КЛИНИЧЕСКИЕ ПЕРЕМЕННЫЕ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ НЕКРОТИЗИРУЮЩЕГО ЭНТЕРОКОЛИТА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ В АСПЕКТЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА
КЛИНИЧЕСКИЕ ПЕРЕМЕННЫЕ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ НЕКРОТИЗИРУЮЩЕГО ЭНТЕРОКОЛИТА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ В АСПЕКТЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Аннотация
НЭК является одним из наиболее распространенных желудочно-кишечных неотложных состояний, возникающих у детей с экстремально низкой (ЭНМТ<1000 гр.) и очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ<1500 гр.). Это потенциально смертельное желудочно-кишечное заболевание, часто наблюдаемое в отделениях интенсивной терапии по всему миру. Частота НЭК до 11% у детей ОНМТ и до 22% у детей ЭНМТ. Общий уровень смертности младенцев с диагнозом НЭК составляет 23,5%, при этом самый высокий уровень смертности – 50,9%. Оптимальное лечение и своевременная диагностика НЭК остаются сложной задачей и требуют междисциплинарного подхода. Решение о выборе хирургических методов лечения НЭК, помимо обнаружения пневмоперитонеума, широко признанного показания к операции, является трудным и часто отражает опасения по поводу ухудшения клинического состояния, несмотря на максимальную консервативную терапию. В настоящее время критерии определения показаний к хирургическому вмешательству не полностью унифицированы, и врачи могут по-разному оценивать результаты. Кроме того, существуют определенные разногласия в отношении сроков операции, хирургических методов и послеоперационного ухода. Данная обзорная работа демонстрирует актуальность изучения факторов риска применения хирургического вмешательства при НЭК для помощи врачам практического здравоохранения в аспекте прогнозирования хирургического лечения в наше время, когда биомаркеры НЭК активно разрабатываются, но недостаточно точны для диагностики и предикции тяжести НЭК.
1. Введение
НЭК-серьезное заболевание новорожденных, сопровождающееся воспалением и некрозом кишечника , , , , . Впервые сообщение о данном заболевании опубликовано в 1952 г. , а первая работа, описывающая клинические и рентгенологические данные НЭК была написана в 1960-х годах . Как правило, болезнь развивается в первые две недели жизни, однако у 16% пациентов возникает сразу после рождения , . Любой отдел желудочно-кишечного тракта новорожденного восприимчив к развитию НЭК, но наиболее часто процесс локализуется в дистальном отделе тонкой кишки и проксимальном отделе толстой кишки на стыке двух систем регионального мезентериального кровоснабжения. В зависимости от объема повреждения кровотока различают сегментарную, диффузную, панинтестинальную и мультифокальную формы заболевания . Был выявлен ряд факторов риска, которые в результате взаимодействия способствуют развитию этого заболевания. Глубокое понимание факторов риска имеет важное значение для профилактики, диагностики и ведения НЭК у недоношенных новорожденных детей.
Цель обзора. Систематизировать доступную, актуальную литературу для оценки распространенности хирургического вмешательства, определения перинатальных, клинических и лабораторных параметров, связанных с повышенным риском операции, имеющие прогностическую значимость в аспекте состояния пациентов с высоким риском необходимости хирургического лечения у недоношенных новорожденных с НЭК.
Представленная работа основана на подробном изучении и анализе современных, доступных научных данных по течению НЭК у недоношенных новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ, особенности определения хирургического вмешательства НЭК у данного континента, а также внедрение современных шкал прогнозирования развития. Поиск литературы произведен в базах данных PubMed, MEDLINE, Google Scholar, Elibrary, Research Gate, medRxiv. Поиск выявил 81100 полнотекстовых научных трудов. После проверки названий и аннотаций 42 статьи были восстановлены в полнотекстовом виде и проверены на соответствие критериям.
2. Традиционное понимание некротизирующего энтероколита
НЭК-состояние, требующее интенсивной и тщательной оценки для выявления случаев перфорации кишечника или клинического ухудшения, которые могут представлять неотложную хирургическую помощь . Исследования, проведенные в США, показали, что уровень заболеваемости НЭК составил 7-10,7% , 4,87% в Китае , 25,4% в Аддис-Абебе (Эфиопия) и 9,7% в Гурадже (Эфиопия) . Исследование, проведенное в Индонезии , показало, что у 10% доношенных новорожденных был НЭК. По частоте среди всех пациентов, получавших лечение в неонатальных реанимационных отделениях г. Минска, НЭК отмечен у 3,97% недоношенных с ЭНМТ, у 3,63% с ОНМТ, и у 1,5% пациентов с массой тела свыше 1500 грамм. Общая летальность пациентов с хирургическими стадиями НЭК, получавших лечение в РНПЦ детской хирургии, в группе недоношенных новорожденных составила 28,08%, в том числе в группе с массой тела ниже 1500 грамм-24,47%, что составило 80% от числа умерших недоношенных . Однако эти данные нельзя считать полными, т.к. отсутствует единый региональный регистр новорожденных с НЭК.
Дети, родившиеся преждевременно, особенно до 32 недель беременности, имеют более высокий риск развития НЭК , . Гипотензия и другие состояния, влияющие на приток крови к кишечнику, могут быть потенциальными триггерами возникновения. Инфекции и воспаление, как системные, так и местные, играют центральную роль в развитии НЭК. Бактериальная контаминация в пищеварительном тракте может вызвать воспалительную реакцию, которая способствует патофизиологическому процессу НЭК. Искусственное вскармливание, особенно у недоношенных детей, связано с повышенным риском развития НЭК. Важность обеспечения исключительно грудного вскармливания и медленного введения продуктов питания для защиты здоровья кишечника новорожденного .
Кишечный микробиом недоношенных детей отличается и менее разнообразен, чем у доношенных детей. Микробный дисбиоз при НЭК изменяет развитие врожденных Т-клеток, учитывая известное влияние микробиома на созревание, активацию и экспансию врожденных Т-клеток посредством изменений микробных антигенов и модуляции микроокружения слизистой оболочки. Уровни врожденных Т-клеток у недоношенных детей отрицательно коррелируют с гестационным возрастом, но механизм до сих пор неизвестен. Микробиом кишечника у недоношенных детей является переходным и отличается от доношенных, но неясно, как именно измененный микробиом кишечника влияет на врожденные Т-клетки у недоношенных детей , , , , .
Существенный вклад в изучение патогенеза и факторов риска развития НЭК внесли Подкаменев В.В., Подкаменев А.В., Новожилов В.А. (2010), H.Y. Zhang, F. Wang (2013) , , , . В качестве ведущего механизма патогенеза НЭК рассматривается нарушение кровоснабжения кишечника, которое приводит к ишемии и воспалению ,, , .
В настоящее время активно применяется классификация НЭК по стадиям течения, предложенная Bell et al. (1978), которая объединяет клинические и рентгенологические проявления ребенка и классифицирует НЭК на I, II и III стадии в зависимости от тяжести. В 1986 году Клигман и Уолш модифицировали и усовершенствовали шкалу Белла и широко использовали ее для оценки тяжести заболевания и руководства лечением . Стадирование Bell не является четким определением случая, это может привести к завышенной или заниженной оценке НЭК, как сообщалось в недавнем шведском когортном исследовании . Ни одна классификация не учитывает исходный риск, особенно гестационный возраст, который является основным фактором риска, влияющим на базовый риск развития НЭК.
Определение основных маркеров прогрессирования и точек возможного предположения раннего хирургического вмешательства в лечении НЭК может способствовать не только улучшению результатов выхаживания детей данного контингента и профилактике данного заболевания, но и дальнейшему развитию неонатологии и хирургии новорожденных.
3. Клинические переменные, имеющие прогностическую значимость в аспекте хирургического вмешательства НЭК
НЭК у недоношенных новорожденных детей нередко может приводить к неблагоприятному исходу. Знание наиболее ранних предикторов НЭК позволит уменьшить вероятность его развития. Исследования Zouari M. et al. показало, что гестационный возраст <32 недель, APGAR<8, ОНМТ, тяжелая тромбоцитопения, 3-я стадия Белла и сепсис во время госпитализации были прогностическими факторами смертности у новорожденных с НЭК. Эти факторы были бы полезны для уточнения методов лечения для улучшения исходов заболевания , , .
Многомерная логистическая регрессия (исследование было проведено на 292 ребенке) выявила значимость четырех предикторов развития НЭК у недоношенных детей с ОНМТ при рождении: температура (р=0,003), оценка по шкале APGAR через 5 минут (р=0,004), искусственное вскармливание (р=0,007) и гестационный сахарный диабет (р=0,033). Это исследование предоставляет жизненно важный инструмент для оценки риска развития НЭК в этой популяции, потенциально улучшая раннее вмешательство и выживаемость детей. Однако для практического применения необходимы клиническая валидация и дальнейшие исследования . Liu X. et al. при помощи многомерного логистического регрессионного анализа показали, что асфиксия новорожденных, сепсис, шок, гипоальбуминемия, тяжелая анемия и искусственное вскармливание были независимыми факторами риска развития НЭК у детей с ОНМТ и ЭНМТ (р<0,05).
Гематологические изменения при НЭК активно исследуются на предмет их потенциальной роли в качестве биомаркеров. Характер и тяжесть гематологических нарушений коррелируют с быстрым прогрессированием, необходимостью хирургического вмешательства, повышенным риском смертности и заболеваемости. Тромбоцитопения в начале НЭК была независимым предиктором хирургического вмешательства у крайне недоношенных детей. Стойкая тромбоцитопения и лимфопения через 72 ч и повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) через 48 ч после начала НЭК предсказывали хирургическое вмешательство у младенцев в возрасте от 28 до <32 недель. Стойкая тромбоцитопения через 24 ч после начала НЭК была предиктором смертности у младенцев, перенесших оперативное вмешательство , , . А также была проведена оценка некоторых показателей цитокинового статуса у новорожденных с НЭК. В результате проведения сравнительного анализа уровней провоспалительных цитокинов у новорожденных с НЭК было установлено, что независимо от стадии у всех новорожденных с НЭК отмечалось достоверное повышение TNF-α и IL-6 и менее выраженное повышение IL-1β .
В исследовании группы авторов были проспективно собраны перинатальные, клинические и лабораторные переменные до начала НЭК и впоследствии сравнены между младенцами, проходившими медикаментозное или хирургическое лечение. Отсутствие полноценного энтерального питания до клинического начала и поздний сепсис в течение 72 ч до клинического начала были связаны с развитием НЭК, требующего хирургического вмешательства. Низкий уровень бикарбоната в сыворотке крови за 3 дня до начала заболевания и открытый артериальный проток, для лечения которого вводили ибупрофен, предсказывают хирургический НЭК.
В 2024 году Elsayed Y. et al. была проделана работа, направленная на оценку чувствительности и специфичности клинических, лабораторных и рентгенологических маркеров и выполненного неонатологом ультразвукового исследования кишечника для лечебных мероприятий у недоношенных новорожденных с НЭК. Всего было обследовано 111 новорожденных. Интегрированная модель кумулятивной выраженности ультразвуковых маркеров, респираторной и гемодинамической нестабильности, воспаления брюшной стенки и СРБ>16 мг/л имела площадь под кривой AUC 0,89 для диагностики НЭК, требующего хирургического вмешательства.-диагностическим признаком НЭК, требующего вмешательства .
Наиболее ранние пренатальные предикторы НЭК у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 32 нед.: повышение уровня СРБ в крови матери перед родами, рост во время беременности патогенной микрофлоры, особенно фекального энтерококка, кесарево сечение, особенно по поводу ухудшения состояния плода; постнатальные предикторы НЭК: более низкая концентрация СА у недоношенных детей в первые 30 ч жизни, применение дексаметазона в неонатальном периоде , .
В континууме авторы определили малый гестационный возраст, отсутствие назначения кортикостероидов матерью, раннее начало НЭК, гемодинамическизначимый ОАП, при котором назначался ибупрофен, и низкий уровень бикарбоната как независимые предикторы хирургического вмешательства у недоношенных детей с НЭК <30 недель. Так, результаты могут помочь врачу практического здравоохранения выявлять младенцев с повышенным риском НЭК, требующий хирургического вмешательства, что потенциально приведет к более ранней консультации хирурга, дополнительной диагностике , .
4. Заключение
Проблема НЭК у новорожденных, особенно недоношенных с ЭНМТ и ОНМТ, остается актуальной и недостаточно изученной. Подробное исследование факторов риска возникновения, симптомов, специфики развернутой картины, а также определения специфических биомаркеров данного заболевания будет способствовать не только профилактике патологии, но и улучшению результатов лечения новорожденных. Оптимальное лечение и своевременная диагностика НЭК остаются сложной задачей и требуют междисциплинарного подхода. Перспективным исследованием по проблематике нарастающего числа случаев НЭК у недоношенных детей следует считать дальнейший поиск факторов риска возникновения НЭК для реализации более ранней диагностики и профилактики жизнеугрожающих состояний.