Общие закономерности в реакциях сердечно-сосудистой системы на воздействие профессиональных факторов
Общие закономерности в реакциях сердечно-сосудистой системы на воздействие профессиональных факторов
Аннотация
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о важной роли нарушений универсальных гомеостатических механизмов в патогенезе различных форм профессиональной патологии. Длительное воздействие физических и химических факторов включает ряд патогенетических звеньев, способных потенцировать и ускорять развитие ИБС и АГ, быть причиной взаимоусугубляющего влияния профессиональных и сердечно-сосудистых заболеваний при их сочетании.
Известно, что система кровообращения органически включается в конструкцию адаптационных механизмов целостного организма. Признание в ряде случаев производственного воздействия (физических и химических факторов) экстремальным, приводящим к развитию стресс-реакции, сопровождающейся многообразными изменениями структурно-функциональной организации биосистемы, заставляет рассматривать производственно-вредные факторы в аспекте триггерных влияний на процессы формирования патологии сердца и сосудов и выдвигает в число важнейших задач изучение роли профессиональных факторов в развитии наиболее распространенных форм патологии, прежде всего артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца как основных причин заболеваемости, инвалидности и смертности трудоспособного населения.
1. Введение
При воздействии на организм неблагоприятных факторов производственной среды возникают многообразные нарушения в сердечно-сосудистой системе. Однако они не бывают изолированными, а возникают на фоне различных проявлений действия профессиональных факторов на весь организм. Роль изменений сердечно-сосудистой системы при различных профессиональных заболеваниях неоднозначна. Чаще влияние профессиональных вредностей на сердечно-сосудистую систему осуществляется опосредованно – через изменения нервно-эндокринной системы, системы крови, респираторного аппарата. В отношении большинства профессиональных факторов речь идет не об их избирательном действии на систему кровообращения и ее регуляцию, а о тропизме к другим органам и системам с вторичным или одновременным вовлечением в процесс и сердечно-сосудистой системы .
2. Основная часть
На производственно-вредные факторы в первую очередь реагирует вегетативная нервная система, обеспечивающая адаптацию организма к различным внешнесредовым воздействиям . Влияние факторов внешней среды на организм всегда следует понимать как взаимодействие, по ходу которого организм приспосабливается. Для этого приспособления используются различные адаптационные механизмы . Приспособительные реакции организма подразделяются на два связанных между собой класса: реакции срочного приспособления, для осуществления которых имеются готовые, вполне сформировавшиеся механизмы, и на постепенно формирующиеся реакции долговременного приспособления, для осуществления которых нет сформировавшихся механизмов.
Понятие о приспособительных реакциях шире понятия о компенсаторных реакциях. Под первыми принято понимать любое проявление адаптации организма к среде, тогда как под вторыми – только те из них, которые обусловливают восстановление гомеостаза после гибели части того или иного органа .
Компенсаторные механизмы включаются на различных уровнях регулирования: саморегуляция в масштабах функционального элемента и составляющих его компонентов (клеточный, субклеточный, молекулярный уровни), местная органная регуляция, общесистемная регуляция в пределах анатомо-физиологической специализированной системы, регуляция обобщенная между системами в масштабах организма .
Под системой принято понимать совокупность относительно автономных элементов, объединенных в качественно единое целое для достижения определенной цели . Полезный приспособительный для системы и всего организма результат служит системообразующим фактором любой функциональной системы. При этом объединение различных органов в функциональные системы с полезным для организма результатом всегда происходит по типу саморегуляции . Процесс саморегуляции является циклическим и осуществляется на основе «золотого правила» П.К. Анохина: всякое отклонение от жизненно важного уровня какого-либо фактора служит толчком к немедленной мобилизации многочисленных аппаратов соответствующей функциональной системы, вновь восстанавливающих этот приспособительный результат . По уровню и степени мобилизации приспособительных механизмов в ответ на действие возмущающего фактора, а также по скорости восстановления физиологических функций можно судить о состоянии соответствующей системы .
Комбинации компенсаторно-приспособительных реакций, которые использует организм для поддержания гомеостаза, исключительно разнообразны. Однако принципы их действия однотипны и немногочисленны . Один из них заключается в непрерывном изменении физиологических функций организма, соответствующем колебаниям силы и частоты действия факторов окружающей среды. Общая черта компенсаторно-приспособительных реакций организма состоит в том, что все они представляют собой ту или иную комбинацию его физиологических функций и развертываются на принципиально единой, стереотипной материальной основе и, как правило, с большей, чем обычно, интенсивностью . Несмотря на указанную общность, на практике принято выделять адаптационные реакции, основанные на внутренних процессах в системе, обеспечивающих сохранение ее внешних функций, и реакции компенсаторные, направленные на сохранение функции системы даже в случае нарушения деятельности функционального элемента . Правильное понимание проблемы взаимоотношений структуры и функции – необходимая предпосылка к решению принципиальных теоретических и практических вопросов здоровья, заболевания, выздоровления, профилактики , в том числе и в медицине труда. Только при превышении определенного уровня воздействия наступает нарушение единства количества (раздражитель) и качества (реакция организма) . При изучении влияния профессиональных вредностей на здоровье человека во внимание принимается не любое отклонение показателя от физиологической нормы, а только то, которое связано с неблагоприятными реакциями организма, вызывающими нарушение гомеостаза . Общеизвестно, что приспособление человека к постоянно меняющимся условиям внешней и внутренней среды во многом определяется способностью сердечно-сосудистой системы адекватно обеспечивать колеблющиеся потребности организма . Адаптация сердца к меняющимся условиям функционирования обеспечивается как особым свойством этого органа к саморегуляции, так и тонкими механизмами экстракардиальной регуляции . Основными компонентами сложного механизма компенсации считают кардиальный фактор (компенсаторная гиперфункция и гипертрофия), экстракардиальный фактор (изменение сосудистого тонуса, наполнение депо крови, внешнее и тканевое дыхание) и регуляторные механизмы, обеспечивающие мобилизацию этих двух факторов и их координацию в целостном организме.
Не вызывает сомнения, что только методы системного анализа физиологических функций, имеющих большое число переменных, которые вначале могут быть изменены незначительно или даже оставаться неидентифицированными , являются единственно пригодными для изучения патофизиологических закономерностей при сердечно-сосудистых заболеваниях .
В медицине труда выделяют два основных класса действующих на сердечно-сосудистую систему факторов – первичные (физические факторы) и вторичные. Вторичные факторы, не имея избирательной тропности к сердечно-сосудистой системе, приводят к вторичным изменениям вследствие уже имеющейся патологии, а следовательно, и более чувствительны к воздействию профессиональных факторов
. Но так или иначе действие патогенных факторов на сердце и его повреждение сопровождаются активацией реакций, направленных на устранение или уменьшение степени альтерации миокарда и его последствий. Совокупность этих реакций обеспечивает более или менее длительное приспособление поврежденного сердца к меняющимся условиям его функционирования .Общим звеном различных долговременных адаптационных реакций организма является существующая в клетках всех органов и систем связь между функцией и генетическим аппаратом. Через эту связь функциональная нагрузка, вызванная действием факторов среды, влечет за собой увеличение скорости синтеза нуклеиновых кислот и белков и формирование «структурного следа» в системе. Системный «структурный след» представляет собой комплекс изменений, обеспечивающих увеличение физиологической мощности систем и органов. Он составляет основу адаптации .
Приспособительные реакции организма в целом, и сердца в частности, подразделяются на два связанных между собой класса, а именно на реализующиеся «с места» реакции срочного приспособления и на постепенно формирующиеся реакции долговременного приспособления. Долговременная адаптация охватывает реакции, для осуществления которых в организме нет вполне готовых сформировавшихся механизмов, а имеются лишь генетически детерминированные предпосылки, обеспечивающие постепенное формирование таких механизмов при многократном или достаточно длительном действии факторов внешней среды, т.е. при многократном или длительном использовании наличных механизмов срочной адаптации .
В целом цепь явлений, реализующихся в сердце при адаптации, состоит в том, что уровень функции через изменение содержания богатых энергией фосфорных соединений регулируется синтезом нуклеиновых кислот и белков, т.е. через активность генетического аппарата клетки. В результате возникшие изменения уровня функции получают своевременное структурное обеспечение .
При компенсаторной гиперфункции сердца наблюдается последовательная интенсификация процессов возбуждения, сопряжения и сокращения. Решающую роль в процессе сопряжения возбуждения с сокращением играет саркоплазматический ретикулум, который структурно связывает место первичного возникновения возбуждения – клеточную мембрану – и место осуществления сокращения – миофибриллы . Интенсификация возбуждения при гиперфункции неминуемо приводит к интенсификации деятельности сократительного механизма. Это может проявляться в увеличении количества актомиозиновых связей, или тянущей силы, которую развивает каждая такая связь. При всех условиях интенсификация деятельности сократительного механизма приводит к увеличенному расходу АТФ миокардом и повышенному потреблению кислорода, необходимого для ресинтеза АТФ, посредством окислительного фосфорилирования , . Напряжение миокарда является непосредственным результатом использования основной части образующейся в нем энергии и прямым критерием, характеризующим сократительную функцию миокарда. Напряжение представляет собой главный фактор, определяющий потребление кислорода сердечной мышцей . Выявленная нами тенденция к повышению внутримиокардиального напряжения как в кольцевом, так и в меридиональном направлениях у исследованных групп больных свидетельствует о повышении потребления миокардом кислорода и интенсивности функционирования структур сердца. Наблюдаемое развитие непрерывной компенсаторной гиперфункции – по существу вариант долговременной адаптации сердца к повреждению, т.е. имеет под собой соответствующую структурную основу.
Из общих механизмов повреждения клеток миокарда расстройство процессов энергоснабжения кардиомиоцитов часто является инициальным и ведущим механизмом их альтерации. Повреждение клеток миокарда любого характера обусловливает нарушение основного окислительного пути ресинтеза АТФ в цикле трикарбоновых кислот митохондрий. В связи с этим возрастают доля и роль других механизмов ресинтеза АТФ. Однако образующегося в них количества АТФ недостаточно для обеспечения сократительной функции сердца . Главные причины депрессии аэробного ресинтеза АТФ при действии патогенных факторов различного характера – снижение эффективности окислительных процессов в связи с дефицитом кислорода и/или субстратов метаболизма и повреждение структуры и ферментных систем митохондрий. Дефицит кислорода и субстратов метаболизма сам по себе, видимо, не вызывает необратимой альтерации клеток миокарда. Последнее может быть следствием каскада биохимических и физико-химических реакций, вызванных угнетением аэробного и интенсификацией анаэробного метаболизма. Наполнение восстановленных форм коферментов, ферментов и продуктов метаболизма определяет развитие внутриклеточного ацидоза. Кроме того, повреждаются ферментные механизмы транспорта энергии макроэргических фосфатов, главным образом АТФ-АДФ-транслоказа и креатинфосфокиназы, и происходит альтерация механизмов усвоения энергии АТФ .
Выделяют несколько взаимосвязанных механизмов физико-химической и структурной альтерации мембран клеток миокарда :
1) чрезмерная интенсификация липопероксидного процесса;
2) значительная активация мембраносвязанных, солюбилизированных и лизосомальных протеаз, фосфолипаз;
3) внедрение продуктов указанных процессов (высшие жирные кислоты, гидроперекиси липидов, другие амфифильные соединения) в мембраны клеток;
4) торможение процессов ресинтеза поврежденных липидных и белковых компонентов мембран и синтеза их de novo;
5) нарушение конформации молекул белка и липопротеидов;
6) растяжение и микроразрывы мембран в результате набухания кардиоцитов и их органелл .
Повреждения мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов представляют собой главные и нередко инициальные причины патогенеза при многих формах патологии сердца и сопровождаются, как правило, потерей ими ионов калия и магния, увеличением уровня внутриклеточного натрия и кальция, гипергидратацией кардиомиоцитов (за счет нарушения механизмов регуляции объема кардиомиоцитов) .
Действие патогенных факторов на сердце и повреждение его, как правило, сопровождаются активацией реакций, направленных на устранение или уменьшение степени альтерации миокарда и ее последствий. Совокупность этих реакций обеспечивает более или менее длительное приспособление поврежденного сердца к меняющимся условиям его функционирования .
Показано, что морфофункциональные изменения в сердце при его патологии «ишемического» и «неишемического» происхождения в значительной мере детерминированы изменениями на уровне генетического аппарата и/или на уровне механизмов регуляции наследственной информации . Связь между функцией и генетическим аппаратом клетки составляет ключевое звено долговременных адаптационных реакций организма . Значение увеличения синтеза как необходимого звена адаптации определяется тем, что адаптация приводит к структурным изменениям в системах транспорта кислорода и его утилизации, которые повышают возможность этих систем транспортировать и утилизировать кислород и субстраты окисления. Функция активирует генетический аппарат клеток миокарда . Активирует синтез белка тот же фактор, который определяет трату АТФ, соответственно возникновение относительного дефицита богатых энергией фосфорных соединений при гиперфункции сердца и систолическое напряжение сердечной мышцы. Активация синтеза РНК составляет начальное звено в реакции генетического аппарата на возросшую функцию. Но реакция генетического аппарата на стационарное увеличение функции сердца представляет собой стадийный процесс. Вслед за выраженной активацией синтеза нуклеиновых кислот и белков в аварийной стадии и нормализацией синтеза в стадии устойчивой адаптации может развиваться третья стадия, характеризующаяся снижением синтеза и распадом РНК и белка и нарушением обновления клеточных структур.
Активация генетического аппарата, возникшая в ответ на увеличение физиологической функции сердца, обеспечивает рост массы сердца. Возникающее в ответ на увеличение физиологической функции усиление активности генетического аппарата осуществляется таким образом, что основные белки мышечной клетки накапливаются не одновременно, а гетерохронно, т.е. одни структурные белки синтезируются и накапливаются быстрее других .
Гипертрофия – один из наиболее универсальных и гибких механизмов приспособления миокарда к относительно длительным изменениям гемодинамических условий работы сердца. Морфологически наблюдаются изменение геометрии клеток, гиперплазия внутриклеточных элементов (миофибрилл, митохондрий, Т-тубул). Простым механическим следствием гипертрофии миокарда является нормализация нагрузки на единицу его поперечного сечения . Главный фактор структурного изменения кардиомиоцитов – собственно механическая нагрузка на кардиомиоциты, в то время как нейрогуморальные воздействия следует рассматривать лишь как ко-факторы, способные модулировать эти изменения , в частности факторы роста . Отмечается , что рост клеток определяется факторами роста, рецепторами факторов роста, внутриклеточными переносчиками и белками, регулирующими трансдукцию генов. Гипертрофия кардиомиоцитов меняется качественно и количественно путем изменчивой экспрессии изоформ белков при различных типах гипертрофии, т.е. существуют множественные механизмы развития гипертрофии . Вместе с тем установлено, что патологическое увеличение массы левого желудочка зависит не столько от гипертрофии кардиомиоцитов, сколько от пролиферации фибробластов, эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток стенок сосудов и обогащения матрикса . Это приводит к уплотнению миокарда, нарушению диастолической функции желудочков, аритмиям и повышению опасности внезапной смерти. Содержание коллагена во внеклеточном матриксе находится под контролем ренин-ангиотензин-альдостероновой системы . Молекулы ангиотензина II связываются с рецепторами АТ1 на мембране фибробластов, что сопровождается повышением уровня цитоплазматического кальция и тканевого фактора роста ТGF-бета. Последнему фактору приписывают ключевую роль в экспрессии генов белков внеклеточного матрикса, реализующуюся посредством его связывания со своими рецепторами на мембране фибробластов. В регуляции структуры внеклеточного матрикса участвует не только внешний ангиотензин II, но и тот, который образуется в миокарде, особенно в эндокарде, проводящей системе и правом предсердии благодаря наличию ангиотензинпревращающего фермента в фибробластоподобных клетках миокарда. В то же время развитие гипертрофии и фиброза может протекать без повышения активности АПФ в миокарде за счет активации химазы .
Гипертрофия миокарда – универсальный механизм поддержания насосной функции сердца при хронически действующих на сердце повреждающих факторах. Как уже указывалось, основное условие возникновения гипертрофии – возрастание относительной нагрузки на миоциты, что функционально выражается в увеличении напряжения на единицу поперечного сечения миокарда. Возрастание напряжения, однако, приводит к росту поперечного сечения мышцы, и этим достигается снижение напряжения до нормальных величин . Увеличенная толщина стенки компенсирует повышение внутрижелудочкового давления. Поскольку напряжение стенки – главный детерминант поглощения кислорода, базовое (в покое) поглощение желудочком кислорода на единицу его массы остается нормальным.
Таким образом, суммарное поглощение кислорода желудочком возрастает пропорционально его массе, так как кровоток в миокарде регулируется главным образом поглощением кислорода, при стабильной гипертрофии базовый кровоток, приходящийся на единицу массы миокарда желудочка, остается нормальным. Вместе с тем найдено, что при гипертрофии отношение числа капилляров к числу мышечных волокон, так же как и в нормальном сердце, близко к единице, хотя вследствие увеличения размеров мышечных клеток расстояние между капиллярами возрастает. Неизменность отношения числа мышечных клеток к числу капилляров, с одной стороны, и увеличение базового кровотока при гипертрофии – с другой показывают, что с ростом массы желудочка капилляры дилатируются. Таким образом, если учесть, что коронарный резерв определяется как отношение максимального кровотока к базовому , то становится ясно, что при гипертрофии миокарда из-за базовой дилатации капилляров он оказывается сниженным .
В последние годы появились публикации, где показана тесная корреляция максимального потребления кислорода в покое и при нагрузке и диастолических свойств сердца . Результаты исследований подтверждают, что именно диастолические свойства детерминируют функциональный резерв сердца и толерантность к нагрузкам , .
В то же время изменение диастолической функции – один из наиболее ранних признаков ухудшения функции сердца . Основу одновременного снижения скорости расслабления и растяжимости миокарда может составлять их общая зависимость от процессов, которые происходят в миофибриллах. Скорость снижения давления в левом желудочке или константа времени расслабления должны быть пропорциональны скорости удаления кальция при условии достаточного количества АТФ в миофибриллах. В диастолической паузе наличие увеличенного числа неразомкнутых актомиозиновых связей способствует снижению растяжимости миофибрилл, что выражается в повышении диастолической упругости левого желудочка . Однако главными детерминантами расслабления в сердечной мышце являются механические условия его протекания (конечная систолическая длина мышечных волокон, конечный систолический груз, гетерогенность удлинения саркомеров, последовательность нагружения миокарда) . Выделяют еще несколько основных характеристик, модулирующих процесс диастолы. Это, например, атриовентрикулярный градиент давления в течение диастолы, зависящий от комплекса причин (сократимости левого предсердия, релаксации и жесткости камер сердца) и изменяющий скоростные и объемные параметры наполнения левого желудочка , метаболические, нейрогуморальные влияния .
Допускается возможность прямой паракринной или опосредованной регуляции диастолической функции за счет высвобождения медиаторов (NO, эндотелина-1, предсердного натрийуретического фактора или других неизвестных агентов) из коронарного эндотелия. Процесс диастолы определяют также жесткость миокарда и общая жесткость камер (левого предсердия и левого желудочка), которые зависят от массы миокарда, наличия в нем склеротических изменений, зон гипертрофии и дезорганизации клеток, геометрии камер, отношения давление/объем, коронарного тургора, состояния соседних камер, перикардиального и внутриплеврального давления . Все перечисленные детерминанты взаимозависимы, их относительное значение изменяется как во время каждого сердечного цикла, так и при различных патологических состояниях , . Диастолическая дисфункция наряду с изменением геометрии и объемов левого желудочка, гипертрофией миокарда, изменением напряжения стенок и систолической дисфункцией составляет понятие «ремоделирование» левого желудочка . Однако процесс ремоделирования охватывает не только левый желудочек, но и другие камеры сердца, т.е. происходит ремоделирование сердца в целом . Процесс ремоделирования сердца чрезвычайно сложен, поскольку все определяющие его факторы взаимодействуют и конечный результат у разных индивидуумов значительно варьирует , он связан с прогрессирующей реструктуризацией цитоархитектоники и диспропорциональным накоплением внеклеточного матрикса как следствие острой и/или хронической альтерации клеток , . К настоящему времени появилось большое количество работ, подтверждающих возможность структурно-функциональной перестройки миокарда и при иных, в том числе некоронарогенных, повреждениях сердца . В качестве причин, приводящих к прогрессирующей альтерации цитоархитектоники миокарда и сосудов, избыточному накоплению внеклеточного матрикса, несбалансированной гипертрофии миокарда и сосудистой стенки, рассматриваются активизация «immediate early»-генов (с-myc, c-gun), неспецифических ростковых факторов (бета-трансформирующего и инсулинзависимого факторов роста, вазопрессина, ангиотензина II, эндотелина, альдостерона, катехоламинов, интерлейкинов и т.д.), нарушение продукции вазодепрессивных субстанций (простациклина, оксидазотного эндотелийзависимого релаксирующего фактора, кинина) , . Значительную роль в этом играет предсердный натрийуретический пептид, продуцирующийся кардиомиоцитами предсердий и проявляющий антимитотическую, антипролиферативную активность, блокирующий высвобождение ренина, альдостерона, вазопрессина, снижающий канальцевую реабсорбцию натрия и модулирующий активность естественных депрессорных систем . Отмечена прямая зависимость продолжительности систолы левого предсердия и индекса пассивного опорожнения от величины КДД в левом желудочке. Известно, что состояние левого предсердия во многом зависит от функциональной способности миокарда левого желудочка. В нашем исследовании выявлена не только левожелудочковая дисфункция, но и левопредсердная, связанная, на наш взгляд, с тем, что процесс ремоделирования охватывает все камеры сердца. Об этом свидетельствуют выявленная диастолическая дисфункция правого желудочка у обследованных групп больных и признаки легочной гипертензии.
Именно правый желудочек подвергается первоочередной гемодинамической мобилизации в начальном этапе различных приспособительных реакций организма. Компенсаторная мобилизация правого желудочка обеспечивается большим содержанием в нем энергетических веществ, увеличенным количеством окисленных ферментов, большим представительством симпатического отдела нервной системы
. Физиологическая роль правого желудочка прежде всего состоит в обеспечении кровотока через легкие. Опорожнение правого желудочка позволяет также поддерживать нормальное давление в системе магистральных вен, что препятствует их переполнению кровью, перерастяжению и предупреждает возникновение застоя в большом круге кровообращения . У больных с дисфункцией левого желудочка повышение давления в левом предсердии ведет к повышению давления на путях притока крови к нему – в легочных венах и капиллярах. Условиями поддержания нормального градиента давления между левым предсердием и легочной артерией (20 мм рт. ст.), необходимого для обеспечения тока крови через легкие, является увеличение преднагрузки посредством повышения тонуса вен, возврата крови к сердцу и формирование венозной легочной гипертензии. Это – основа для диастолической дисфункции правого желудочка, но ее развитие может быть обусловлено и взаимодействием желудочков. Дисфункция правого желудочка может играть самостоятельную существенную роль в прогрессировании нарушений гемодинамики у больных с поражением левого желудочка и левожелудочковой недостаточностью .Анатомически объединенные системой кровоснабжения, фиброзно-мышечным аппаратом, общей перегородкой и внутригрудным давлением желудочки сердца имеют тесное механическое и функциональное взаимодействие , , что позволяет рассматривать сердце как механическое единое целое или синцитиум . Межжелудочковое взаимодействие выражается во взаимном влиянии сократимости, пост- и преднагрузки обоих желудочков, их взаимозависимости в фазы систолы и диастолы как в норме, так и при поражениях миокарда . Дисфункция правого желудочка играет существенную роль в механизмах прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Ее формирование необходимо рассматривать через призму оценки взаимозависимости и взаимодействия левого и правого желудочков сердца. Основным фактором, через который опосредуется взаимодействие желудочков, является межжелудочковая перегородка. Один из возможных путей реализации межжелудочкового взаимодействия – деформация желудочков, зависящая от соотношения сил в области межжелудочковой перегородки, эластических структурных изменений, в частности гипертрофии и дилатации .
В настоящее время предлагается концепция, основанная на роли ремоделирования сердца в патогенезе сердечной недостаточности, которая рассматривает снижение фракции выброса как следствие увеличения объема камеры. Возможно, что ремоделирование желудочка, а не его сократительная дисфункция является ключом к характеристике выраженности снижения фракции выброса . Исследования , , , указывают на то, что ремоделирование сердца представляет собой прогрессирующий процесс, не обязательно связанный с инфарктами, инфекциями или интоксикациями, ведущий к появлению и развитию хронической сердечной недостаточности. Утрата нормальной эллипсоидной формы желудочка – ранний признак повреждения сердца, который предшествует и может стать пусковым моментом к развитию хронической сердечной недостаточности, а в последующем ремоделирование сердца сопровождает ее и может самостоятельно усугубить дисфункцию желудочков . В развитии сердечной недостаточности неразрывно связаны адаптационные и патологические процессы. С этой точки зрения сердечная недостаточность предстает как адаптивно-патологический процесс. В ходе развития сердечной недостаточности происходит закономерная реорганизация внутриклеточных процессов, препятствующих падению энергетического потенциала. При этом основными механизмами являются уменьшение утилизации энергии в кардиомиоцитах и сужение их функционального диапазона. Так, временная реорганизация клеточных процессов при недостаточности снижает утилизацию энергии и увеличивает устойчивость миоцитов по отношению к внешним возмущениям . Каждый раз в ответ на возмущающие воздействия в миоцитах возникают процессы, направленные на элиминирование результатов возмущения. Если возмущения кратковременные и недостаточно сильные, элиминирование оказывается полным, а изменения, связанные с возмущающими воздействиями, обратимы. При достаточно сильных или длительных воздействиях, миоциты претерпевают глубокую пространственно-временную реорганизацию, переходя на новый, хотя и менее устойчивый, уровень. При нарушении систолической функции снижаются скорость нарастания внутрижелудочкового давления и достигаемый максимум давления в период напряжения миокарда левого желудочка, удлиняется период напряжения и укорачивается период изгнания . Перегрузка клеток миокарда Са2+ потенцирует их повреждение, активируя Са2+-зависимые гидролазы (включая фосфолипазы, фосфатазы, АТФазы), разобщая процесс окислительного фосфорилирования в митохондриях, ускоряя липопероксидные реакции, ингибируя функционирование Na+, К+-насоса, активируя актомиозиновое взаимодействие и механическое разрушение сарколеммы и вставочных дисков, электрофизиологические изменения. Последние выражаются в снижении амплитуды потенциала покоя и действия, уменьшении скорости фазы 0 потенциала действия, изменении скорости спонтанной диастолической деполяризации (фазы 4 потенциала действия) .
Развитие структурных и функциональных нарушений при воздействии патогенных факторов на сердце во многом зависит от характера изменений в генетической программе клеток миокарда, а также в механизмах ее реализации. Указанные изменения вызваны мутациями, экспрессией ранее «молчавших» или подавлением активности функционирующих генов, внедрением в генный фрагмент чужеродной ДНК, нарушением процессов транскрипции и биосинтеза белка
. Кроме того, в последнее время получены данные, свидетельствующие об усилении апоптоза при сердечной недостаточности. Предполагается, что в его основе лежат нарушения микроокружения клеток .Установлен факт патогенетической взаимосвязи сердечной недостаточности и повышенной экспрессии цитокинов. Существуют несколько взаимосвязанных компонентов иммунной системы, которые могут быть задействованы в патогенезе хронической сердечной недостаточности: эндотелин-1, оксид азота, аутоантитела, молекулы адгезии и провоспалительные цитокины . Среди последних важное значение придается фактору некроза опухоли ФНО-альфа, интерлейкину 1 и интерлейкину 6.
На сегодняшний день очевидно, что влияние провоспалительных цитокинов складывается по крайней мере из четырех ключевых составляющих :
1) отрицательного инотропного действия;
2) ремоделирования сердца;
3) нарушения эндотелийзависимой дилатации артериол;
4) усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры.
Утрата важного компенсаторного механизма, каким является эндотелий-зависимая релаксация артериол в периферической мускулатуре, может обусловливать появление таких клинических симптомов хронической сердечной недостаточности, как снижение толерантности к физическим нагрузкам и уменьшение силы и выносливости скелетной мускулатуры. Но для формирования синдрома хронической сердечной недостаточности наиболее важны «долговременные» эффекты провоспалительных цитокинов, проявляющиеся постепенным разрушением внеклеточного коллагенового матрикса миокарда. Существуют данные, свидетельствующие о том, что высокая концентрация растворимой формы рецептора ФНО-a – наиболее независимый предиктор неблагоприятного прогноза больных хронической сердечной недостаточностью . Причем согласно гипотезе миокардиальной продукции цитокинов кардиомиоциты способны продуцировать ФНО-a, количество которого находится в прямой зависимости от степени напряжения стенки миокарда («диастолического стресса»), и тем больше, чем выше уровень КДД в левом желудочке. В то же время растущий стресс миокардиальной стенки и изменение биомеханики миокара сами по себе являются потенцирующими факторами, способствующими изменению генной экспрессии, и могут также вести к апоптозу . Кроме того, ФНО-a может ускорять апоптоз эндотелиальных клеток вследствие окислительного стресса, который вызывает эндотелиальную дисфункцию за счет нарушения продукции NO эндотелием.
Предполагается, что в основе развития эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью могут быть несколько механизмов:
1) снижение высвобождения NO в ответ на рецептор- или потокобусловленное воздействие;
2) дефицит исходного субстрата – L-аргинина;
3) увеличенная инактивация NO свободнорадикальными веществами;
4) повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы и соответственно увеличенный распад брадикинина.
Нарушение или подавление NO- генерирующих путей могут вызвать развитие ишемии, активацию тромбоцитов, адгезию и инфильтрацию моноцитов, тем самым инициировать поражение сосудистой стенки, в том числе атеросклеротическое. Наряду с уменьшением синтеза NO, снижение напряжения сдвига на границе взаимодействия потока крови и эндотелия сосудов приводит к увеличению продукции эндотелина-1, который вызывает секрецию катехоламинов и усиливает действие других нейрогормонов (аргинина, вазопрессина, ангиотензина II, альдостерона), что может вызывать ремоделирование сердца, стимулировать гипертрофию левого желудочка и нарушать процессы образования коллагена в сердце. Освобождение эндотелина-1 можно ожидать в ответ на любое локальное изменение условий кровотока .
Вместе с тем известно, что цитокины индуцируют образование NO в миокарде. Цитокининдуцированная форма NO оказывает прямое токсическое действие на миокард, активирует процессы интерстициального роста и фиброза, что усиливает отрицательное инотропное действие NO на миокард и вызывает геометрическое ремоделирование сердца. Предполагается, что это – следствие активации растворимой гуанилатциклазы с последующей генерацией цГМФ, который подавляет сократимость миокарда путем снижения концентрации кальция в цитоплазме. Оксид азота, индуцированный цитокинами, также оказывает отрицательный хронотропный эффект. Адренергические агонисты (ангиотензин II и вазопрессин) повышают экспрессию в кардиомиоцитах индуцированной цитокинами синтазы окида азота – i NOS .
При хронической сердечной недостаточности имеют место и изменения в экспрессии генов, отвечающих за так называемую модулирующую контрактильную функцию , определяющую способность миокарда изменять свою функцию под воздействием физиологических стимулов (нейромедиаторов, гормонов, цитокинов и т.д.). Специфические нарушения, являющиеся причиной расстройств модулирующей функции миокарда, в основном обусловлены патологией бета-адренергической системы, в частности истощением бета-адренергической стимуляции вследствие изменения количества рецепторов за счет их интернализации путем эндоцитоза в цитозольные везикулы, а также нарушения сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. По мнению M.R. Bristow, важность бета-адренорецептор-аденилатциклазного комплекса при хронической сердечной недостаточности определяется не только его активным влиянием на процессы сокращения и расслабления миокарда, но и на прогрессирование заболевания, связанное с прямыми кардиотоксическими эффектами симпатико-адреналовой системы. Но при этом нарушен и ингибирующий компонент модулирующей функции по причине снижения парасимпатического влияния на миокард , . Полученные данные свидетельствуют о том, что даже в отсутствие адренергической стимуляции часть бета-адренергических рецепторов миокарда находится в активированном состоянии и таким образом поддерживается собственная внутренняя контрактильная функция миокарда. Важную роль в этой активации играет ренин-ангиотензиновая система . Активация симпатико-адреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем и системы предсердного натрийуретического фактора сопровождается неблагоприятными биологическими эффектами, которые в свою очередь приводят к дисфункции и ремоделированию миокарда, а последние создают основу развития хронической сердечной недостаточности . Между скелетной мускулатурой, сосудодвигательным и дыхательным центрами существуют нейрогенные связи, которые осуществляются при участии эргорецепторов, расположенных в скелетных мышцах. Это миелиновые и демиелинизированные афферентные нервные волокна, чувствительные ко всем метаболическим изменениям, связанные с работой скелетных мышц. Их стимуляция приводит к изменениям вентиляции в ответ на физическую нагрузку и определяет ряд циркуляторных изменений в результате повышения активности симпатико-адреналовой системы . Повышенная активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием, что определяет развитие патологических изменений в периферических тканях. В ответ на патологические изменения в скелетной мускулатуре нарушается функция эргорецепторов, что проявляется их сверхстимуляцией, что в свою очередь ведет к гиперактивации симпатико-адреналовой системы .
В процессе компенсации нарушенных функций при различных болезнях обстоятельства могут складываться таким образом, что уровень функциональной активности того или иного органа поддерживается на уровне, близком к нормальному, при наличии все усиливающихся морфологических изменений. Сохранение работоспособности органа в условиях все новых и новых вспышек деструктивных изменений обеспечивается соответствующими контрмерами в виде регенераторно-гиперпластических процессов, приводящих в конце концов к резкой структурной перестройке ткани. Организм «жертвует» своей структурой ради сохранения «функционального гомеостаза», т.е. нормального общего баланса функций и достаточно высокого уровня каждой из них. Отмечается волнообразность течения регенераторной реакции при длительном патогенном воздействии, которая обусловливается ритмичным характером биологических процессов, причем проявляется это двояко. С одной стороны, организм формирует биологический ритм, соответствующий частоте данного воздействия, с другой – он способен поддерживать этот приспособительный режим работы не непрерывно, а только временно, на протяжении отдельных периодов, сменяемых ослаблением биосинтетических процессов. Таким образом, допускается возможность углубления патогенного воздействия, но и в результате очередного «эндогенного» снижения напряженности репаративной регенерации при сохранении той же интенсивности отрицательных влияний окружающей среды .
Нарушение механизмов регуляции функции сердца развивается на одном или нескольких уровнях:
1) на уровне взаимодействия биологически активных веществ с рецепторами кардиомиоцитов;
2) на уровне клеточных, так называемых вторых посредников (мессенджеров) нервных влияний – циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), образующихся в ответ на действие «первых посредников» – нейромедиаторов и гормонов;
3) на уровне метаболических клеточных реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами и другими внутриклеточными «медиаторами».
Как правило, действие патогенных факторов на сердце сопровождается активацией реакций, направленных на устранение или уменьшение степени альтерации миокарда и ее последствий. Совокупность этих реакций обеспечивает более или менее длительное приспособление поврежденного сердца к меняющимся условиям его функционирования .
3. Заключение
Модифицирующее влияние производственных факторов на состояние кардиоваскулярной системы отмечается и при сочетании профессиональной и сердечно-сосудистой патологии, в частности с артериальной гипертонией. Прежде всего это влияние заключается в индуцировании гиперфункции левого желудочка и формировании функциональной недостаточности сердца. Главной отличительной чертой, как и в случае изолированных форм профессиональной патологии, является различный вариант авторегуляции сердечной деятельности. При воздействии химического фактора происходит активация гомеометрического механизма.