СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ОФИЦИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ДИБАЗОЛА В ТРЕХ ДОЗАХ НА СИСТЕМНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ И ПОКАЗАТЕЛИ СОКРАТИМОСТИ МИОКАРДА У БОДРСТВУЮЩИХ КРЫС
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ОФИЦИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ДИБАЗОЛА В ТРЕХ ДОЗАХ НА СИСТЕМНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ И ПОКАЗАТЕЛИ СОКРАТИМОСТИ МИОКАРДА У БОДРСТВУЮЩИХ КРЫС
Аннотация
Известно, что производные бензимидазола имеют широкий спектр фармакологических эффектов. При изучении влияния вновь синтезированных производных бензимидазола на показатели системной гемодинамики, на индексы сократимости мышц миокарда у бодрствующих животных в качестве препарата сравнения был выбран официнальный препарат дибазол, который также является производным бензимидазола. В связи с чем целью нашей работы было изучение действие этого препарата на данные параметры в трех дозах -0,1; 0,01 и 0,001 от LD-50. В результате проведенной работы выяснилось, что эффект дибазола на системную гемодинамику, на индексы сердца зависит от дозы. Препарат в дозе 0,02 мг/кг (0,001 от LD-50) не оказывал достоверного влияния ни на показатели системной гемодинамики, ни на показатели сократимости миокарда. В дозе 2 мг/кг (0,01 от LD-50) дибазол оказывает достоверное влияние на показатели сократимости миокарда. Наиболее выраженное действие на показатели центральной гемодинамики у бодрствующих животных наблюдалось при изучении введения дибазола в дозе 20 мг /кг (0,1 от LD-50). Дибазол в этой дозе достоверно снижает системное артериальное давление, систолическое левожелудочковое давление и скорость нарастания сокращения миокарда.
1. Введение
В настоящее время проявляется огромный научный интерес к производным бензимидазола. Официнальным представителем этой группы является дибазол (2-Бензилбензимидазола гидрохлорид) , . Дибазол обладает миотропным спазмолитическим действием, расширяет сосуды, снижает артериальное давление, стимулирует функции спинного мозга, применяется как мягкое иммуностимулирующее, адаптогенное средство , , , . Изучая влияние новых производных бензимидазола на системную гемодинамику, на показатели сократимости миокарда мы остановили свой выбор на официнальном препарате дибазоле в качестве препарата сравнения , , , . Дибазол является уже довольно глубоко изученным препаратом, влияющим на многие физиологические параметры , , , . Он снижает тонус сосудов и внутренних органов. Механизм снижения внутриклеточного тонуса до сих пор остается неизвестным, предполагается, что одним из механизмов действия является влияние на фосфодиэстеразу. Иммуностимулирующее действие с регуляцией баланса между циклическим гуанозинмонофосфатом и циклическим аденозинмонофосфатом . Исходя из литературных данных можно предположить, что дибазол через NO-зависимый механизм активации вторичного посредника цГМФ может модулировать активацию АТФ-чувствительных калиевых каналов, тем самым благоприятствуя вазо- и кардиопротекции
, . Нами в данной работе изучено влияние официнального препарата дибазола в трех дозах на показатели артериального давления, ритм сердечных сокращений, на конечное диастолическое давление, на индексы сократимости миокарда.2. Методы и принципы исследования
Изучение влияния официнального препарата дибазола на системное артериальное давление, частоту сердечных сокращений и показатели сократимости миокарда изучали на 24 беспородных бодрствующих крысах-самцах массой 330-350 гр. Данные животные были разделены на 3 группы, по восемь животных в каждой. В первый день экспериментальной работы животные были введены в наркоз с помощью калипсола (100 мг/кг массы животного). Для изучения показателей сердечных индексов полиэтиленовый катетер вводили в левый желудочек сердца через правую сонную артерию. Введение катетера в сердце через крупные сосуды, это единственный способ измерять давление в полостях сердца, не обнажая его и не подвергая проколу его через кожу. Такое определение давления в полостях сердца имеет большое значение. Этот способ позволяет оценивать реагирование сердца на изменения его диастолического заполнения кровью и без этого невозможно получить показатели, необходимые для оценки сократимости сердца по скорости нарастания давления в желудочке в изоволюмический период систолы. Второй полиэтиленовый катетер, для изучения артериального давления, вводили в брюшную аорту через левую бедренную артерию. Еще один катетер, для введения изучаемого препарата, вводили в яремную вену. Периферические концы катетеров проводили под кожей и фиксировали в межлопаточной области. Через 24 часа после операции, то есть уже у бодрствующих животных с помощью компьютерной программы Bioshel фиксировали исходные данные частоты сердечных сокращений, системного артериального давления, конечного систолического левожелудочкового давления, скорости нарастания сокращения мышц миокарда, скорости расслабления мышц миокарда, индексы Верагута и др. После чего каждой группе животных в яремную вену вводили дибазол в соответствующей дозе. Изменения, которые произошли после введения дибазола, приведены в процентном отношении к исходным показателям. Различия считались достоверными при уровне значимости Р<0,05 для парных выборок по критерию Стьюдента. Результаты исследования обрабатывались с помощью компьютерной программы Microsoft Excel 2000 .
3. Основные результаты
Под действием дибазола в дозе 0,001 от LD-50 (0,2 мг/кг) у бодрствующих крыс наблюдалось снижение артериального давления от 1,2% на первой минуте до 3,3% на 60 минуте, но этот результат был недостоверен. Систолическое левожелудочковое давление (SLVP) также, как и системное артериальное давление недостоверно падало в течение часа. Наблюдалось недостоверное увеличение частоты сердечных сокращений. Конечное диастолическое давление (EDP) под влиянием дибазола в дозе 0,2 мг/кг массы животного, недостоверно повышалось начиная с первой минуты до 60-й. Показатели скорости нарастания сокращения миокарда (+DP/DT) на 10-30 минуте увеличивались, а на 60-й минуте уменьшались. Но и эти результаты были недостоверны. Индексы Верагута – контрактильный (DP/DT/P) определяет сократимость миокарда, модифицированный (dp/dt/Pd) определяет сократимость миокарда, независимо от показателей исходного артериального давления тоже недостоверно увеличивались. Полученные данные удостоверяют о том, что дибазол в дозе 0,2 мг/кг массы животного не оказывает статистически значимого эффекта ни на системное артериальное давление, ни на частоту сердечных сокращений, ни на показатели сократимости миокарда. При изучении действия дибазола на бодрствующих крысах в дозе 0,01 от LD-50 (2 мг/кг) показатели системной гемодинамики также были недостоверны. Контрактильный индекс Верагута достоверно снижался на протяжении всего времени наблюдения. На 10-й минуте он уменьшился на 9%, к 90-й минуте на 11,7%. Наблюдалось также достоверное уменьшение модифицированного индекса Верагута от 8% на 10-й минуте исследования, до 16,9% на 60-ой минуте. Результаты данного наблюдения показали, что дибазол в дозе 2 мг/кг снижает артериальное давление, частоту сердечных сокращений, но, к сожалению, данные результаты малодостоверны. Третьей группе животных вливали дибазол в дозе 20 мг/кг массы животного, что является 0,1 от LD-50. Дибазол в этой дозе оказывал статистически значимое угнетение системного артериального давления в течение всего времени наблюдения. Начиная с 10-й минуты наблюдалось снижение артериального давления на 5%, через 90 минут после начала эксперимента этот показатель был снижен на 4,4%. Систолическое левожелудочковое давление (SLVP) под влиянием дибазола в дозе 20 мг/кг массы достоверно угнеталось на протяжении 90 минут. Частота сердечных сокращений у бодрствующих лабораторных животных практически не изменялась. А вот скорость нарастания сокращения миокарда (+DP/DT) достоверно повысилась за 30 минут на 10%. Конечное диастолическое давление в течение всего наблюдения снижается, но, к сожалению, данные результаты недостоверны. На показатели контрактильного индекса Верагута (DP/DT/P), скорость расслабления миокарда (-DP/DT) дибазол в дозе 20 мг/ массы не оказывал влияния. Модифицированный индекс Верагута (dp/dt/Pd) в течение тридцати минут объективно снижался на 11,6%. Результаты проведенного исследования представлены в таблице 1 и 2.
Таблица 1 - Влияние дибазола в дозе 0,2 мг/кг, 2 мг/кг, 20 мг/кг на показатели системной гемодинамики у бодрствующих белых крыс в процентах к исходному уровню на 60-й минуте наблюдения (М+m, n=8)
Препарат | САД MM HG | ЧСС уд/мин | SLVP MM HG | EDP MM HG |
Исходные данные | 126,0+7,5 | 304,0+18,9 | 148,0+7,2 | 16,0+1,9 |
Дибазол 0,2 мг/кг | -3,3+2,6 | -3,7+1,8 | -3,2+2,1 | +18,0+8,9 |
Дибазол 2 мг/кг | -5,3+3,4 | -5,0+2,5 | -5,1+3,1 | -10,0+5,7 |
Дибазол 20 мг/кг | -4,4+1,5* | -4,6+2,8 | -5,2+1,0* | -24,0+6,6* |
Примечание: * – Р < 0,05 относительно исходных данных
Таблица 2 - Влияние дибазола в дозе 0,2 мг/кг, 2 мг/кг, 20 мг/кг на показатели сократимости миокарда у бодрствующих белых крыс в процентах к исходному уровню на 60-й минуте наблюдения (М+m, n=8)
Препарат | +DP/DT MM HG/S | -DP/DT MM HG/S | DP/DT/P 1/S | dp/dt/Pd 1/S |
Исходные данные | +11714+1144 | -6683+131,9 | 142,0+9,6 | 170,0+18,0 |
Дибазол 0,2 мг/кг | -3,7+2,4 | +3,1+2,1 | +4,3+6,0 | -13,0+8,0 |
Дибазол 2 мг/кг | -8,6+6,6 | -7,6+6,8 | -13,9+4,5* | -16,9+4,3* |
Дибазол 20 мг/кг | +10,0+4,0* | -3,6+6,6 | -2,3+1,8 | -12,4+3,0* |
Примечание: * – Р < 0,05 относительно исходных данных
4. Обсуждение
Подводя итог нашей работе выяснили, что действие дибазола на бодрствующих крыс зависит от дозы. Дибазол в дозе 0,2 мг/кг (0,01 от LD-50) не оказывал значимого воздействия ни на системную гемодинамику, ни на сократимость миокарда. Достоверное положительное влияние на показатели сократимости миокарда оказывает дибазол в дозе 2 мг/кг. Наиболее выраженное действие на системную гемодинамику и сократимость миокарда у бодрствующих животных наблюдалось при введении дибазола в дозе 20 мг/кг. Препарат в этой дозе мягко снижает артериальное, систолическое левожелудочковое, конечное диастолическое давление и увеличивает скорость нарастания сокращения миокарда, модифицированный индекс Верагута уменьшается.
5. Заключение
В результате сравнительного изучения влияния дибазола на показатели системной гемодинамики и сократимости миокарда было выявлено, что он в дозе 20 мг/кг массы бодрствующего животного мягко снижает артериальное давление и уменьшает работу сердца. В связи с этим для дальнейшего изучения новых производных бензимидазола, в качестве препарата сравнения нами был избран официнальный препарат дибазол в дозе 20 мг/кг массы животного.