ВЛИЯНИЕ КОЛИЧЕСТВА ГАЗООБРАЗУЮЩЕГО КОМПОНЕНТА И ДАВЛЕНИЯ ПРЕССОВАНИЯ НА РАСТВОРИМОСТЬ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК НАПРОКСЕНА

Валеева Э.Р.¹, Лебедева Ю.Е.², Козлова Ж.М.³

¹ORCID 0000-0001-5184-9985, аспирант, ²ORCID 0000-0002-1802-8410, студент, ³ORCID 0000-0003-1525-732X, кандидат фармацевтических наук, доцент, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

ВЛИЯНИЕ КОЛИЧЕСТВА ГАЗООБРАЗУЮЩЕГО КОМПОНЕНТА И ДАВЛЕНИЯ ПРЕССОВАНИЯ НА РАСТВОРИМОСТЬ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК НАПРОКСЕНА

Аннотация

Напроксен – нестероидный противовоспалительный препарат, относящийся по химической структуре к производным пропионовой кислоты. Он имеет широкий спектр действия и может применяться при болях различного генеза. В случае, когда напроксен применяется для купирования острой боли очень важна скорость проявления фармакологического эффекта, увеличить которую можно путем создания шипучих таблеток с напроксеном. Ключевой характеристикой шипучих таблеток является время растворения, которое может зависеть от ряда факторов, таких как количество газообразующего компонента в составе таблетки, величина давления прессования. В данном исследовании была рассмотрена зависимость влияния этих двух факторов на время растворения шипучих таблеток напроксена.

Ключевые слова: шипучие таблетки, напроксен, давление прессования.

Valeeva E.R.¹, Lebedeva Yu.E.², Kozlova Zh.M.³

¹ORCID 0000-0001-5184-9985, Postgraduate student, ²ORCID 0000-0002-1802-8410, Student, ³ORCID 0000-0003-1525-732X, PhD in Pharmaceutics, Associate Professor, FSAEI Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

INFLUENCE OF GAS-FORMING COMPONENT QUANTITY AND COMPACTING PRESSURE ON SOLUBILITY OF EFFERVESCENT NAPROXEN TABLETS

Abstract

Naproxen is a non-steroidal anti-inflammatory drug that is related to the chemical structure of propionic acid derivatives. It has a wide spectrum of action and can treat pain of various geneses. The rate of manifestation of the pharmacological effect is very important when naproxen is used to stop acute pain. It can be increased by means of creating effervescent tablets with naproxen. The key characteristic of effervescent tablets is the dissolution time, which depends on a number of factors, such as the amount of gas-forming component in the tablet, the amount of compacting pressure. In this study, we examined the dependence of the influence of these two factors on the dissolution time of the effervescent naproxen tablets.

Keywords: effervescent tablets, naproxen, compacting pressure.

В соответствии с ГФ XIII шипучие таблетки – это таблетки без оболочки, содержащие вещества кислого и основного характера (карбонаты или гидрокарбонаты), которые быстро реагируют в воде с выделением углекислого диоксида; они предназначены для растворения или диспергирования в воде непосредственно перед применением [1, С. 102]. Шипучие таблетки относятся к лекарственным формам, обеспечивающим быстрое высвобождение лекарственных веществ. Использование данной лекарственной формы целесообразно для веществ, всасывание которых начинается в желудке и/или для веществ с широким диапазоном всасывания на протяжении всего желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время на территории Российской Федерации разрешены для медицинского применения более ста торговых наименований лекарственных препаратов в форме шипучих таблеток. Наиболее распространенными фармакологическими группами среди зарегистрированных шипучих таблеток являются муколитичесике средства, витамины, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и НПВС в комбинации с другими препаратами [2]. Среди НПВС в форме шипучих таблеток чаще всего встречаются ацетилсалициловая кислота и парацетамол. Популярность этой лекарственной формы для НПВС связана с тем, что при растворении, шипучая таблетка образует раствор или суспензию препарата, тем самым обеспечивая ускорение наступления терапевтического эффекта по сравнению с традиционными таблетками, не покрытыми оболочкой. Что, в свою очередь, является более удобным при применении препаратов для купирования боли.

Напроксен – нестероидный противовоспалительный препарат, относящийся по химической структуре к производным пропионовой кислоты и имеющий формулу C₁₄H₁₄O₃ (см. рис. 1) [3, С. 350].

Рис. 1 - Структурная формула напроксена

Напроксен имеет широкий спектр действия. Наиболее распространенные нозологии, при которых напроксен назначается в качестве курсового лечения – воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, в том числе ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилит, суставной синдром при обострении подагры и ювенильный ревматоидный артрит [3, С. 347]. Однако, существует довольно большой перечень нозологий, при которых напроксен назначают симптоматически. Например, болевой синдром при невралгии, миалгии, оссалгии, радикулите, головная и зубная боль, тендинит, боль при онкологических заболеваниях, послеоперационный болевой синдром, аднексит, первичная дисменорея [4, С. 185].

Напроксен хорошо всасывается на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, при этом процесс всасывания начинается в желудке. Скорость всасывания увеличивается при одновременном применении напроксена и бикарбоната натрия [5, С. 65], что в особенности открывает перспективы для создания шипучих таблеток, в состав которых входит гидрокарбонат натрия.

Пациенты хорошо переносят лечение напроксеном: по эффективности он сравним с коксибами и даже с опиоидными анальгетиками [6, С. 1207], но при этом не вызывают зависимости, и в отличии от других НПВС, снижает риск кардиоваскулярных осложнений при длительном применении [7, С. 73]. В случае, когда напроксен применяется для купирования острой боли очень важна скорость проявления фармакологического эффекта, увеличить которую можно путем создания шипучих таблеток с напроксеном.

Для наиболее оптимального управления процессом разработки, в соответствии с требованиями ICH Q8 – Pharmaceutical Development, необходимо определить ключевые характеристики лекарственной формы и критические параметры рецептуры и процесса производства [8, С. 10]. При таком подходе, информация, полученная ходе разработки, в дальнейшем определяет требования к показателям качества и становится частью системы непрерывного контроля качества производства лекарственного препарата [9, С. 130].

Ключевой характеристикой шипучих лекарственных форм является время растворения, которое может зависеть от ряда факторов, таких как количество газообразующего компонента в составе таблетки, и величина давления прессования при ее получении. Таким образом, для препарата напроксена в форме шипучих таблеток критическим параметром рецептуры будет являться количество газообразующего компонента в составе таблетки, а критическим показателем процесса производства – давление прессования при получении таблеток. В данной работе мы рассмотрели зависимость влияния этих двух факторов на ключевую характеристику - время растворения шипучих таблеток напроксена.

Для получения шипучих таблеток напроксена было разработано 4 состава (см. табл. 1) с количеством газообразующего компонента от 5 % до 20 %.

 

Таблица 1 – Составы шипучих таблеток напроксена на 1 таблетку весом 2 г

В качестве активного вещества использовали натриевую соль напроксена, поскольку напроксен натрия лучше растворяется в воде, чем основание напроксена. В качестве газообразующего компонента была использована смесь натрия гидрокарбоната и лимонной кислоты в соотношении 1:1. Поливиниловый спирт (ПВС) был использован в качестве стабилизатора суспензии, поскольку напроксен натрия при растворении в воде образует мелкодисперсную взвесь. Стеарат кальция и неуселин были использованы в качестве скользящих и смазывающих веществ, а перлитол – в качестве наполнителя.

Методом прямого прессования из каждого состава были получены таблетки при давлении 25, 50, 75 кг/см². Оценку качества полученных таблеток проводили по показателю время растворения в соответствии с методикой European Pharmacopoeia 8.8 издания [10, С. 811]. Результаты исследования проведены в таблице (см. табл. 2).

 

Таблица 2 – Среднее время растворения шипучих таблеток напроксена

Графически зависимость времени растворения от давления прессования для каждого из составов представлена на рисунке (см. рис. 2).

Рис. 2 – Зависимость времени растворения таблеток напроксена от давления прессования

Из данных таблицы 2 и рисунка 1 видно, что для таблеток состава № 1, при содержании газообразующего компонента в количестве 5 %, прослеживается явная зависимость времени растворения от давления прессования: при увеличении давления прессования увеличивается время растворения. Однако, с увеличением содержания газообразующего компонента в составе, эта зависимость уменьшается: время растворения таблеток состава № 4, который содержит 20 % газообразующего компонента, практически не изменялось при изменении давления прессования.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что при использовании газообразующего компонента в количестве выше 15 %, давление прессования не оказывает существенного влияния на время растворения шипучих таблеток напроксена.

Список литературы / References

1. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание. В 3 т. Т. 2. – М. : Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2015. – 1004 с.
2. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения 02.09.2016).
3. Leunga G. J. Osteoarthritis of the hand II: chemistry, pharmacokinetics and pharmacodynamics of naproxen, and clinical outcome studies/ G. J. Leunga, K. D. Rainsfordb, W. F. Kean // Journal of Pharmacy and Pharmacology. – 2014. Vol. 66(3). – P. 347-357. doi: 10.1111/jphp.12165
4. Козлова Ж.М. Разработка оптимального состава диспергируемых в ротовой полости таблеток напроксена / Ж. М. Козлова, Э. Р. Халикова, В. М. Милова // Новая наука: теоритический и практический взгляд: Международное научное периодическое издание по итогам Международной научно-практической конференции. – 2016. – Ч. 3. – С. 185-189.
5. Харт Ф.Д. Лечение ревматических заболеваний / Ф.Д.Харт. – М.: Медицина, 1986. – 140 с.
6. Fathi M. Comparison of oral oxycodone and naproxen in soft tissue injury pain control: a double-blind randomized clinical trial/ M. Fathi, M.A. Zare, H.R. Bahmani and others // American Journal of Emergency Medicine. – 2015. – Vol. 33. – P. 1205-1208. doi: 10.1016/j.ajem.2015.05.021
7. Каратеев А.Е. Напроксен: универсальный анальгетик с минимальным риском кардиоваскулярных осложений / Каратеев А.Е. // Современная ревматология. – 2016. – №10(2). – С. 70-77.
8. Pharmaceutical development Q8(R2). ICH Harmonised Tripartite Guidline. Current Step 4 version 2009-08-01. – London, 2009. – 28 p.
9. Pramod K., Tahir M.A., Charoo N.A. Pharmaceutical product development: A quality by design approach/ K. Pramod, M.A. Tahir, N.A. Charoo and others // International Journal of Pharmaceutical Investigation. – 2016. – Vol. 6 (3). – P. 129-138. doi: 10.4103/2230-973X.187350.
10. European Pharmacopeia 8th Edition. – Published 2013-07-15. – European Directorate for the Quality of Medicines, 2013. – 3655 p.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Gosudarstvennaja farmakopeja Rossijskoj Federacii XIII izdanie. V 3 t. T. 2. [State Pharmacopoeia of Russian Federation XIIIth Edition. In 3 vol. Vol. 2.]. – M. : Nauchnyj centr jekspertizy sredstv medicinskogo primenenija, 2015. – 1004 p. [in Russian]
2. Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv [State Register of Medicines]. [Electronic resource], 2016. – URL: http://grls.rosminzdrav.ru/ (accessed:09.2016)
3. Leunga G. J. Osteoarthritis of the hand II: chemistry, pharmacokinetics and pharmacodynamics of naproxen, and clinical outcome studies / G. J. Leunga, K. D. Rainsfordb, W. F. Kean // Journal of Pharmacy and Pharmacology. – 2014. Vol. 66(3). – P.347-357. doi: 10.1111/jphp.12165
4. Kozlova Zh.M. Razrabotka optimal'nogo sostava dispergiruemyh v rotovoj polosti tabletok naproksena [Davelopment of the optimal composition of orodispersible tablets naproxen] / Zh.M. Kozlova, E.R. Khalikova, V.M. Milova // Novaja nauka: teoriticheskij i prakticheskij vzgljad: Mezhdunarodnoe nauchnoe periodicheskoe izdanie po itogam Mezhdunarodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii [New science: theoretical and practical view: International Scientific Periodical Publication on the Results of the International Scientific and Practical Conference]. – 2016. – Part 3. – P. 185-189. [in Russian]
5. Hart F.D. Lechenie revmaticheskih zabolevanij [Rheumatic disease treatment] / F.D.Hart. – M.: Medicina, 1986. – 140 p. [in Russian]
6. Fathi M. Comparison of oral oxycodone and naproxen in soft tissue injury pain control: a double-blind randomized clinical trial / M. Fathi, M.A. Zare, H.R. Bahmani and others // American Journal of Emergency Medicine. – 2015. – Vol. 33. – P. 1205-1208. doi: 10.1016/j.ajem.2015.05.021
7. Karateev A.E. Naproksen: universal'nyj anal'getik s minimal'nym riskom kardiovaskuljarnyh oslozhenij [Naproxen: universal analgesic with minimum risk of cardiovascular complicating disease] / Karateev A.E. // Sovremennaja revmatologija [Modern rheumatology]. – 2016. – №10(2). – P. 70-77. [in Russian]
8. Pharmaceutical development Q8(R2). ICH Harmonised Tripartite Guidline. Current Step 4 version 2009-08-01. – London, 2009. – 28 p.
9. Pramod K. Pharmaceutical product development: A quality by design approach/ K. Pramod, M.A. Tahir, N.A. Charoo and others // International Journal of Pharmaceutical Investigation. – 2016. – Vol. 6 (3). – P. 129-138. doi: 10.4103/2230-973X.187350.
10. European Pharmacopeia 8th Edition. – Published 2013-07-15. – European Directorate for the Quality of Medicines, 2013. – 3655 p.