Биохимические аспекты некариозных поражений твердых тканей зубов, возникающих в период одонтогенеза

Формирование постоянных зубов – это сложный и многоэтапный процесс, начиная с момента закладки зачатков зубов и заканчивая прорезыванием зубов в ротовой полости на различных стадиях морфогенеза зубных тканей

. Воздействие негативных эндогенных и экзогенных приводит к уменьшению толщины эмали, изменению размера и формы кристаллов гидроксиапатита (ГАП), а также к увеличению массы органического матрикса . Многообразными факторы (экзогенные и эндогенные) являются причинами нарушения развития зачатков зубов. К числу эндогенных факторов относят генетические отклонения, сопряженные с наследственным недоразвитием эктодермальных и мезодермальных тканей зародыша, а также эндокринные заболевания

[7]

. Между тем, выделяют экзогенные причины, к которым относят: проживание беременных женщин в неблагоприятных экологических условиях, травмы, полученные при родах, осложнения детских инфекций и приём лекарственных препаратов во время развития и минерализации твердых тканей зубов , . Множество лекарственных препаратов, таких как гормональные препараты, салицилаты и некоторые витамины при регулярном и длительном применении могут нарушать минеральный обмен и, в конечном итоге, явиться причиной возникновения некариозных поражений зубов .

На сегодняшний день, изучение воздействия внешних и внутренних факторов на развитие зачатков зубов и их роли в возникновении некариозных поражений постоянных зубов является актуальной темой стоматологических исследований, в этом вопросе особый интерес представляют биохимические аспекты данного вопроса

.

К некариозным поражениям, которые возникают на различных этапах формирования зуба, относят системную гипоплазию, флюороз, гиперплазию зубов и «тетрациклиновые зубы»

, . В России, согласно эпидемиологическому стоматологическому обследованию, 43% некариозных поражений возникают в период развития твердых тканей зубов . Особенно уязвимым периодом для появления некариозной патологии является период минерализации зачатков зубов и амелогенез (процесс формирования эмали), а также период недостаточной минерализации эмали, который длится до трех лет после прорезывания зубов , .

Белки, являющиеся основой твердых тканей зуба, играют важную роль в построении органической матрицы, регулируя их минерализацию

. Все белки минерализованных тканей содержат остатки аспарагиновой и глутаминовой аминокислот, а также фосфосерин, связывающие Са2+для формирования кристаллов ГАП . В процессе развития эмали энамелобласты вырабатывают высокомолекулярные гликофосфопротеины, подвергающиеся ограниченному протеолизу при помощи ферментов: энамелизинов (ММП-20), калликреинов и матриксных сериновых протеиназ, превращаясь в низкомолекулярные . 75% неорганических компонентов эмали представлено ГАП Ca10(PO4)6(OH)2, 12% составляет карбонатный апатит Ca10(PO4)6(СО3)2(OH)2, доля фторапатита Ca10(PO4)6F2 -1%, а также встречаются иные формы апатитов, которые связаны с органической матрицей . Фторапатит образуется вследствие равных ионных радиусов фтор-иона и гидроксил-иона, одинакового заряда и равных степеней гидратации, ввиду этого происходит изменение структуры кристалла (см. рис. 1):

Избыточная концентрация фторидов, поступающая в организм беременной женщины и ребенка, угнетает пролиферацию амелобластов, к тому же, фтор может вступать в реакцию с гидроксильными группами серина, входящего в состав полипептидных цепей белков, блокируя образование фосфосерина, принимающего участие в процессе минерализации твердых тканей зуба

. Также необходимо отметить, что в высоких концентрациях F связывается с активным центром сериновых протеиназ, при этом ингибируется частичный протеолиз высокомолекулярных белков эмалевого матрикса до низкомолекулярных. Поэтому в эмали прорезавшегося зуба пациентов с эндемическим флюорозом отмечается более высокая концентрация воды и белков, сопутствующее снижением содержания кальция, сопровождающегося изменением проницаемости эмали, а также снижением ее микротвердости .

Проведение микрорентгеноспектрального анализа у пациентов с флюорозом позволило обнаружить молекулярные изменения в кристаллической решетке гидроксиапатита (ГАП) и нарушения процесса минерализации эмали. При оптическом микроскопическом исследовании заметно, что даже при легкой стадии флюороза, периферические участки эмали выглядят разрывистыми и узкими меловидными полосками

. Однако, при очень тяжелых формах флюороза, при использовании электронного микроскопа, можно выявить фокусы полного распада эмали, чередующиеся с участками аморфной структуры, содержащей кристаллы различных размеров и формы ГАП . Интересно отметить, что среди них присутствуют и кристаллы ГАП с нормальным строением. В основном, морфологические изменения эмали, которые можно обнаружить на поверхностном слое, являются необратимыми .

К необратимым изменениям, нарушающим формирование эмали, помимо вышеперечисленных патологий, относят гипоплазию зубов

. Причиной данной патологии является негативное действия на организм эмбриона или ребенка разнообразных факторов в период закладки зачатков зубов, которые способствуют нарушениям в минеральном обмене и обмене белков . Воздействие внешних или внутренних факторов на метаболизм только энамелобластов приводит к возникновению гипоплазии эмали, при одновременном поражении энамелобластов и одонтобластов, диагностируется гипоплазия эмали и дентина. Нарушения синтеза и деятельности регуляторных белков и ферментов лежат в основе биохимических аспектов гипоплазии. К ним относят: энамелины, амелогенины, амелобластин, калликреин-4, энамелизин, амелотин, тафтелин и дентинсиалофосфопротеин (фосфофорин) . Впоследствии происходит нарушение минерализации и созревания эмали, приводящие к её истончению, изменению цвета и уменьшению размера, а также к появлению в области коронковой части зуба бороздок, ямок и углублений .

По данным исследователей, гипоплазия во временном прикусе является следствием сбоев в организме беременной женщины, а причиной гипоплазии постоянных зубов является ряд заболеваний (например, острые инфекционные заболевания, алиментарная дистрофия, болезни желудочно-кишечного тракта, рахит у детей и др.)

. Вышеперечисленными патологиями ребенок заболевает в период формирования и минерализации зубов, на которых появились очаги гипоплазии. Гипопластические дефекты зубов остаются на протяжении всей жизни .

С середины XX века началось использование препаратов тетрациклиновой группы, что в 1956 года привело к обнаружению нового вида гипоплазии эмали – «тетрациклиновые зубы». Ученые установили, что данное заболевание возникает при приёме беременными женщинами и детьми младшего возраста антибиотиков тетрациклинового ряда в период развития молочных зубов или зубов постоянного прикуса

. Тетрациклины, широко используемые в клинической практике, оказались ингибиторами синтеза белка в 70S рибосоме . Тетрациклины свободно проникают через мембраны клеток, замедляют связывание аминоацил-тРНК с аминоацильным центром в 50S субчастице рибосомы. Нарушение синтеза белка приводит к патологическим изменениям на ранних этапах развития тканей зуба и к возникновению дефектов минерализованных тканей. К ним относят: уменьшение толщины эмали, изменение размеров и формы кристаллов ГАП и увеличении массы органического матрикса . Это происходит потому, что тетрациклины блокируют связывание аминоацил-тРНК с А-центр рибосомы, вследствие этого происходит нарушение элонгации полипептидной цепи. Нарушения в синтезе белка негативно сказывается на образовании первичных кристаллов ГАП в эмали и дентине. Применение тетрациклинов в третьем триместре беременности приводит к изменению цвета молочных зубов, в первую очередь затрагивая резцы и жевательную поверхность моляров. При приеме препаратов тетрациклинового ряда на девятом месяце беременности окрашиваются молочные зубы и жевательная поверхность шестых зубов постоянного прикуса . При назначении тетрациклиновых препаратов ребенку в первые дни и недели после рождения, окрашивание затрагивает ту часть молочных зубов и первых постоянных моляров, которые в это время активно минерализуются . Окрашивание зубов препаратами тетрациклинового ряда обусловлено его способностью проникать через плацентарный барьер и накапливаться в дентине и в эмали зубов. Предполагается, что критическая доза тетрациклина для окрашивания зубов составляет от 22 до 26 мг/кг и более.  Под действием ультрафиолетовых лучей образуется тетрациклин-кальций-ортофосфатный комплекс, который придает зубам более темную окраску. Тетрациклины имеют свойство образовывать нерастворимые комплексы с многовалентными ионами (Са²⁺, Mg²⁺, AIᶾ⁺, Fe²⁺, Feᶾ⁺), что позволяет им накапливаться в развивающихся зубах и костной ткани, приводя к возникновению несовершенного амелогенеза и дентиногенеза , . После приема тетрациклинов зубы приобретают светло-желтый или темно-желтый цвет, причем коронковая часть зуба окрашивается не полностью, а затрагивает только минерализующаяся область коронки.

Для лечения инфекционных болезней применяются лекарственные средства, являющиеся ингибиторами синтеза ДНК и РНК или других белков

. Использование ингибиторов матричных биосинтезов оказывает как положительное, так и отрицательное воздействие. С одной стороны, они оказывают положительный эффект при лечении инфекционных заболеваний, замедляя рост и размножения патогенных микроорганизмов, а с другой стороны, ингибиторы матричных биосинтезов негативно сказываются на нормальных биологических процессах в организме .

В список фармакологических препаратов, являющихся ингибиторами матричных биосинтезов относят: ингибиторы транскрипции (рифампицин), ингибиторы репликации и транскрипции (актиномицин D, номермицин, новобиоцин, дауномицин, доксорубицин), ингибиторы трансляции (стрептомицин, эритромицин, левомицетин, тетрациклины)

.

Тетрациклин-бактериостатический антибиотик, поэтому беременным женщинам и кормящим женщинам рекомендуется принимать препараты с аналогичным действием

. В эту группу входят макролиды. Следует также помнить, что помимо тетрациклина ингибиторы матричного синтеза могут оказывать токсическое воздействие на другие органы или создавать ситуации, опасные для жизни беременной женщины и новорожденного. Например, использование рифамицина в последние недели беременности увеличивает риск кровотечений у новорожденных и матерей в послеродовом периоде, а хлорамфеникол противопоказан во время беременности и лактации, также его не рекомендуется применять у новорожденных, так как это может вызвать развитие «серого синдрома», проявляющийся сердечно-сосудистой недостаточностью, метеоризмом, тошнотой, снижением температуры тела, сизым оттенком кожи, прогрессирующей одышкой. Стрептомицин способен проникать через плацентарный барьер и оказывать нефротоксическое воздействие на эмбрион. У детей грудного возраста, матери которых принимали стрептомицин во время беременности, высокий риск возникновения глухоты. Применение других антибиотиков во время беременности, в частности, аминогликозидов (в том числе неомицина), может привести к повреждению восьмой пары черепно-мозговых нервов у плода .

Рацион беременной женщины и ребенка играет первостепенную роль в возникновении патологии твердых тканей зубов. Например, если в рационе превышена суточная норма углеводов, это способствует аккумулированию селена в минерализованных тканях

. Избыток селена в организме изменяет активность ферментов в пульпе зуба, приводя к гипоминерализации эмали и дентина и, впоследствии к кариесу зубов .

По данным ученых, генетические нарушения могут стать причиной несовершенного амелогенеза, связанный с дефектом гена АМЕLX в участках хромосом энамелобластов

. Изменение первичной структуры амелогенинов влечет за собой нарушение роста кристаллов ГАП на органическом матриксе .

При гипоксии плода возникают нарушения метаболизма, происходит недостаточное синтезирование АТФ, что оказывает влияние на фосфорилирование амелогенинов и других белков эмали, вследствие этого затрудняется связывание кальция с белковым матриксом эмали

. Несовершенный дентиногенез характеризуется нарушением развития дентина. Между тем, эмаль остается без изменений, и клинически патология не проявляется. На этапе инициации минерализации важная роль отводится ионам, находящимся в телах одонтобластов . Активный транспорт ионов Са²⁺, К⁺, Nа⁺ происходит при функционировании транспортных ионов Са²⁺, К⁺, Nа⁺-АТФаз, локализованных в комплексе Гольджи и кристах митохондрий по дистальному краю тел одонтобластов. Na⁺ накапливаются в цитозоле и в матриксных пузырьках одонтобластов, а ионы Са²⁺ в митохондриях и цитоплазме . Концентрация Са²⁺ во внеклеточной жидкости превышает их концентрацию в клетках, по этой причине, Са²⁺-АТФаза транспортирует Са²⁺ путем первично-активного транспорта против градиента концентрации, в то же время происходит пассивный перенос Nа⁺ и К⁺ в клетки пульпы и из неё. Транспортные Nа⁺, К⁺-АТФазы препятствуют повышению осмотического давления в клетках пульпы зубов. Поступление ионов происходит во время развития дентина и продолжается после прорезывания зуба, поддерживая минеральный состав зрелого дентина.

В современной стоматологии наиболее часто используют классификацию несовершенного дентиногенеза по Shields, который выделял 3 типа данной патологии. По данным автора, первый тип характеризуется нормальной структурой эмали, но наблюдается гипоминерализация дентина. Преколлагеновые волокна не превращаются в коллагеновые, вследствие чего зубы окрашиваются в серый цвет. Второй тип, названный синдромом Стентона-Капдепона, проявляется нарушением структуры эмали, уменьшением ее толщины, неоднородностью структуры дентина, прогрессирующей кальцификацией пульповой камеры и дегенеративными изменениями в цементе. При данной патологии наблюдается снижение количества дентинных трубочек и минеральных веществ, что приводит к коричневому окрашиванию зубов. Третий тип несовершенного дентиногенеза характеризуется неоднородной структурой околопульпарного дентина, расширением пульповой камеры, и изменением цвета зубов от желто-коричневого до серо-голубого

, .