациям, преимущество за таблетированными формами препаратов, а именно в приоритете сокращенные схемы лечения на основе бедаквилина, которые зарекомендовали себя как более эффективные и менее токсичные. Бедаквилин стал основным компонентом всех схем лечения ЛУ туберкулеза. Курс лечения составляет от 9 до 12 месяцев. Кроме того, препараты последнего поколения, такие как бедаквилин и линезолид, в комплексной лекарственной комбинации для борьбы с туберкулезом с ЛУ-формами увеличивают эффективность лечения по показателю прекращения бактериовыделения и закрытию полостей распада после окончания интенсивной фазы лечения и основного курса химиотерапии. Назначение данных препаратов позволяет избежать прогрессирования туберкулезного процесса и летальности

Схемы лечения:

- препараты группы А: левофлоксацин или моксифлоксацин + бедаквилин + линезолид; 

- препараты группы В: клофазимин + циклоспорин или теризидон; 

- препараты группы С (применяются в случае невозможности использования препаратов групп А и В): этамбутол + деламанид + пиразинамид + имипенем-циластатин или меропенем + амикацин или стрептомицин + протионамид или этионамид + р-аминосалициловая кислота. 

Схемы лечения могут варьировать в зависимости от лекарственной переносимости пациента и устойчивости возбудителя к ряду препаратов:

- устойчивость возбудителя только к изониазиду: рифампицин + этамбутол + пиразинамид + левофлоксацин; курс 6 месяцев; 

- непереносимость левофлоксацина: рифампицин + этамбутол + пиразинамид; курс 6 месяцев; 

- наличие мутации (inhA) у возбудителя: более высокие дозы изониазида.

Лечение пациентов с ЛУ туберкулезом легких в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Данная когорта пациентов получает лечение по тем же схемам, что и пациенты без ВИЧ-инфекции. Однако если антиретровирусные препараты усиливают токсичность противотуберкулезных средств, приходится корректировать дозы первых

К сожалению, проблема ЛУ туберкулеза легких актуальна и для пациентов детского возраста. Продолжаются клинические исследования, направленные на установление эффективной и безопасной дозы бедаквилина, деламанида и претоманида у детей. Применение бедаквилина и деламанида было изучено у детей в возрасте до шести и трех лет соответственно. Применение претоманида у подростков связано с риском неблагоприятного воздействия на репродуктивную сферу, что наблюдается в моделях на лабораторных животных

Не следует забывать хирургическое лечение ЛУ туберкулеза легких, которое в индивидуальных случаях жизненно необходимо. Абсолютными показаниями к хирургическому лечению являются массивное кровохаркание и не спадающиеся кавернозные полости, требующие лобэктомии, сегментэктомии или кавернопластики. Man M. A. и соав. проанализировали ретроспективно 45 историй болезней пациентов, прооперированных по поводу ЛУ туберкулеза легких. В результате через месяц после проведенного хирургического лечения у 83% пациентов прекратилось бактериовыделение. А как известно, по рекомендациям ВОЗ, оценку эффективности терапии проводят по отсутствию бактериовыделения

Также стоит упомянуть еще некоторые аспекты лечения данной категории пациентов: 

1. Наличие полного набора препаратов на весь курс лечения пациенту с ЛУ должно быть гарантировано.

2. Меры, повышающие приверженность больных к лечению, должны быть использованы в течение всего курса лечения (стационар на дому и другие удобные для больного организационные формы лечения, социальная, психологическая, наркологическая помощь). В период лечения необходимы строгий мониторинг за возникновением неблагоприятных побочных реакций и своевременная их коррекция

3. Для оценки эффективности каждого курса химиотерапии используется квартальный когортный анализ с использованием стандартных определений исхода лечения.

Как можно заметить, схемы терапии туберкулеза постоянно меняются. В том числе это связано с тем, что возбудитель заболевания – Mycobacterium tuberculosis, очень быстро развивает лекарственную устойчивость к назначаемой терапии.

ЛУ можно подразделить по характеру возникновения на внутреннюю, приобретенную и передаваемую устойчивость

Внутренняя устойчивость является врожденной особенностью микроорганизма (а не полученной в ходе мутаций), характерной для всех представителей вида. Благодаря этой особенности антибактериальные препараты менее эффективны в отношении тех или иных патогенов. Например, определённые гены участвуют в формировании защитных свойств оболочки бактерии и обладает защитными свойствами в отношении ряда антибиотиков. 

Приобретенной лекарственной устойчивостью называют мутацию генов у отдельных представителей вида, в результате которой вырабатывается резистентность к воздействию определённых химических соединений. Затем, образование такой мутации у единичных особей позволяет им получить эволюционное и конкурентное преимущество, в связи с чем вытесняют другие антибиотико-неустойчивые микроорганизмы в первую очередь благодаря прямому бактерицидному эффекту препарата и во вторую благодаря активному размножению (передаваемая резистентность). Таким образом, например, формируется устойчивость к изониазиду, рифампицину и ряду других противотуберкулезных препаратов

К ряду антибиотиков, применяемых не только в отношении туберкулеза, ученые заметили сходные механизмы развития лекарственной резистентности. 

Если лекарственная устойчивость появляется после лечения, то данный вариант называют вторичной резистентностью, она равняется в среднем 16-20%. Если этими штаммами заразится здоровый человек, то для него это будет первичная резистентность, при которой организмы, попавшие в организм, уже обладают резистентностью к назначаемой терапии. Данный вид резистентности может встречаться в 9-17,5% случаев, причем первичная устойчивость к нескольким препаратам (2-5 препаратов первой линии терапии) может достигать 3,2%

Диагностика лекарственной устойчивости может основываться на: 

Микробиологическом исследовании – посев мокроты или бронхоальвеолярного лаважа с проведением антибиотикограммы. Однако данный метод имеет ряд недостатков: в первую очередь, длительность ожидания роста колоний (около 10 дней); во-вторых, проведение данного исследования не является обязательным, а только рекомендательным. В случае, если лечение назначают эмпирически без предварительного взятия материала на посев, то результаты последующих посевов могут быть недостоверные или требовать других сред для выращивания (нейтрализующих антибактериальные средства). Также определенным и временным преимуществом использования сред является отсутствие в настоящее время экспресс тестов (генетических) на определение чувствительности к некоторым антибиотикам. К таким антибактериальным препарат можно отнести бедаквилин, линезолид, клофазимину, деламанид и претоманид. К этим препаратам достаточно редко встречается устойчивость среди M. tuberculosis – 0,3-2%. Однако, например, бедаквилин был выявлен как фактор риска бактериологической недостаточности или рецидива заболевания – 25%

Микроскопические исследования. Из преимуществ можно выделить низкую стоимость и быстроту выполнения данного метода исследования, из недостатков: крайне низка специфичность в отношении активных и неактивных форм туберкулеза, невозможность выявить антибиотикорезистентность. 

Молекулярных исследованиях. В настоящее время молекулярные исследования являются обязательными перед назначением лечения у всех пациентов. К таким лабораторным методам можно отнести аллель-специфическую ПЦР (ASPE) или разрабатываемые ДНК-чипы для диагностики точечных мутаций. Данные варианты позволяют в режиме реального времени прицельно определить наличие наиболее часто встречаемых мутаций к применяемым против возбудителей туберкулеза антибиотикам. Без разделения по группам антибиотиков чувствительность данного метода показала 87,3 в целом

Также может быть проведено полное секвенирование генома возбудителя туберкулеза для выявления чувствительности ко всем препаратам. Это является преимуществом перед тестами частичного секвенирования, описанные ниже. Однако основным недостатком и ограничением к повсеместному использованию исследования всего генома является высокая стоимость и необходимость специализированной аппаратуры для проведения этого исследования. 

Примером молекулярно-генетического теста является Xpert MTB/RIF, использование которого позволяет, во-первых, выявить наличие туберкулезной палочки, во-вторых, определить устойчивость к рифампицину. В соответствии с клиническими рекомендациями данный тест является первой линией диагностического поиска Mycobacterium tuberculosis, используемой для выявления возбудителя и коррекции терапии в соответствии с результатами тестов на антибиотикорезистентность. При этом чувствительность и специфичность результатов данного теста сопоставима с результатами бактериологического исследования, а срок проведения сокращается до 2 часов

Другие варианты молекулярно-генетических тестов, используемые в клинике: GenoType MTBDRplus, который может выявить устойчивость к рифампицину и изониазиду (также можно предполагать выявление резистентности к этионамибу, так как часто у туберкулезной палочки развивается перекрёстная лекарственная устойчивость на него с изониазидом), и тест GenoType MTBDRsl, который может выявить чувствительность к препаратам второй линии терапии (канамицину и капреомицину) и этамбутолу с достаточно высокой степенью чувствительности

При этом, если у человека выявляется наличие туберкулеза в анамнезе, или отсутствие приверженности к терапии (и прекращению приема препаратов без РГ- и лабораторного контроля), или неэффективность лечения, то диагностика начинается с проведения двух тестов GenoType MTBDRplus (Хайн) и GenoType MTBDRsl (Хайн), а также посева и микроскопии.

Соответственно, в зависимости, от этих данных анамнеза будет изменена диагностическая тактика врача и, вероятно, назначенная терапия (если по результатам молекулярно-генетического исследования будет выявлена резистентность). Актуальные схемы лечения были разобраны выше в ретроспективном анализе клинических рекомендаций. 

Однако по данным на 2023 год, только 26 из 89 субъектов РФ смогли выполнить молекулярно-генетическое исследование перед назначением медикаментозной терапии у 100% пациентов. Вероятно, низкие показатели в других субъектах России связаны с недостаточным финансированием или неполной осведомленностью врачей о современных возможностях диагностики ЛУ (По результатам ежеквартального мониторинга выполнения региональных планов (доклад от 28.09.2023 директора ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России, главного внештатного специалиста фтизиатра Минздрава России, д.м.н., профессора И.А. Васильева). 

Развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза имеет несколько путей предотвращения. К ним относится: назначение более коротких курсов агрессивной терапии, которая будет быстро воздействовать на возбудителя, препятствуя дальнейшему распространению и уничтожать микроба; отслеживание лиц, с которым пациент контактировал на протяжении лечения и исключать развитие туберкулеза у них; пропагандировать защиту от ВИЧ-инфекции для снижения заболеваемости; а также, разработка новых таргетных лекарственных препаратов. В самом процессе лечения рекомендовано ежемесячно проводить микроскопию мокроты и посев мокроты через 5-6 месяцев для динамического наблюдения за количественными показателями Mycobacterium tuberculosis в биологическом материале пациента. 

Также важными факторами является контроль приверженности терапии (~12-13% отказов от лечения в среднем по РФ) посредством проведения телемедицинских консультаций, использования государственного приложения «Мой фтизиатр», социальных мер поддержки и соответствии назначенной терапии актуальным клиническим рекомендациям по профилю фтизиатрии.

Можно сделать вывод, что организация лечения туберкулеза и, в частности, лекарственно-устойчивого состоит из 4 этапов: выявление случаев заболеваемости (по контакту, скрининг-тест при обращении, профосмотров среди лиц групп риска: мигранты, проживании в неблагоприятном по заболеваемости туберкулезом регионе, ВИЧ-положительные лица и другие), подбор схемы с учетом чувствительности бактерии (посредством проведения экспресс-тестов и посева мокроты) в соответствии с клиническими рекомендациями РФ, контроль динамики (по мазку и посеву) и приверженности терапии посредством телемедицинских консультаций и выявление эффективности лечения по клиническим и лабораторным показателям отсутствия Mycobacterium tuberculosis в организме пациента. 

Следует отметить, что ЛУ при лечении туберкулеза – это общемировая проблема, имеющая большое экономическое, эпидемиологическое и клиническое значение.

1. По мере накопления практического опыта и развития лекарственной резистентности, меняются схемы лечения.

2. В силу ряда причин применяют и индивидуализированные схемы химиотерапии. Клинические исследования эффективности той или иной схемы не прекращаются.

4. Критерием эффективности лечения, согласно рекомендациям ВОЗ, является отсутствие бактериовыделения.

5. Эффективность лечения ЛУ-туберкулеза зависит не только от выбора схемы химиотерапии, но и от выполнения ряда условиях, таких как: диагностика ЛУ с помощью молекулярных методов, предотвращения отказа от терапии и контроля достижения результата.

1. За последнее десятилетие было проведено несколько исследований и сделано несколько открытий, позволяющих изменить схему лечения и повысить его эффективность. В первую очередь разработаны экспресс-тесты, основанные на молекулярно-генетических методах, позволяющие с высокой степенью достоверности подтвердить наличие Mycobactrium tuberculosis в организме и выявить лекарственную устойчивость бактерии. Также было создано и зарегистрировано несколько новых противотуберкулезных препаратов (бедаквилин и деламанид) с низкой распространённостью резистентности среди бактерий, позволяющая включить их в схемы терапии МЛУ-туберкулеза. 

2. Стандартные схемы лечения туберкулеза подходят не всем пациентам. Во-первых, группу исключения составляют ВИЧ-положительные пациенты, у которых при приеме антиретровирусной терапии может наблюдаться гепатотоксическая реакция, требующая корректировки дозировки. Во-вторых, у детей и пожилых изменен метаболизм, в частности, лекарственных средств, что требует индивидуального подбора препарата дозировки. Также отдельную группы представляют пациенты, имеющие высокий риск множественного лекарственно-устойчивого туберкулеза. К ним относятся люди: с туберкулезом в анамнезе, в том числе, бросившие терапию или применявшие ее без эффекта; контактирующие с людьми с МЛУ туберкулезом; при низкой массе тела и т.д. Для этой группы лиц обязателен индивидуальный подбор терапии, в зависимости от чувствительности туберкулезной палочки. 

3. Критерий эффективности в процессе лечения: динамика при микроскопии или посеве мокроты (в количественном выражении). По истечении лечения: полное отсутствие микобактерий туберкулеза по данным всех исследований. 

4. Эффективность лечения зависит от индивидуального подбора терапии и контроля соблюдения рекомендаций врача. Также основным залогом успеха является своевременное выявление заболевших и профилактика дальнейшего распространения заболевания.