Иммунологические факторы патогенеза акне тяжелой степени

Последние достижения в исследовании патогенеза акне установили, что иммунологические факторы играют важную роль. На сегодняшний день патогенез акне включает четыре основных фактора: андроген-зависимый себогенез, гиперкератинизация инфундибулума, колонизация Cutibacterium acnes (C. acnes) и воспаление. Показано, что при ранних поражениях акне происходит инфильтрация тканей вокруг сально-волосяного фолликула CD4+ лимфоцитами, в микрокомедонах наблюдаются макрофаги, клетки CD3+ и CD4+ и также активация молекул сосудистой адгезии, Е-селектина и интегрина. Подтвержден факт того, что воспаление предшествует гиперкератинизации при ранних поражениях акне. Кроме того, C. acnes во внутрифолликулярных протоках и сальных железах при акне стимулируют клетки Лангерганса, инфундибулярные кератиноциты и себоциты через Toll-подобный рецептор 2 (TLR2), что приводит к выработке интерлейкина IL-12, IL-8, IL-6, интерферона-γ (IFNγ) и фактора некроза опухоли альфа (TNFα)

Впоследствии образуются воспалительные поражения, такие как папулы и пустулы. Кроме того, клетки Th1 преимущественно наблюдаются в фолликулах акне. C. acnes активирует белок-активатор 1 (AP1) и ядерный фактор (NF)-κB, в результате чего образуются матриксные металлопротеиназы (MMP), TNFα, IL-1β и IL-8. Кроме того, IL-17, IL-23 и TNFα высоко экспрессируются при поражениях акне. Макрофаги TLR2(+) и клетки IL-17 также присутствуют в поражениях акне. Впоследствии ММР способствуют деградации и фрагментации коллагена, а TNFα, IL-1β, IL-8 и MMP привлекают нейтрофилы, что приводит к разрыву волосяных фолликулов и обширному воспалению. Также установлено участие в воспалительном процессе при акне PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor). На поздних стадиях акне в атрофических рубцах преобладают Т-клетки памяти, плазматические клетки и В-клетки. C. acnes продуцирует липазу, гиалуронидазу и протеазу, которые могут разрушать стенки фолликулов, вызывая гранулемы инородного тела, гипертрофические рубцы и келоиды 

Акне также может считаться аутовоспалительным заболеванием, так как оно может быть связано с синдромами, включая фульминантные акне; синовит, акне, пустулез, гиперостоз, синдром остеита (SAPHO); гангренозный артрит, гангренозная пиодермия, синдром акне (PAPA); и гангренозная пиодермия, акне, синдром гнойного гидраденита (PASH). Также акне ассоциировано с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), метаболическими заболеваниями кожи с резистентностью к инсулину и эндокринологическими нарушениями с избыточной выработкой андрогенов. Инфламмасомы участвуют в патогенезе акне. Эти врожденные рецепторы и датчики иммунной системы связаны с дифференцировкой IL-1β, TNFα и Th17. IL-6 и IL-8 также участвуют в патогенезе акне 

Имеются сведения, что при акне происходят значительные изменения в профиле цитокинов, производных моноцитов, что проявляется повышением уровней IL-1 и IL-12 в сыворотке крови на фоне снижения IL-10, что отражает увеличение провоспалительных цитокинов и снижение противовоспалительных цитокинов 

IL-2 является фактором для проявления супрессии Тreg (CD4+, Foxp3+, CD25+, CD127). При этом недостаток IL-2 или отсутствие взаимодействия с IL2RA вызывает дефицит TreG, что ведет к развитию аутоиммунных процессов и апоптозу клеток

Семейство интерлейкина-12 (IL-12) включает единственные гетеродимерные цитокины, опосредующие разнообразные функциональные эффекты.

Среди широкого спектра цитокинов семейство интерлейкина 12 (IL-12) обладает уникальными структурными, функциональными и иммунологическими характеристиками, которые сделали это семейство важными иммунологическими игроками. Из-за важности гетеродимерных цитокинов IL-12 при микробных инфекциях, аутоиммунных заболеваниях и раке авторы этой литературы обсуждают общие характеристики членов семейства IL-12, взаимодействия между цитокинами IL-12 и патогенными микроорганизмами, рецепторы интерлейкинов и их стратегии выбора различных сигнальных путей. IL-12 и IL-23 сходны по субъединицам p40, и оба участвуют в провоспалительных реакциях, в то время как IL-27 и IL-35 способствуют противовоспалительной активности; однако IL-27 также участвует в провоспалительных реакциях. Среди членов семейства IL-12 есть некоторые сходства и различия, которые делают их уникальным связующим звеном между врожденной и адаптивной иммунными системами. Известно, что субъединица р40 секретируется дендритными клетками, макрофагами/моноцитами, микроглией, клетками костного мозга, и кератиноцитами. Показано, что имеется бимодальный ответ IL-12p70 на стимуляцию липополисахаридами (LPS) у здоровых доноров. Кроме того, интерферон β (IFNβ) является основным фактором, определяющим продукцию IL-12p70, который также связан с количеством и активацией циркулирующих моноцитов 

Таким образом, в настоящее время механизм активации воспалительной реакции при акне еще не до конца ясен. При этом роль IL-2 и семейства IL-12 в патогенезе акне до конца не установлена.

Цель: изучить роль IL-2, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-27 (p28), IL-35 в патогенезе акне тяжелой степени тяжести.

Для достижения поставленной цели в период 2020-2023 гг. проведено проспективное открытое нерандомизированное одноцентровое сравнительное исследование. Под нашим наблюдением на кафедре кожных болезней и косметологии ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России находились 77 человек в возрасте от 16 до 44 лет (медиана – 23,5 [10,7; 25,9] год). Размер выборки предварительно не рассчитывали. Исследование выполнено с информированного согласия всех пациентов, включенных в исследование, и одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ МЗ РФ в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все исследуемые разделены на 2 группы, сопоставимые по половозрастным характеристикам (p<0,05). Основная группа – 57 пациентов (23 мужчины и 34 женщин) с акне тяжелого течения в возрасте от 16 до 44 лет (медиана – 23,2 [11,5; 26,6] года). Группа контроля – 20 условно здоровых лиц (13 мужчин и 7 женщин) от 17 до 40 лет (медиана – 20,2 [10,1; 24,2] года). Таким образом, основная группа и группа сравнения были сопоставимы.

Иммунологические исследования концентрации цитокинов IL-2, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-27 (p28), IL-35 проведены всем 57 пациентам основной и 20 условно здоровым лицам группы сравнения в сыворотке крови с помощью мультиплексной системы Bio-Plex по технологии Luminex xMAP с применением набора Bio-Plex Pro™ Human Treg Cytokine Panel, 12-Plex (Bio-Rad Laboratories, США). Обработку цитометрических файлов осуществляли в программном обеспечении FlowCytomixPro 3.0 («Bender Medsystems», Австрия). Автоматизированный анализ Bio-Plex 200 System проводили программной Luminex xPONENT. Статистически значимыми различия считали при р<0,05.

Анализ содержания изученных цитокинов семейства IL-2, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-27 (p28), IL-35 представлены на рис. 1-5. Анализ данных (рис. 1-5) показал, что содержание провоспалительных цитокинов IL-2, IL-12 (p40), IL-12 (p70) достоверно превышало показатели контрольных значений (p<0,05). При этом концентрация противовоспалительных цитокинов не имела достоверно значимого отличия от контрольных показателей, однако IL-27 (p28) имел тенденцию к повышению, а IL-35 – к снижению (p>0,05).

Рисунок 1 - Содержание IL-2 (пг/мл) в сыворотке крови основной (больные акне, n=57) и контрольной групп (здоровые лица, n=20)

DOI:10.23670/IRJ.2023.134.40.1

Рисунок 2 - Содержание IL-12 (p40) (пг/мл) в сыворотке крови основной (больные акне, n=57) и контрольной групп (здоровые лица, n=20)

DOI:10.23670/IRJ.2023.134.40.2

Рисунок 3 - Содержание IL-12 (p70) (пг/мл) в сыворотке крови основной (больные акне, n=57) и контрольной групп (здоровые лица, n=20)

DOI:10.23670/IRJ.2023.134.40.3

Рисунок 4 - Содержание IL-27 (p28) (пг/мл) в сыворотке крови основной (больные акне, n=57) и контрольной групп (здоровые лица, n=20)

DOI:10.23670/IRJ.2023.134.40.4

Рисунок 5 - Содержание IL-35 (пг/мл) в сыворотке крови основной (больные акне, n=57) и контрольной групп (здоровые лица, n=20)

DOI:10.23670/IRJ.2023.134.40.5

Антигенная стимуляция вызывает секрецию цитокинов «первого поколения» IL-1, IL-6 и TNFa, обеспечивающих выработку центрального регуляторного цитокина IL-2. На первом этапе макрофаг распознает антиген, расщепляет его с помощью ферментов и секретирует IL-1, который активирует деление и пролиферацию клеток иммунной системы. Далее IL-2 обеспечивает дифференцировку и пролиферацию T-клеток. По нашим данным увеличение синтеза IL-2 у больных тяжелым течением акне, вероятно, ведет к повышению литических свойств NK-клеток и секрецию INFg T-лимфоцитами. 

Интерлейкин IL-12 особенно важен, поскольку его экспрессия во время инфекции регулирует врожденные реакции и определяет тип и продолжительность адаптивного иммунного ответа. Повышенная секреция IL-12 выявленная нами у больных акне тяжелого течения индуцирует выработку IFN-g NK, Т-клетками, дендритными клетками и макрофагами. IL-12 также способствует дифференцировке наивных CD4+ Т-клеток в Т-хелперы 1 (Th1), которые продуцируют IFN-g и способствуют клеточно-опосредованному иммунитету. Поскольку IL-12 индуцируется микробными продуктами и регулирует развитие адаптивных иммунных клеток, IL-12 играет центральную роль в координации врожденного и адаптивного иммунитета. IL-12 и недавно идентифицированные цитокины, IL-23 и IL-27, определяют семейство родственных цитокинов, которые индуцируют продукцию IFN-g и способствуют экспансии и пролиферации Т-клеток 

IL-35, в отличие от IL-12, IL-23 и IL-27, которые способствуют воспалительным реакциям, может играть существенную роль в подавлении иммунных реакций, секретируемых регуляторными моноцитами, дендритными клетками, Т-клетками (Tregs) и макрофагами IL-35 подавляет Т-клетки (Th1, Th17) путем прекращения клеточного цикла в фазе G1. Было показано, что IL-35 обеспечивает антиоксидантные, антиапоптотические и противовоспалительные свойства 

Полученные нами данные о семействе IL-12 свидетельствует о последовательном участии на разных этапах костимуляции Т-клеток этих цитокинов в воспалительном ответе при акне тяжелого течения. Так, IL-27 играет роль в быстром инициировании ответа на воспаление, но, по-видимому, не нужен для его поддержания. IL-12 имеет значение как в первичной реакции, так и при ответе Т-клеток памяти. Более того, для стимулирования выработки IFN IL-27 действует самостоятельно или синергично с IL-12, поэтому можно предположить, что IL-27 способствует Th1- поляризации иммунного ответа. Недостаток активации IL-35 свидетельствует о снижении проявления его иммунодепрессивного эффекта.

Таким образом, полученные нами данные указывают на избыточный синтез противовоспалительных цитокинов на фоне нарушения секреции противовоспалительных при тяжелом течении акне. В итоге это нарушение проявляется в недостаточности ингибирующего влияния на воспалительную реакцию при акне, что является одним из механизмов торпидного хронического течения дерматоза.