ВЛИЯНИЕ АКТИВАЦИИ АУТОФАГИИ НА УСИЛЕНИЕ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК И ИЗМЕНЕНИЕ ВЫРАБОТКИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
ВЛИЯНИЕ АКТИВАЦИИ АУТОФАГИИ НА УСИЛЕНИЕ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК И ИЗМЕНЕНИЕ ВЫРАБОТКИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
Аннотация
В рамках настоящего обзорного исследования был проведен анализ литературы, посвященной изучению специфических случаев, когда процесс активации аутофагии оказывал прямое или косвенное влияние на усиление пролиферативных процессов в клетках, а также на изменение уровня выработки различных биологически активных веществ (БАВ). Для составления обзора были выбраны и систематизированы научные статьи, всесторонние литературные обзоры и монографии, которые были взяты из электронных научных платформ, включая такие ресурсы, как PubMed, Cyberleninka, Sci-Hub и eLIBRARY. Эти источники были отобраны с учетом их научной значимости и актуальности для рассматриваемой темы. Анализ данных, собранных в ходе исследования, позволил сделать выводы, касающиеся сложных взаимосвязей, которые существуют между участием аутофагии в разнообразных биологических процессах, включая канцерогенез, иммунную систему и секрецию веществ. В частности, было установлено, что активация аутофагии при данных процессах может играть ключевую роль в усилении пролиферативных способностей клеток и в изменении уровня продукции БАВ.
1. Введение
Одним из самых важных физиологических механизмов в клетке является программируемая клеточная гибель (ПКГ), основная функция которой заключается в регуляции работы как отдельных клеток, так и их групп, а значит и в целом всего организма .
Появившись еще у прокариотических организмов, данный механизм служил для защиты от вирусов. Дальнейшее развитие организмов закрепило данный механизм и совершенствовало его. В конечном итоге ПКГ начала выполнять несколько функций в организме человека: защита организма от возбудителей инфекции; дифференцировка клеток и тканей во время эмбрионального и постэмбрионального развития; позитивная и негативная селекция иммунных клеток; уничтожение излишних, старых и мутировавших клеток.
Можно выделить несколько видов ПКГ. Наиболее распространенными являются аутофагия, апоптоз и кератинизация. К менее встречаемым можно отнести аноикис, параптоз, пироптоз, пиронекроз, энтоз, валлеровское перерождение.
Нас, как и многих ученых сегодня, заинтересовал процесс аутофагии. В 1963 году бельгийский биохимик Кристиан де Дюв, известный благодаря открытию лизосом, ввел термин «аутофагия» для обозначения способа доставки цитоплазматического материала клетки в лизосомы с целью последующей деградации. А в 2016 году японский ученый Ёсинори Осуми был удостоен Нобелевской премии за исследования макроаутофагии, которую обычно называют просто аутофагией. В настоящее время имеется большое количество научных работ касательно подавления аутофагии, которое вызывает ослабление пролиферации клеток. Текущий обзор в отличие от остальных, напротив, направлен на освещение процессов, при которых активация аутофагии приводит к усилению пролиферации клеток и выделению БАВ, в особенности ее роль отмечена в канцерогенезе и при воспалении.
2. Аутофагия
Аутофагией называется процесс утилизации клеткой избыточных и/или поврежденных белков, их комплексов и органелл. Данный механизм заключается в доставке собственных компонентов клетки и чужеродных веществ в лизосомы и их деградации там под действием ферментов. Аутофагия выполняет в клетке сразу несколько функций:
1) получение питательных веществ и энергии при их дефиците;
2) поддержание клеточного гомеостаза;
3) осуществление клеточного иммунитета;
4) реализация апоптоза. Нарушение аутофагии способно приводить к развитию различных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ или делением клеток.
Существует три основных типа аутофагии: макроаутофагия, микроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия.
Макроаутофагия используется клеткой для уничтожения крупных белковых молекул или органелл. Активируясь при дефосфорилировании белков Atg13 и ULK1 и снижении киназной активности mTORc1-комплекса (mammalian target of rapamycin сomplex 1), ULK-комплекс запускает процесс аутофагии. Осуществление фосфорилирования белков Beclin1 (Atg6) и Vps34 (Vacuolar protein sorting 34) данным комплексом приводит к образованию PI3KC3-комплекса (Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3) и фосфоинозитолтрифосфата (PI3P). Образовавшиеся компоненты привлекают другие белки с целью формирования фагофора . Главенствующую роль в этом процессе занимает конъюгирующий Atg12/Atg5/Atg16-комплекс, участвующий в привлечении белков, ответственных за элонгацию и изгибание мембраны фагофора. Благодаря их работе происходит увеличение фагофора, связанное с появлением белка LC3II и дополнительным обогащением PI3P. Закрепление LC3II на мембране позволяет реализовать присоединение лизируемого субстрата к мембране аутофагосомы. Параллельно с этим белок Atg13 берет на себя функцию запуска образования Atg9/Atg2/ Atg18-комплекса.
В последующем при формировании аутофагосомы происходит отщепление отслуживших белков, при этом на мембране сохраняется LC3II. Для его связи с разрушаемым объектом используются адаптерные белки, например, р62 (SQSTM1).
Образование аутофаголизосомы сопряжено с наличием двух комплексов: HOPS-комплекса, отвечающего за сближение мембран аутофагосомы и лизосомы, и SNARE/SNAP25-комплекса, необходимого для их слияния.
Впоследствии при участии лизосомальных ферментов происходит разрушение субстрата внутри аутофаголизосомы и ее самой. Полученные продукты выпускаются обратно в цитозоль с помощью пермеаз.
В свою очередь, микроаутофагия бывает связана с инвагинацией лизосомной/эндосомной мембраны или ее выпячиванием (протрузией). Для первого типа необходим комплекс ESCRT (endosomal sorting complexes required for transport), опосредующий впячивание и последующее деление лизосомальных или эндосомальных мембран с образованием внутрипросветных везикул. При этом требуются только белки системы конъюгации Atg8/Atg12. Напротив, при втором – важно наличие основных белков Atg и белков SNARE (soluble NSF attachment receptor) . Этот процесс поддерживается в клетках на постоянном уровне и может использоваться, когда им не хватает энергии.
Шаперон-опосредованный (CMA – chaperone-mediated autophagy) механизм осуществляется путем прямой транспортировки белками KFERQ в лизосомы через мембранный белок LAMP 2A. Данный тип не требует перестройки мембраны лизосом и возможен только для растворимых цитозольных белков .
3. Регуляция аутофагии
Гены Atg (аutophagy-related genes) кодируют множество белков, участвующих в процессе аутофагии, который описан выше. Серинтреонинкиназа (белок Atg1) связывается с Atg13, фосфорилируемой и инактивируемой киназой mTORC1.
При рассмотрении mTORc1-комплекса стоит отметить, что на его активность влияет множество факторов, таких как голодание или обработка химическими факторами (рапамицин). Его активность также регулирует ряд сигнальных путей: PI3K/AKT/ mTOR .
При высокой активности данного комплекса происходит фосфорилирование ключевых компонентов аутофагии. Так, например, Ulk1 отсоединяется от комплекса ULK1–Atg13–FIP200, при воздействии на сайт Ser757. Следствием этого является подавление аутофагии.
Интересно, что воздействие киназой AMPK (adenosine monophosphate kinase), наоборот, активирует аутофагию, также фосфорилируя ULK1, но уже по Ser317, Ser555 и Ser777 сайтам.
Стоит отметить, что комплекс mTORC1 также принимает участие в синтезе белков, липидов, нуклеиновых кислот и в образовании ряда органелл (лизосомы, рибосомы, митохондрии).
4. Роль аутофагии в биологических процессах
Разнонаправленное влияние аутофагии на клеточную динамику после повреждающего и стрессорного действия с одной стороны вызывает определенный тип деструкции клеток, а с другой – может быть причиной восстановления их жизнеспособности, что говорит о двойственности роли аутофагии в биологических процессах. Из этого у нас сформировалось предположение, что в одних условиях аутофагия имеет защитный характер, а в других развивается по пути гибели клеток.
Выделенные учеными три типа аутофагии также могут быть классифицированы по степени избирательности в отношении определенных клеточных структур на селективные и, соответственно, неселективные. Неселективаня аутофагия сопровождается одновременной сегрегацией различных компонентов цитоплазмы, в то время как селективная аутофагия целенаправленно уничтожает поврежденные или избыточные органеллы в клетках , , , .
Современные научные исследования выявили тесную взаимосвязь между процессами макроаутофагии и микроаутофагии при разрушении ферритина. Ферритин собирается в биомолекулярные образования через процесс двухфазного разделения (LLPS), который контролируется белком NCOA4. Этот коактиватор ядерных рецепторов 4, также известный как активатор рецепторов андрогенов (ARA70), кодируется в человеческом организме геном NCOA4 и играет значимую роль в процессе ферритинофагии. Он функционирует как грузовой рецептор, связываясь с тяжелой цепью ферритина и ассоциируясь с ATG8 на поверхности аутофагосомы. Ферритин-NCOA4 конденсаты становятся объектами для уничтожения как макроаутофагией, так и микроаутофагией, при этом для микроферритинофагии необходим адаптер TAX1BP1. В отличие от полной деградации ферритина при макроферритинофагии, часть ферритина, поглощаемая микроферритинофагией, может быть отправлена на секрецию, так как известно, что ферритин способен секретироваться через экзосомы .
CMA – альтернативный путь, когда белки перемещаются из цитоплазмы в лизосомы без участия везикул. Выполняя в клетках разнообразные ключевые задачи, CMA, во-первых, обеспечивает рециркуляцию аминокислот во время продолжительного голодания, в течение которого CMA становится максимально активной. Базовые уровни активности CMA можно обнаружить практически во всех клетках, однако голодание является одним из наиболее характерных стимулов для этого типа аутофагии. CMA начинает активироваться через 8-10 часов после начала голодания и достигает пика активности, который сохраняется до трех дней . Вторая функция CMA включает в себя надзор за качеством белков в клетке, путем целенаправленного избавления цитоплазмы от определенных белков. Активация CMA происходит в ответ на развитие окислительного стресса и способствует устранению окисленных белков , . Помимо этого, известно, что разрушение транскрипционного фактора Pax2 в почках с помощью CMA играет роль в регулировании роста клеток канальцев. Это объясняет, почему когда CMA не функционирует должным образом, при таких заболеваниях, как диабет, почки подвергаются интенсивной гипертрофии , . Важно также подчеркнуть, что CMA влияет на активность транскрипционного фактора MEF2D, который необходим для выживания нейронов и участвует в регулировании дифференцировки и развитии мышечных и нервных клеток .
5. Аутофагия и иммунитет
В этом разделе мы приводим результаты данных некоторых исследований, которые подтверждают взаимосвязь процессов аутофагии с развитием иммунитета и воспалительных реакций.
Процесс обеспечения равновесия в клетках путем создания, разрушения и последующего использования клеточных веществ в различных физиологических ситуациях, известный как аутофагия, также имеет ключевое значение для иммунитета, в частности для формирования и работы иммунных клеток , .
В активированных нейтрофилах происходит индукция процесса аутофагии , , который особенно важен для поддержания их жизнедеятельности. Являясь главным элементом в процессе дегрануляции и генерации активных форм кислорода (АФК) в нейтрофилах благодаря работе НАДФН-оксидазы, аутофагия приводит к усилению воспалительных реакций при различных заболеваниях .
Аутофагия является определяющим процессом для успешной трансформации моноцитов в макрофаги. Когда макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) связывается с его специфическим рецептором на поверхности моноцитов, это приводит к высвобождению кальция внутри клетки, что инициирует аутофагию благодаря активации белка ULK1, который, в свою очередь, способствует превращению моноцитов в макрофаги. Кроме того, другой фактор дифференцировки макрофагов , GM-CSF, приводит к фосфорилированию белка BCL2, который блокирует апоптоз в клетках. Это изменение делает возможным преодоление ингибирующего эффекта между BCL2 и Beclin-1, что также стимулирует аутофагию . Торможение стимуляции аутофагии в процессе дифференцировки макрофагов, связанное с дефектом в белке Atg7 проявляется склонностью последних к гликолизу и изменению фенотипа, что порядком уменьшает их способность к фагоцитозу и усиленной продукции воспалительных цитокинов .
Также белки аутофагии имеют значение в координации адаптивного иммунитета путем презентации антигена, особенно в дендритных клетках (ДК). Изначально было выдвинуто предположение, что аутофагия является способом получения цитозольными антигенами доступа к эндосомам для загрузки на молекулы MHC-II (major histocompatibility complex) на основании открытия, что химическое ингибирование активности PI3K препятствует презентации таких антигенов CD4+ Т-лимфоцитам , , , . В последующем были получены данные, указывающие на то, что белки Atg5 и Atg7 в живых организмах (in vivo) занимают особое место в стимулировании пролиферации CD4+ T-лимфоцитов и выработки IFN-γ в ответ на инфекции, вызванные вирусом простого герпеса типа 2 (HSV-2), L. monocytogenes и вакцину YF-17D, представляющей собой штамм желтой лихорадки , . В подавляющем большинстве научных работ было подтверждено, что делеция Atg влияет на способность CD4+ Т-лимфоцитов к презентации антигенов MHC-II. Изучение данных также показало, что механизм аутофагии способствует увеличению количества CD8+ Т-лимфоцитов, благодаря своевременному удалению CDKN1B, который выступает в роли основного ингибитора циклин-зависимой киназы 1B и критически влияет на замедление клеточного цикла .
Контролируя секрецию АТФ, которая необходима для привлечения лейкоцитов к местам воспаления, белки аутофагии обеспечивают транспортировку АТФ-содержащих лизосом к плазматической мембране .
Результатом метаболизма этанола печенью выступает повреждение митохондрий, вызывающее выработку АФК и гибель гепатоцитов. Отмирающие гепатоциты выделяют DAMPs (Damage-associated molecular patterns) , запуская активацию инфламмасомы семейства NOD-подобных рецепторов (NLRP3) в клетках Купфера печени, что приводит к инфильтрации нейтрофильными клетками и формированию алкогольного стеатоза печени . Аутофагия дефектных миелоидных клеток усиливает активацию инфламмасомы NLRP3, тем самым увеличивая выработку IL-1β, инфильтрацию нейтрофилами и повреждение печени , , .
Исследование , показало, что повышенная продукция цитокинов IL-10 в жировой ткани поджелудочной области связана с усилением аутофагических процессов. У пациентов с наличием одновременно двух признаков метаболического синдрома, таких как ожирение и СД 2 типа, было зарегистрировано существенное снижение уровней противовоспалительных цитокинов IL-20, IL-22 IL-28A, однако отмечался рост уровня провоспалительного цитокина IL-26 в плазме крови по сравнению с пациентами без СД 2 типа. Кроме того, увеличение экспрессии генов-маркеров аутофагии SQSTM1_p62 и MAP1LC3B и снижение экспрессии гена BCL2L1 в жировой ткани большого сальника также было характерно для пациентов с данной патологией.
6. Роль аутофагии в канцерогенезе
Важным моментом для прогрессирования и малигнизации опухолей являются нарушения аутофагии, опосредованные усилением окислительного стресса, генетической нестабильностью. Дефекты в процессе аутофагии на ранних стадиях формирования позволяют выживать и продолжать пролиферировать перерожденным клеткам , .
С другой стороны, активация аутофагии может послужить непосредственным механизмом выживания клеток опухоли. В результате быстрого, агрессивного и неконтролируемого роста не всегда опухоли удается поддерживать одинаковое снабжение своих клеток из-за отсутствия “прорастания” сосудов и обеспечения должной перфузии. В данной ситуации вступает в силу аутофагия, которая позволяет клеткам получить нутритивные вещества и энергию при расщеплении собственных элементов.
Важная роль в участии адаптации клеток к гипоксии, запуске гликолиза и усилении ангиогенеза в опухоли отводится фактору транскрипции HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha) . Действие кислорода, нарушающее протеолиз этого фактора, приводит к его накоплению в раковых клетках и усилению экспрессии генов, кодирующих белки Beclin1 и BNIP3, необходимые для участия в аутофагии.
Одновременно с этим происходит истощение энергетических запасов фосфорилируется и дезактивируется mTORc1-комплекса и усиливается экспрессия AМР-киназы (AMPK). В результате запуска аутофагии по вышеописанному механизму и происходит получение клетками энергии .
Важно отметить некую закономерность: усиление аутофагии повышает эффективность противоопухолевого иммунитета, тогда как ее понижение позволяет в какой-то мере избегать иммунного надзора. Также следует понимать, что активация онкогенов способно тормозить аутофагию по механизму сходному с подавлением апоптоза.
Как мы уже знаем, адаптерный белок p62 отвечает за метаболизм токсических веществ в аутофагосоме. Следовательно, повышение p62 будет говорить об усиленном разрушении продуктов обмена в злокачественных клетках, повышая их выживаемость и ускоряя прогрессирование опухоли.
Однако иногда аутофагия может оказывать и негативное влияние на опухолевые клетки. Так взаимодействие белков Beclin1–mEGFR приводит к блокаде митотической активности и замедляет темпы роста. Например, инактивация гена, кодирующего белок Beclin1 (BECN1) приводит к усилению роста новообразований. А при некоторых видах рака можно обнаружить моноклональную делецию данного гена, что приводит к сходным результатам .
Одно из исследований показывает, что ингибирование аутофагии может быть обнаружено при лимфомах в условиях гиперэкспрессии гена, кодирующего белок Bcl-2, который способен образовывать комплекс с Beclin1 (Beclin1/Bcl-2).
Некоторые факторы, будь то инфекционные агенты, возраст и т.п., могут не полностью блокировать аутофагию, а постепенно снижать ее активность, приводя в последующем к накоплению отходов жизнедеятельности клетки, хроническому повреждению и, как следствие, развитию злокачественных новообразований.
Рассматривая влияние инфекций на аутофагию и канцерогенез в целом, следует выделить несколько агентов о которых расскажем ниже.
Ярким примером является широко распространенный H. pylori, вырабатывающий VacA (вакуолизирующий цитотоксин A). Данный токсин блокирует аутолизосомы, тем самым повышая выживаемость бактерии и стабильность CagA белка, который переходя на другие клетки, активирует сигнальные пути, повышает пролиферацию и метаплазию клеток , .
Ядерный антиген вируса Эпшетейн-Барра (EBNA1) также блокирует аутофагию, что приводит к нарушению распада токсина, вследствие чего нарушается антигенная презентация и иммунный ответ. Постепенное накопление в цитоплазме EBNA1 приводит к активации сигнальных путей, отвечающих за пролиферацию и выживание клеток, одновременно с чем ингибируются опухолевые супрессоры , , .
Малый поверхностный белок вируса гепатита В (HBV) действует, наоборот, запуская развернутый белковый ответ и стимулируя аутофагию. При непрерывной активации аутофагии улучшается образование и созревания белка ядра HBV. Одновременно с этим антиген, взаимодействуя с V-АТФазой, нарушает протеолиз вирусных белков, что повышает повреждение гепатоцитов. При массовой гибели клеток и компенсаторной пролиферации, на фоне нарушения обменных процессов в клетках, создаются благоприятные условия для развития и озлокачествления опухолей , , , .
Вирус гепатита C с помощью своего белка NS4B, взаимодействует с VPS34 и Rab5, подавляя созревание аутофагосом и образование аутолизосом .
Стоит отметить, что некоторые чужеродные белки могут иметь гомологичную структуру с важными регуляторами аутофагии. Самым ярким примером можно считать антиапоптотический белок vFLI и vBcl-2 герпес вируса, ассоциированного с саркомой Капоши (KSHV). Они взаимодействуют с Atg3 и Beclin1 соответственно, блокируют образование аутофагосом или зарождение пузырьков .
Помимо инфекционных агентов, важными факторами риска являются также ожирение и старение.
При неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) аутофагия липидных капель является одним из «спасательных кругов» для гепатоцитов. При ожирении происходит активация Ca2+-зависимой протеазы кальпаин-2. Это приводит к дегенерации ATG7, активации мишеней для mTORC1 и ингибировании активации ULK1. Возможно также возникновение дефектов в слиянии аутофагосомы и лизосомы ввиду изменения липидного состава мембран , , , , .
Неминуемый процесс старения клеток организма сопровождается накоплением множества мутаций, которые впоследствии обуславливают нарушение аутофагии, ведущее к скоплению поврежденных органоидов. Такими органоидами могут быть и митохондрии, которые начинают генерировать избыток АФК и агрегатов из белков, что вызывает хроническое повреждение, инициирующее опухолевое перерождение. Важно отметить, что при старении повышается базальная секреция IL-1β, IL-18, TNF и IL-6, усиливающих развитие и прогрессирование онкологии , , .
При образовании трансформированного белка Ras протеинкиназные ингибиторы MEK/ERK-пути останавливают цитопротективную аутофагию путем разобщения в пространстве аутофагосом и лизосом, в результате чего интенсивность слияния снижается, что впоследствии приводит к гибели Ras-экспрессирующих клеток .
7. Секреторная аутофагия
Согласно множеству литературных источников, основной путь секреции в большинстве типов клеток реализуется путем экзоцитоза. С каждым днем увеличивается количество исследований, подтверждающих патофизиологическую значимость секреторной аутофагии (SA) в процессах секреции патологических белков и их внутриклеточной аккумуляции, как механизмах клеточного ответа на дегенеративные заболевания . Занимательно, что секреции путем SA подлежат только те белки, у которых отсутствует N-концевый пептид, открывающий им доступ к комплексу Гольджи и ЭПР.
Исследование процессов, лежащих в основе секреции белка посредством SA, охватывает множество путей, начиная от различных форм транслокации в плазмалемму и заканчивая образованием внеклеточных везикул (EVs). Результатом механизма SA является формирование экзосом после слияния аутофагосом с многовезикулярными телами (MVB) .
Механизм SA может быть изменен так, что токсичные продукты секретируются и накапливаются вне клетки в виде детрита, который спустя время может вызвать гибель клеток, поэтому блокада деградирующей аутофагии приводит к внутриклеточному накоплению бета-амилоида (Aβ), который токсичен для нейронов, а аутофаголизосомная деградация в микроглии ухудшается при длительном воздействии Aβ , . Данные факты приводят нас к мыслям о взаимосвязи SA c аутофагией, результатом которой является разрушение молекул.
В исследовании описывается усиление секреции фермента, разрушающего инсулин (IDE), в микроглии при ингибировании 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы. Усиленный выброс IDE опосредован индукцией аутофагии через каскад LKB1-AMPK-mTOR в астроцитах. Следует указать, что IDE выполняет роль ключевой протеазы для Aβ в центральной нервной системе. Помимо того, Aβ стимулирует высвобождение IDE с участием генов ATG. Это означает, что для дозозависимой секреции IDE, индуцированной Aβ, необходима целостность процесса аутофагии.
Существуют также данные, свидетельствующие о выделении IL-1β, который отвечает за развитие воспалительной реакции, путем SA. Авторы одной из работ утверждают, что iRNA-опосредованный нокдаун ATG5 понижает секрецию IL-1β в нейтрофилах, а клеточное голодание, наоборот, увеличивает ко-локализацию IL-1β и LC3B, содействуя высвобождению IL-1β. Следовательно, отсутствие нарушений в генах аутофагии и стимуляция их транскрипции под влиянием инфекционных агентов, факторов роста и других цитокинов, ведет к усилению секреции IL-1β посредством SA.
8. Заключение
Процесс аутофагии представляет собой тщательно организованный и сложный механизм, играющий ключевую роль в клеточной физиологии. Этот процесс включает в себя деградацию и реутилизацию цитоплазматического содержимого, что особенно важно для поддержания клеточного гомеостаза, регулирования клеточной пролиферации и синтеза БАВ. Аутофагия активно вовлечена в функционирование иммунной системы и сохранение ее эффективности.
На молекулярном уровне аутофагия начинается с образования фагофоров, которые получают сигналы для захвата внутриклеточных материалов, таких как поврежденные органеллы, белковые агрегаты и даже патогены. Эти фагофоры затем превращаются в аутофагосомы, которые сливаются с лизосомами, где происходит окончательное разложение захваченного материала до элементарных молекул, пригодных для повторного использования или устранения.
В отношении инфекционных заболеваний, повышение активности аутофагии часто оказывается критически важным для выживания клетки и организма в целом. Многие внутриклеточные патогены, включая бактерии и вирусы, могут быть захвачены и разрушены посредством аутофагии. Аутофагические белки, такие как LC3 и p62, задействованы в процессах распознавания и доставки этих патогенов в лизосомы. Механизмы резистентности и толерантности, формируемые аутофагией, также включают в себя представление антигенов на поверхности клеток, что способствует запуску адаптивных иммунных ответов. Клетки, исполняющие барьерные функции, такие как эпителиальные клетки кишечника и кожи, поддерживают свою жизнеспособность благодаря активной аутофагии, что предотвращает проникновение патогенов в глубокие слои тканей.
Одна из критически значимых функций аутофагии в иммунной системе заключается в регулировании выработки цитокинов, таких как IL-1β и IFN-I. Эти малые белки играют центральную роль в координации защитных реакций организма на различные патогены. Часто чрезмерная выработка цитокинов может привести к гипервоспалению и повреждению тканей, что делает аутофагию важным механизмом для сдерживания этого процесса и предотвращения аутоиммунных реакций.
В области онкологии процесс аутофагии демонстрирует двойственную природу. На начальных стадиях опухолевого развития аутофагия может выступать в качестве защитного механизма, предотвращая накопление поврежденных органелл и белков, что способствует поддержанию геномной стабильности и снижению вероятности малигнизации клеток. Однако по мере прогрессирования заболевания, особенно когда опухоль сталкивается с недостатком питательных веществ и кислорода, аутофагия активируется как адаптивный ответ, поддерживающий клеточную выживаемость. Раковые клетки используют аутофагию для утилизации внутренних ресурсов, что позволяет им справляться с неблагоприятными условиями, такими как гипоксия и дефицит питательных веществ.
Исследование аутофагии и ее различных ролей в клеточной биологии предоставляет огромный потенциал для разработки новых подходов к терапии. Понимание механизмов, регулирующих аутофагию, может помочь в создании инновационных методов контроля и управления этим процессом как в контексте инфекционных заболеваний, так и при лечении рака. Манипуляции с аутофагическими путями могут стать основой для разработки лекарственных средств, направленных на модификацию клеточного поведения, что найдет широкое применение в медицине – от борьбы с хроническими инфекциями до противоопухолевой терапии.