КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН: ДИСЛИПИДЕМИЯ В ФОКУСЕ
КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН: ДИСЛИПИДЕМИЯ В ФОКУСЕ
Аннотация
Дислипидемия представляет собой биохимическое изменение, ассоциированное с патологиями, сопровождающими инфекцию COVID-19. В последние годы дислипидемия была идентифицирована как широко распространенное осложнение данной инфекции, оказывающее значительное воздействие на тяжесть клинического состояния и уровень смертности среди пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Нарушения липидного профиля при COVID-19 являются разнообразными и проявляются через различные клинические картины. Установлена корреляция между маркерами воспаления и реакциями острой фазы с изменениями липидного профиля при COVID-19.
Цель данного краткого обзора заключается в описании изменений липидного профиля у пациентов, инфицированных данным вирусом, а также в анализе взаимосвязи между дислипидемией, маркерами воспалительной реакции, тяжестью заболевания и заболеваемостью при COVID-19. Методология данного исследования основывается на анализе современных публикаций, посвященных проблеме дислипидемии при COVID-19. Основным источником информации для данного обзора стали опубликованные клинические исследования и отчеты о случаях, в которых оценивалось влияние COVID-19 на липидный профиль.
Результаты обзора продемонстрировали, что снижение уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) наряду с повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) является наиболее частыми изменениями липидного профиля у пациентов с COVID-19. Предполагается, что перекисное окисление липидов, окислительный стресс и воспаление могут служить патогенетическими механизмами, ответственными за развитие дислипидемии в ходе этой инфекции. Тем не менее, результаты, касающиеся уровня триглицеридов (ТГ) у пациентов с COVID-19, оказались неоднозначными, что указывает на необходимость проведения дополнительных исследований для оценки липидомиметического статуса триглицеридов в данной популяции пациентов.
1. Введение
С функциональной точки зрения, весь процесс захвата липидов из кишечника в лимфу, а затем в кровь можно разделить на несколько этапов:
(1) абсорбция простых липидов из кишечника, а именно свободных жирных кислот (СЖК), холестерина и моноацилглицеринов (MAGS), с участием апикальной плазматической мембраны (AПМ);
(2) доставка этих липидов к цистернам гладкой эндоплазматической сети (ГЭР);
(3) внедрение этих липидов в мембраны ГЭР;
(4) синтез нейтральных липидов на цитозольной поверхности ГЭР;
(5) внедрение этих нейтральных липидов в мембраны ГЭР;
(6) экстракция нейтральных липидов из мембран ГЭР и образование пре-хиломикронов (пре-ХМ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП);
(7) выход пре-ХМ и ЛПОНП из ЭР;
(8) доставка пре-ХM и ЛПОНП в комплекс ГК (ГК);
(9) гликозилирование пре-ХМ и ЛПОНП и их транспортировка через ГК;
(10) доставка ХМ и ЛПОНП к базолатеральной плазматической мембране (БЛПМ);
(11) секреция ХМ в пространство между энтероцитами в пределах интердигитирующих контактов (IDC), образованных БЛПМ;
(12) перекачка ХМ и ЛПОНП из внеклеточного пространства между интердигитирующими контактами к базальной мембране энтероцитов;
(13) прохождение ХМ и ЛПОНП через базальную мембрану в собственную пластинку ворсинок;
(14) захват ХМ и ЛПОНП лимфой .
Секреция, трансцитоз и эндоцитоз липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), очень ЛПНП (ЛПОНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и хиломикронов (ХМ) важны для атерогенеза, поскольку большинство тканевых клеток (клетки нервной системы и гепатоциты являются исключениями) не синтезируют холестерин и должны получать этот липид из аполипопротеинов крови. В гепатоцитах холестерин и свободные жирные кислоты (СЖК) синтезируются в цитозоле, а затем на цитозольной створке мембраны гладкого эндоплазматического ретикулума (ГЭР). ЛПОНП образуются в просвете гладкого эндоплазматического ретикулума. Аполипопротеин (Apo) B синтезируется в гранулированном ЭР (ШЭР), диффундирует в ГЭР и извлекает холестерин и СЖК из мембраны ГЭР, генерируя ЛПОНП. Эти частицы образуются внутри просвета ГЭР около границы между ГЭР и ШЭР. Сборка ЛПОНП в ГЭР регулируется шапероном, называемым микросомальным белком-переносчиком триглицеридов .
2. Результаты
Дислипидемия — распространенная метаболическая пандемия, характеризующаяся изменением уровня холестерина, триглицеридов (ТГ) или и того, и другого вместе с нарушением уровня соответствующих липопротеинов . Характерным липидным профилем клинически встречающейся дислипидемии является повышенный уровень ТГ и свободных жирных кислот (СЖК), в дополнение к снижению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ЛПНП малой плотности и аполипопротеинов плазмы. Однако дислипидемия не обязательно должна входить в первое указанное биохимическое отклонение. Дислипидемия относится к аномальному липидному профилю, который может представлять собой повышенные или пониженные показатели липидов плазмы. Дислипидемия подразделяется на первичную, которая встречается редко, и вторичную дислипидемию, обусловленную другими заболеваниями. Дислипидемия — хорошо известная причина смертности и заболеваемости, оказывающая негативное влияние на сердечно-сосудистую систему и другие жизненно важные органы , , , . Коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19) была объявлена чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения и вызвала международную озабоченность в связи с глобальными нарушениями, вызванными ее пандемическим воздействием. Инфекция, вызванная COVID-19, является мультисистемной, включающей биохимическую, гистологическую и молекулярную патологию . Дислипидемия — это биохимическое изменение, связанное с патологией, сопровождающей инфекцию COVID-19. Дислипидемия признана распространенным осложнением при инфекции COVID-19, оказывающим значительное влияние на тяжесть и смертность пациентов, инфицированных COVID-19 . Цель данного обзора — обсудить изменение липидного профиля и лежащие в его основе механизмы у пациентов, инфицированных COVID-19. Кроме того, этот обзор может способствовать пониманию связи между дислипидемией, маркерами воспаления и тяжестью инфекции COVID-19.
2.1. Изменение липидного профиля при инфекции COVID-19
Нарушения липидного профиля при инфекции COVID-19 разнообразны и имеют различные проявления. В начале пандемии в некоторых когортных исследованиях был проанализирован липидный профиль плазмы крови и выявлено высокое содержание ТГ, ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности), ТГ-липопротеинов промежуточной плотности (ТГ-ЛПНП), ТГ-ЛПВП и ТГ-ЛПВП. В противоположность предыдущему представлению липидного профиля, общий холестерин оказался низким. В различных исследованиях сообщалось о противоречивых результатах относительно уровня ТГ при инфекции COVID-19 . Изменчивый профиль ТГ при инфекции COVID-19 может быть объяснен нарушением физиологии метаболизма ТГ из-за привычки к диете и потери аппетита, которые возникают при инфекции COVID-19. Кроме того, на уровень ТГ обычно влияет лечение некоторыми лекарственными препаратами, которые часто используются во время тяжелого острого респираторного дистресса, вызванного инфекцией COVID-19. В одноцентровое проспективное обсервационное когортное исследование было включено 50 пациентов, 54% из которых перенесли острый респираторный синдром, вызванный COVID-19, и получали непрерывное введение пропофола, у них был повышен уровень ТГ. Аналогично, у инфицированных COVID-19 пациентов, получавших высокую дозу глюкокортикоидов, может наблюдаться гипертриглицеридемия из-за хорошо известного метаболического влияния глюкокортикоидов на метаболизм ТГ . Тоцилизумаб, препарат, назначаемый пациенту, инфицированному COVID-19, вызывал гипертриглицеридемию .
2.2. Дислипидемия является предиктором риска и тяжести инфекции COVID-19
Аномальное снижение липидного профиля при COVID-19 было признано патологическим признаком тяжести COVID-19-инфекции. Сообщалось, что дислипидемия является причиной смертности в случаях тяжелой инфекции COVID-19, а также фактором заболеваемости, если она предшествует инсульту COVID-19 . Более того, выраженность липидных изменений была связана с тяжестью инфекции COVID-19 . Кроме того, дислипидемия, выявленная при поступлении в стационар, ассоциируется с неблагоприятными исходами и высоким риском смертности . Показано, что риск развития инфекции связан с уровнем ЛПВП и ЛПНП. Сообщалось, что люди с высоким уровнем ЛПВП и низким уровнем ЛПНП имеют более низкий риск заражения COVID-19 . Выраженность снижения уровня холестерина, ЛПНП и ЛПВП была признана прогностическим биологическим признаком смертности у пациентов с COVID-19 и сопутствующим сепсисом . Двадцать два исследования проанализировали липидный профиль пациентов, инфицированных COVID-19. Они продемонстрировали более низкий уровень холестерина, ЛПНП и ЛПВП в крови у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 и у пациентов, умерших от тяжелой инфекции, по сравнению с пациентами с легкой формой заболевания или выздоровевшими от инфекции, но данные по ТГ не были окончательными. С другой стороны, аполипопротеин А1 (АпоА1) признан независимым фактором риска тяжести инфекции COVID-19 и может быть использован в качестве предиктора риска. Необратимое постоянное снижение уровня ЛПНП во время течения инфекции COVID-19 может рассматриваться как плохой прогностический признак и предвещать смерть .
2.3. Взаимосвязь между липидным профилем и маркерами воспаления при инфекции COVID-19
Воспалительный цитокиновый шторм, связанный с инфекцией COVID-19, включает в себя выработку значительного количества маркеров воспаления, таких как: Интерлейкины 1 (IL-1), 6 (IL-6) и 10 (IL-10), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP1) . Чрезмерная продукция провоспалительных цитокинов связана с усугублением острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и множественной органной недостаточностью , , . Обнаружена связь маркеров воспаления и реактантов острой фазы с нарушением липидного профиля при инфекции COVID-19. Высокий уровень ТГ у пациентов с COVID-19 был положительно связан с высоким уровнем маркеров воспаления, таких как: CRP, прокальцитонин и D-димер. У пациентов с положительной реакцией на COVID-19, которые имели высокий уровень HDL-C и низкий уровень LDL-C, уровень CRP был низким. Эти данные подтверждаются исследованием , в котором сообщалось об отрицательной корреляции между HDL-C и CRP. С другой стороны, высокий уровень ЛПНП-С в сыворотке крови ассоциируется с повышенным уровнем воспалительных цитокинов . Что касается гендерных различий в отношении маркеров воспаления, то исследование, включавшее 781 случай заболевания у представителей обоих полов, показало, что у мужчин реакция на маркеры воспаления при инфекции COVID-19 выше, чем у женщин. У мужчин наблюдался высокий уровень CRP и IL-6, что ассоциировалось с плохим исходом по сравнению с женщинами . Воспалительные маркеры достигали высокого уровня у пациентов с дислипидемией и ожирением, у которых была обнаружена инфекция COVID-19. Уровень CRP и ESR, а также d-димера оказался очень высоким и был связан с худшими клиническими исходами , , , , .
2.4. Механизмы дислипидемии при инфекции COVID-19
Коронавирусная инфекция 2019 - это третий открытый коронавирус, который инфицировал человека и вызвал тяжелый острый респираторный синдром, отсюда и название — SARS-CoV-2 , . Это одноцепочечный вирус с оболочкой, состоящей в основном из липидов . Все клетки человека имеют двухслойную липидную клеточную мембрану, что облегчает транспортировку вируса COVID-19 через клетки либо путем эндоцитоза, либо через слияние мембран. Дефицит холестерина в клеточной мембране, как выяснилось, только снижает эффективность вируса. Жизненный цикл вируса и реакция инфицированного хозяина в значительной степени зависят от липидного обмена . Интересно, что эксперименты продемонстрировали значительное снижение проникновения мимических частиц SARS-CoV-2 в клетки при извлечении холестерина из клеточной мембраны . Кроме того, предполагается, что препараты, направленные на метаболизм холестерина, такие как статины, обладают анти-CoVID-19 эффектом. Эти препараты способны снижать синтез холестерина, а значит, могут проявлять прямую противовирусную активность, изменяя холестерин мембраны клетки-мишени. Согласно исследованию, сывороточный ЛПВП-С является противовоспалительным, а также защитным липопротеином от перекисного окисления липидов и функционирует как иммунный модулятор во время инфекции COVID-19. Это основано на результатах их исследования, которое показало снижение уровня ТК, ЛПНП и ЛПВП .
Перекисное окисление липидов, окислительный стресс и воспаление постулируются как патогенетический механизм дислипидемии при инфекции COVID-19 . В исследованиях сообщалось о значительном снижении концентрации липопротеинов как следствии острого воспаления и инфекции. Недавно сообщалось, что перекиси липидов, окисленные ЛПНП (ox-LDL) и антитела IgG против окисленных ЛПНП (Ab-ox-LDL) находятся в измененном состоянии во время активной инфекции COVID-19 и связаны с нарушением липидного профиля вследствие окислительного повреждения. Кроме того, исследование показало подавление эндогенных антиоксидантов во время острой тяжелой инфекции COVID-19 .
Воспалительный процесс при COVID-19 был связан с аномальным липидным профилем с помощью корреляционного исследования, хотя лежащий в его основе молекулярный механизм еще не выяснен , .
3. Заключение
Изменения липидного профиля рассматриваются как одно из самых распространенных биохимических осложнений, ассоциированных с инфекцией COVID-19. Наиболее характерными изменениями липидного профиля у пациентов, инфицированных COVID-19, являются снижение уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C), а также увеличенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). Уровень триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови демонстрирует неоднозначные результаты, проявляясь как гипертриглицеридемией, так и гипотриглицеридемией. Механизмы, лежащие в основе дислипидемии в контексте инфекции COVID-19, обусловлены взаимодействием окислительного стресса, перекисного окисления липидов и воспалительных процессов. Тяжесть изменений липидного профиля коррелирует с тяжестью инфекции COVID-19 и может служить предиктором клинических исходов. Для более глубокого изучения состояния триглицеридов при COVID-19 необходимо проведение дополнительных исследований.