КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: ИННОВАЦИОННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ САКСАГЛИПТИНА И МЕТФОРМИНА (КОМБОГЛИЗ ПРОЛОНГ ®)

 Жилина А.Н.¹, Лысенкова Н.О.²

¹Ассистент кафедры терапии с курсом эндокринологии педиатрического факультета Ярославского госудаственного медицинского университета, кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ГАУЗ ЯО клиническая больница №2, ²Ассистент кафедры терапии с курсом эндокринологии педиатрического факультета Ярославского госудаственного медицинского университета, кандидат медицинских наук

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: ИННОВАЦИОННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ САКСАГЛИПТИНА И МЕТФОРМИНА (КОМБОГЛИЗ ПРОЛОНГ ®)

Аннотация

В статье представлено новое направление в сахароснижающей терапии, предполагающее использование новой эффективной комбинации саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения - комбоглиз пролонг®. Раскрыты основные патогенетические аспекты использования этой комбинации лекарственных средств. Показана перспектива клинического использовния комбинации саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения с позиции доказательной медицины. Учтена эффективность данной схемы лечения на клиническом примере не только с учетом эффективного гликемического контроля, но и с доказанной кардиоваскулярной безопасностью компонентов.

Ключевые слова: Сахарный диабет 2 типа, саксаглиптин, метформин, фиксированная комбинация, кардиоваскулярная безопасность.

Zhilina A.N.¹, Lyssenkova N.O.²

¹Assistant of the Department of Endocrinology course therapy with pediatric faculty of Yaroslavl State Medical University, MD, Endocrinologist Clinical  Hospital №2, ²Assistant of the Department of Endocrinology course therapy with pediatric faculty of Yaroslavl State Medical University, MD

INNOVATIVE PHARMACOTHERAPY FOR TYPE 2 DIABETES. EFFICACY AND SAFETY OF THE COMBINATION OF SAXAGLIPTIN AND METFORMIN (KOMBOGLIZ PROLONG ®)

Abstract

This article presents a new trend in glucose-lowering therapy that implies the use of a new effective combination of saxagliptin and metformin modified release - kombogliz prolong®. It outlines the main pathogenetic aspects of the use of this drug combination. The prospects of clinical ispolzovniya combination of saxagliptin and metformin modified release from the position of evidence-based medicine. Noted the effectiveness of this regimen in the clinical example, not only taking into account the effective glycemic control, but also with proven cardiovascular safety components.

Keywords: Type 2 diabetes, saxagliptin, metformin, fixed combination cardiovascular safety.

Актуальность проблемы сахарного диабета 2 типа возрастает с каждым годом, это связано с увеличением числа больных с данной патологией. В связи с этим сахарный диабет 2 типа все чаще упоминается как пандемия 21 века. По данным IDF (International Diabetes Federation), в мире насчитывается более 350 млн. людей, больных диабетом [IDF Diabetes Atlas. 5-th edition. 2013]. Кроме того,  еще у 280 млн отмечается нарушение углеводного обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе или нарушения гликемии натощак. В эту статистику не входят те пациенты, которые и не подозревают о существовании у них такой патологии как сахарный диабет, а число таких пациентов может в 3-4 раза превышать число тех, кому диагноз уже установлен. Также нельзя не отметить, что по данным различных источников каждые 10-15 лет число пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 2 раза. Сахарный диабет является независимым фактором риска кардиоваскулярной патологии и высокой смертности от нее. На фоне сахарного диабета риск смертности увеличивается в 2-4 раза, но кроме этого наличие сахарного диабета у пациента является по значимости фактором сопоставимым с перенесенным инфарктом миокарда. Необходимо обратить внимание также и на то, что у более чем половины пациентов с СД 2 типа отмечается нарушение углеводного обмена и при наступлении у них летального исхода причина гибели этих пациентов – изменения коронарных сосудов, возникших в результате сахарного диабета. По данным Государственного регистра сахарного диабета [Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., и др., 2013, Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И., 2014].  в РФ от ССЗ умирают 72,6% больных СД 2, примерно такие же показатели наблюдаются и у жителей Финляндии (70%) [Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., и др., 2013] По данным ВОЗ, Международной Федерации Диабета, Американской Диабетологической Ассоциации [Geiss LS, Herman WH, Smith PJ., 2005], ССЗ как причина смерти больных диабетом встречаются в 58% случаев, тем не менее, среди причин смерти они находятся на первом месте и выявляются у подавляющего числа больных.

При сахарном диабете 2 типа основной причиной смерти от кардиоваскулярных осложнений является сердечная недостаточность, а такие осложнения как инсульт и фатальный инфаркт миокарда причиной смерти являются реже в 2-3 раза. За последние годы произошел значительный прорыв в диагностике и лечении углеводных нарушений, но, не смотря на это осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы продолжают занимать лидирующие позиции среди причин смертности у пациентов трудоспособного возраста. Так в общей популяции пациентов в возрасте от 30 до 55 лет сердечно-сосудистые осложнения при сахарном диабете являются причиной смерти 8% мужчин и 4% женщин. Отмечается, что уже на этапе диагностики сахарного диабета 2 типа, более чем у половины пациентов уже имеются кардиоваскулярные осложнения.

Клинический случай пациентки с сахарным диабетом 2 типа.

Наша пациентка, женщина 69 лет с жалобами на быструю усталость, утомляемость, боли за грудиной, одышку инспираторного характера при физической нагрузке, сухость во рту. Страдает сахарным диабетом около 3х лет, в старте заболевания пациентка получала в качестве сахароснижающей терапии гликлазид  60 мг/сут, через 1 год доза гликлазида повышена до 120 мг в день. Пациентка ведет малоподвижный образ жизни, в связи с эти увеличивается вес. Из сопутствующих заболеваний  - артериальная гипертензия, артериальное давление на фоне гипотензивной терапии индапамид-ретард 1,5мг/сут + микардис 80 мг /сут, составляет 145/95 мм рт ст. Для коррекции гипотиреоза принимает - эутирокс 50 мкгр/сут. Диету старается соблюдать. Вредные привычки – не курит, алкоголь употребляет по особым праздничным событиям.

Из анамнеза: у ближайших родственников (сестры и мамы) артериальная гипертензия, у отца в анамнезе сахарный диабет 2 типа и смерть в возрасте 70 лет от острой сердечной недостаточности. Сопутствующие заболевания нашей пациентки: жировой гепатоз, калькулезный холецистит, аутоиммунный тиреоидит, фаза субкомпесированного гипотиреоза. Печень не увеличена, физиологические отправления без особенностей. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, безболезненная, неоднородной структуры. ИМТ = 31.4, рост = 165 см, вес = 85 кг

При проведении дополнительных методов исследования выявлено

• Анализ крови клинический:  особенностей не выявлено
• Анализ мочи клинический: отмечается глюкозурия 8,0 ммоль/л; остальные параметры без изменений
• Тест на  микроальбуминурию (МАУ) = 120 мг/сут;
• Биохимия: белок общий  80 г/л, креатинин 90, 3 мкмоль/л, общий билирубин – 12.3 ммоль/л, АСТ = 23Ед/л, АЛТ = 40 ЕД/л, гликемия натощак = 9, 3 ммоль/л, постпрандиальная гликемия = 11, 2 ммоль/л,
• Липидный спектр: ОХ= 6,2 ммоль/л, ТГ = 1,8 ммоль/л, ЛПНП = 3,4 ммоль/л, ЛПВП = 0,8 ммоль/л
• Клубочковая фильтрация (MDRD) – 69,75мл/мин на 1,73 м²; ХБП= 2
• Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) – 9,2 %;
• Пациентка ежедневно вела дневник измерений уровня гликемии.  Результаты самостоятельных измерений уровня глюкозы см. в табл.1.
• ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 85 в мин. Отклонение электрической оси сердца влево. Признаки гипертрофии левого желудочка.
• ЭХОКС: гипертрофия левого желудочка; расширения полостей нет, не отмечается зон акинеза и гипокинеза,  фракция выброса 42%.
• СКМ:  элевация сегмента ST в v5-v6,II.III AVF. Ишемические изменения в задне-боковых отделах миокарда левого желудочка
• Консультация окулиста: Состояние после лазерной коагуляции сетчатки от 2014 г.
• Анализ крови на гормоны щитовидной железы: ТТГ=4.2 (0,32-4,0) Т4 св = 14,6 (10.3-24,5)

 

Таблица 1 - Результаты измерений уровня гликемии пациенткой (ммоль/л)

Гипергликемия всегда возникает не изолированно, а совместно с сопуствующими изменениями метаболизма, а эти сопуствующие метаболические нарушения совместно с гипергликемией имеют очень важное отдельное значение в формировании кардиоваскулярных осложнений. Таким образом, гипергликемия и сопуствующие метаболические нарушения взаимно усиливают негативное влияние один на другого. Поэтому их наличие  требует  необходимой коррекции. Наша пациентка с недолгим стажем сахарного диабета, но пожилого возраста, имеет  избыточный вес, артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию со значительным отклонением значений параметров липидного спектра от целевых значений (табл.2).

Таблица 2 - Целевые значения параметров липидного спектра для больных с сахарным диабетом 2 типа

*для пациентов с кардиальным риском <1,8 (<70).

Таким образом, у рассматриваемой пациентки имеется большое количество факторов риска развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии.

Нельзя не отметить, что развитие и прогрессирование кардиоваскулярных осложнений происходит быстрее при сочетании нескольких факторов риска, пусть, даже если они выражены не достаточно активно по сравнению с каким-либо одним, но явно выраженным фактором риска.

Очень часто в клинической практике имеются пациенты с сочетанием более чем два фактора риска, что приводит к увеличению общего риска сердечно-сосудистых заболеваний, также как и в нашем клиническом примере.

Наглядным примером этому могут служить результаты международного исследования INTERHEART [Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al., 2004] (табл. 3).

 

Таблица 3 - Факторы риска, обусловливающие 91% риска ИМ (по данным международного исследования INTERHEART)

Согласно дополнительным методам исследования  у пациентки выявлена микроальбуминурия (МАУ) и снижение скорости клубочкой фильтрации (СКФ), что необходимо учитывать при выборе сахароснижающей терапии [Malesker MA , 2008], т.к. микроальбуминурия рассматривается не только как маркер почечной патологии у пациентов с СД, но и является симптомом распространенного поражения сосудов и свидетельствует о развитии атеросклероза [Bloomgarden ZT, 2008]. По данным исследований, у 30-40% больных СД 2 типа МАУ выявляется уже при установлении диагноза. Доказано, что наличие МАУ даже у лиц со СКФ более 60 мл/мин на 1,73 м² связано с более высокой сердечно-сосудистой смертностью и более быстрыми темпами падения СКФ [M. Volpe, 2008]

При выборе тактики ведения пациента необходимо определиться:

1. Какой целевой уровень гликозилированного гемоглобина необходимо достигнуть в данном случае
2. Какой сахароснижающий препарат выбрать для пациентки с учетом клинической ситуации
3. Целесообразно ли оптимизировать сахароснижающую терапию у пациентки с позиций улучшения прогноза
4. Возможно, ли замедлить прогрессирование кардиоваскулярных осложнений
5. Какие препараты для коррекции углеводных нарушений выбрать с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности

Эффективное управление СД 2 типа является сложной клинической задачей, и решение ее заключается в управлении многофакторным хроническим заболеванием, что требует изменения образа жизни и назначения адекватной фармакотерапии. В настоящее время существует большое количество препаратов, влияющих на углеводный обмен, эффективно снижающих уровень гликемии, особенно в старте фармакотерапии. Но такое заболевание как сахарный диабет 2 типа имеет прогрессирующее течение, что часто требует применения различных комбинаций сахароснижающих средств.

Так после установления диагноза, через уже через 3 года в комбинированной сахароснижающей терапии нуждается 45% пациентов, а спустя 9 лет достигает уже 75% [Анциферов М.Б.,  Аметов А.С. G. Shernthaner, 2013]. Усиление сахароснижающего эффекта обеспечивается за счет воздействия на различные звенья патогенетической цепи в развитии сахарного диабета 2 типа.

В соотвествии с клиническими рекомендациями с учетом факторов, определяющих целевой уровень гликемии (возраст, ожидаемая продолжительность жизни, наличие осложнений, гипогликемий в анамнезе), у данной пациентки необходимо достижение уровня HbA1c<7% [Дедов И.И.  Шестакова М.В., 2015]. Достижение необходимого уровня HbA1c при наличии у пациентки  высоких значений тощаковой гликемии и уровня гликемии через 2 часа после приема пищи, возможно, только за счет усиления гипогликемической терапии при применении рациональных комбинаций сахароснижающих средств.

В настоящее время одним из наиболее изученных и широко используемых новейших комбинаций гипогликемических средств является комбинация бигуанида метформина пролонгированного действия и ингибитора дипептидилпептидазы - 4 типа саксаглиптина. Совместное применение этих групп  препаратов обладает хорошим гипогликемическим эффектом, что необходимо  для достижения целевых показателей уровня глюкозы и гликированного гемоглобина у пациентов с высокими показателями этих параметров. Кроме того, немаловажным является и изученная кардиоваскулярная безопасность этих групп препаратов при их совместном применении, отсутствие  риска гипогликемии, и прибавления веса, что особенно актуально для пациентки в рассматриваемом нами клиническом примере. При выборе гипогликемических лекарственных средств необходимо учитывать их влияние не только на уровень гликированного гемоглобина, способность снижать глюкозу крови натощак и через 2 часа после еды, но и способность влиять на отдаленный прогноз в развитии заболевания. Необходимо ориентироваться также на возможные дополнительные положительные (плейотропные) эффекты применяемых пероральных сахароснижающих препаратов.

Одна из серьезных проблем современной   эндокринологии – это не только растущая эпидемия сахарного диабета, но и рост кардиоваскулярной патологии как основной причины смерти  пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Данный факт делает проблему растущей заболеваемости сахарным диабетом междисциплинарной, т.е. беспокоит не только эндокринологов, но и кардиологов.  В связи с этим кардиоваскулярная протекция гипогликемических препаратов остается под пристальным вниманием медицинского сообщества. Учитывая вышеизложенные факты, эксперты FDA установили жесткие критерии в отношении кардиоваскулярной безопасности новейших пероральных гипогликемических препаратов, а главный критерий – это то, что они не должны увеличивать сердечно-сосудистый риск.

Проведены ряд исследований, доказавших безопасность гипогликемической терапии с позиций кардиоваскулярной протекции. Одним, из этих исследований явились результаты исследования SAVOR. Которое продемонстрировало, что добавление препарата саксаглиптина к основной сахароснижающей терапии с точки зрения сердечно-сосудистых исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, нефатального ишемического инсульта) является абсолютно безопасным. Т.е.  добавление саксаглиптина к терапии пациентов с СД 2 типа никак не ухудшает сердечно-сосудистый прогноз. Таким образом, исследование SAVOR подтвердило «кардиологическую нейтральность»  саксаглиптина [1], рисунок 1.

Рис. 1 - SAVOR: первичная конечная точка по безопасности

 

Согласно данным исследования RWE саксаглиптин не приводит к увеличению риска госпитализации по причине сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом  2 типа, а также кроме того препараты из группы ДПП-4 имеют ряд преимуществ при сравнении с препаратами сульфонилмочевины  [10].

Рис. 2 - Соотношения возникновения риска в когорте сравнения иДПП-4 и препаратов СМ

Исследование  GENERATION было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте более 65 лет, где cаксаглиптин (ингибитор ДПП - 4типа), в комбинации с метформином продемонстрировал сопоставимый с глимепиридом (группа препаратов сульфонилмочевины) сахароснижающий эффект, но при этом с наиболее значительно низким риском развития гипогликемических состояний [15].

Снижение частоты возникновения возможной гипогликемии имеет очень важное значение при лечении сахарного диабета 2 типа в пожилом возрасте прежде всего, когда необходимо предупреждать и сводить к минимуму риск развития гипогликемических состояний [18, 20, 28], рисунок 3.

Результаты приведенных выше исследований позволяют считать, что применение комбинации препаратов саксаглиптина и метформина является перспективным направлением в отношении улучшения отдаленного прогноза у пациентки в рассматриваемом клиническом примере.

Рис. 3 - Частота тяжелых подтвержденных гипогликемических событий с учетом уровня гликированного гемоглобина в разных возрастных группах больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа

По результатам данных дополнительных методов обследования, у пациентки в нашем клиническом примере выявлена микроальбуминурия (МАУ = 120 мг/сут). В соответствии с данными, приводимыми различными исследователями микроальбуминурия при сахарном диабете 2 типа рассматривается как возможная причина, прогнозирующая повышенную смертность от кардиовасклярной патологии. Выявление микроальбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа используется с целью прогнозироваия возможного поражения сердечно-сосудистой системы и повышения смертности при возникновении этого поражения[19,27,14].

Поэтому при выборе  тактики лечения для пациентов с сахарным диабетом нельзя не учитывать функцию почек и скорость клубочкой фильтрации (MDRD). Не смотря на все положительные стороны назначения метформина этот препарат не может быть назначен при  скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин [25].

Препарат саксаглиптин безопасен у пациентов при поражении почек.

Поэтому данный препарат может быть рекомендован при любой патологии почек, сопровождающейся снижением скорости клубочковой фильтрации у пациентов с сахарным диабетом. Единственно необходимо учитывать  снижение дозы саксаглиптина до 2, 5 мг в сутки для тех пациентов, которые имеют умеренное или тяжелое нарушение функции почек[12]. И согласно инструкции препарата, у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин коррекции дозы саксаглиптина не требуется. Назначение саксаглиптина для получения сахароснижающего эффекта не приводит к ухудшению со стороны скорости клубочковой фильтрации и не вызывает прогрессирования ХБП [26]. Соотвественно, в нашем клиническом примере, применение комбинации препаратов саксаглиптин + метформин является безопасным и не оказывает негативного влияния на функцию почек.

В ходе наблюдения за пациенткой был отменен гликлазид, а в качестве гипогликемической терапии назначена комбинация препаратов саксаглиптин 5 мг + метформин 1000 мг/сут (в виде фиксированной комбинации комбоглиз пролонг).

Необходимо отметить, что комбинация препаратов саксаглиптин 5 мг + метформин 1000 мг/сут - это единственная в России фиксированная комбинация иДПП-4 и метформина модифицированного высвобождения, действующая не только на инсулинорезистентность, но и замедляющая апоптоз β-клеток поджелудочной железы. Комбинация этих компонентов подобрана таким образом, что ее составляющие способны взаимно усиливать действие друг друга [3, 21,24]. Уникальность препарата комбоглиз пролонг заключается еще и в том, что в составе этой комбинации есть компонент метформин МВ, характеризующийся наилучшей  эффективностью и безопасностью.

Наряду с изменением сахароснижающей терапии, у пациентки была сохранена антигипертензивная терапия в прежнем объеме, а в качестве гиполипидемической терапии был рекомендован аторвастатин 20 мг/сут. Необходимо подчеркнуть, что липидснижающую терапию для пациентов с сахарным диабетом 2 типа необходимо инициировать независимо от показателей уровня гликемии.

Пациентку снова обследовали через 3 месяца с момента назначения новой гипогликемической терапии: по результатам выявлено снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и достижение целевых значений уровней холестерина, снижение атерогенных фракций в липидном спектре крови.

Важно отметить, что назначение комбинированной терапии саксаглиптин + метформин пролонгированного действия является не только эффективной и безопасной, позволяющей поддерживать уровень гликемии на оптимальном уровне, но и благодаря сочетанию 2х компонентов в одном препарате способствует повышению комплаенса пациентов с саханым диабетом 2 типа. Соблюдение врачебных рекомендаций – это важный компонент в лечении любого заболевания, особенно такого сложного и многофакторного как сахарный диабет. Так как низкая приверженность к терапии может быть не только у пожилого пациента с сахарным диабетом, но и молодого, ведущего активный образ жизни и отрицающего у себя факт существования заболевания[9]. Применение фиксированной комбинации комбоглиз пролонг 5/1000 мг позволяет уменьшить число таблеток и снизить кратность их приема, тем самым повысить вероятность рекомендаций врача в отношении предлагаемого лечения.

Рассматривая данный клинический пример, мы имеем возможность оценить, как эффективно управлять таким хроническим заболеванием как сахарный диабет, особенно у такой сложной для курации категории пациентов, какими являются пациенты пожилого возраста с сопуствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При этом есть возможность добиться как непосредственного клинического результата, так и благоприятного отдаленного прогноза для этих пациентов. Достижение целевых показателей уровня гликемии у пациентов с СД 2 является на сегодняшний день одной из актуальных задач, в решении которой значительную помощь оказывает применение современной фиксированной комбинации – комбоглиз пролонг, эффектиность и безопасность которой были подтверждены результатами многочисленных клинических исследований.

Литреатура

1. А.С. Аметов А.С. Преимущества фиксированной комбинации саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения в терапии СД 2 типа// Фарматека – 2015. - №5 с.3 A.S. Ametov A.S. Preimushhestva fiksirovannoj kombinacii saksagliptina i metformina modificirovannogo vysvobozhdenija v terapii SD 2 tipa// Farmateka – 2015. - №5 s.3
2. Анциферов М.Б., Аметов А.С. G. Shernthaner Инновационная сахароснижающая терапия: новая стратегия для старой проблемы // Фарматека. -2013. -  №5. – с.2 Anciferov M.B.,  Ametov A.S. G. Shernthaner Innovacionnaja saharosnizhajushhaja terapija: novaja strategija dlja staroj problemy // Farmateka. -2013. -  №5. – s.2
3. Анциферов М.Б., Петунина Н.А. Сахарный диабет 2 типа и сопутствующие заболевания: преимущества применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 саксаглиптина (Онглиза®) // Фарматека. – 2012. - №3 Anciferov M.B., Petunina N.A. Saharnyj diabet 2 tipa i soputstvujushhie zabolevanija: preimushhestva primenenija ingibitora dipeptidilpeptidazy-4 saksagliptina (Ongliza®) // Farmateka. – 2012. - №3
4. Дедов И.И. Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. – 2015. - №1. – Т.61. Dedov I.I.  Shestakova M.V. Algoritmy specializirovannoj medicinskoj pomoshhi bol'nym s saharnym diabetom // Problemy jendokrinologii. – 2015. - №1. – T.61
5. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., и др. О регистре сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии. – 2013. – Т. 41. – №3 – С.4-7 Dedov I.I., Suncov Ju.I., Kudrjakova S.V., i dr. O registre saharnogo diabeta. // Problemy jendokrinologii. – 2013. – T. 41. – №3 – S.4-7
6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. – М.: «Универсум Паблишинг»; 2003 Dedov I.I., Shestakova M.V. Saharnyj diabet. – M.: «Universum Pablishing»; 2003
7. Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И. Некоторые данные регистра сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии. – 2014 – Т. 40. – №1 – С. 4-6 Kudrjakova S.V., Suncov Ju.I. Nekotorye dannye registra saharnogo diabeta. // Problemy jendokrinologii. – 2014 – T. 40. – №1 – S. 4-6
8. Мкртумян А.М. Бирюкова Е.В. Особенности сахарного диабета в пожилом возрасте // Сахарный диабет. – 2005.- №4. – с.14 – 21 Mkrtumjan A.M. Birjukova E.V. Osobennosti saharnogo diabeta v pozhilom vozraste // Saharnyj diabet. – 2005.- №4. – s.14 – 21
9. Суркова Е.В., Мельникова О.Г. Приверженность медикаментозному лечению при сахарном диабете 2 типа: результаты анкетирования больных // Сахарный диабет. – 2009. - №1. – с. 48-50. Surkova E.V., Mel'nikova O.G. Priverzhennost' medikamentoznomu lecheniju pri saharnom diabete 2 tipa: rezul'taty anketirovanija bol'nyh // Saharnyj diabet. – 2009. - №1. – s. 48-50
10. Alex Z. Fu, et al., Poster 164-LB, Presented at the 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, Boston, MA, June 5-9th, 2015
11. Bloomgarden ZT. Cardiovascular disease in diabetes. Diabetes Care 2008; 31 (6): 1260–6
12. Boulton D, Tang A, Patel C, et al. Pharmacokinetics of dipeptidylpepeti¬dase-4 inhibitor saxagliptin in subjects with renal impairment [abstract no. P357]. 11th European Congress of Endocrinology, Istanbul, 2009 Apr 25–29
13. Geiss LS, Herman WH, Smith PJ. Mortality in non-insulin-dependent diabetes. In: Harris MI. Cowie CC, Stern MP, et al, eds. Diabetes in America, 2nd ed. Washington, DC: National Diabetes Data Group, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2005. P. 233-57. 21
14. Gerstein H.C., Mann J.F., Yi Q. et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA, 2001; 286: 421–6
15. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
16. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Mortality in adults with and without diabetes in National Cohort of the U.S. population, 1971-1973. Diabetes Care. 2008;21(7):1138-1145. doi: 10.2337/diacare.21.7.1138
17. IDF Diabetes Atlas. 5-th edition. 2013. Available from: http://www.idf.org/ diabetesatlas/5e/
18. Janson J., Laedtke Т., Parisi J.E. et al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease. // Diabetes. - 2004; 53(2):474-481
19. Karalliedde J., Viberti G. Microalbuminuria and cardiovascular risk. Am J Hypertens, 2004; 17: 986–93.
20. Kuusislo, Mykkanen, Pyorala, Loatao W,. Hon-insulin depended diabetes and its metabolic control are important predictors of stroke in elderly subjects. // Stroke. - 1994; 25(6): 1157-1 164
21. Lenhard JM, Croom DK, Minnick DT, et al. Reduced serum dipeptidyl peptidase-IV after metformin and pioglitazone treatments. Biochem Biophys Res Comm 2004; 324:92–97
22. Volpe. Microalbuminuria Screening in Patients With Hypertension: Recommendations for Clinical Practice. Int J Clin Pract 2008; 62 (1): 97-108 [1]
23. Malesker MA. Optimizing antidiabetic treatment options for patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular co-morbidities. Pharmacotherapy 2008; 28 (2): 193–206
24. Mannucci E, Ognibene A, Cremasco F, et al. Effect of metformin on glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic subjects. Diabetes Care 2001; 24:489–94.
25. National Kidney Foundation: KDOQI clini¬cal practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 49: S1–S180
26. Nowicki M, et al. Saxagliptin improves glycemic control and is well tolerated in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment compared with placebo. Diabetes Obes Metab 2011; 13(6):523–32
27. Pedrinelli R., Dell’Omo G., Di Bello V. et al. Microalbuminuria, an integrated marker of cardiovascular risk in essential hypertension. J Hum Hypertens, 2002; 16: 79–89
28. Sinclair A.J., Coll J. Diabetes in old age- changing concept in the secondary care arena. // Coll. Physiacian London. 2000; 354( 1 ):240-2
29. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (The INTERHEART study). Lancet 2004; 364: 937–52