Ахондроплазия. Клинический случай
Ахондроплазия. Клинический случай
Аннотация
В статье представлено описание клинического случая ахондроплазии, наиболее распространенной формы карликовости, редкого аутосомно-доминантного заболевания, которое относится к остеохондродисплазиям. Ахондроплазия — это наследственная форма патологии скелета, приводящая к непропорционально низкому росту больных, а также к мультисистемным сопутствующим изменениям в организме. Причиной развития аномалий скелета при этой патологии являются мутации в генах, отвечающих за формирование соединительной ткани.
Течение ахондроплазии у ребенка представлено с периода новорожденности. Диагноз у пациента подтвержден молекулярно-генетическим и рентгенологическим методами, а также имеется большинство описанных при этом заболевании фенотипических изменений. При достижении необходимых весовых показателей мальчику назначен Восоритид — корректор метаболизма костной и хрящевой ткани.
1. Введение
Среди наследственных болезней соединительной ткани заметное место занимают остеохондродисплазии, которые вызывают аномальное развитие скелета, костей или хрящевой ткани. У больных, имеющих остеохондродисплазии, причиной аномалий развития являются мутации в генах белков, отвечающих за формирование соединительной ткани. В группе остеохондродисплазий одним из наиболее известных заболеваний является ахондроплазия (OMIM 100800), характеризующаяся низким ростом, короткими конечностями, характерной формой черепа (макроцефалия с гипоплазией средней части лица) и «трезубцеобразными» руками с избыточным расстоянием между третьим и четвертым пальцами — редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Причина развития ахондроплазии — мутация в гене рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) . Этот ген имеет полную пенетрантность, расположен в терминальном участке короткого плеча хромосомы 4 в регионе 4р16.3 и содержит 19 экзонов
, .Распространенность ахондроплазии в мире, согласно доступным литературным источникам, варьирует в пределах — от 3,6 до 6,0 на 100 000 новорожденных в США
, в регионах южной и юго-восточной Азии и Океании — 5,9 на 100 000 новорожденных . По данным EUROCAT, предоставляющих информацию о заболеваниях с врожденными аномалиями в Европе, распространенность ахондроплазии составляет 3,72 на 100 000 новорожденных . Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, более 85% случаев связаны с мутацией de novo , .Белок FGFR3 — один из четырех рецепторов фактора роста фибробластов у человека, расположенных на поверхности клеток, состоит из внеклеточного домена с тремя иммуноглобулиноподобными участками, трансмембранного домена и внутриклеточного разделенного домена тирозинкиназы
, . Белок FGFR3 наиболее распространен на поверхности хондроцитов, однако встречается и на поверхности клеток, образующих другие ткани. Этот белок является негативным регулятором развития кости, способствуя терминальной дифференцировке хондроцитов. Факторы роста фибробластов, являющиеся лигандами, связываются с внеклеточными доменами белка FGFR3 и изменяют их конформацию, что приводит к димеризации, трансфосфорилированию и активации рецептора , .При ахондроплазии мутации происходят в нуклеотиде 1138 гена FGFR3, в результате которых аминокислота глицин заменяется на аргинин в положении белка 380 (G380R). Примерно у 98% больных с ахондроплазией происходит мутация c.1138G>A, а примерно у 1% — c.1138G>C. Оба варианта мутаций вызывают усиление функции белка FGFR3
, .Патогенез развития ахондроплазии включает в себя несколько механизмов. Один из них представляет собой постоянную активацию рецептора FGFR3 за счет мутации в гене, приводящей к нарушению убиквитинирования рецептора, которое служит сигналом для лизосомальной деградации и прекращения передачи сигналов рецептором. Вследствие этого рецепторы дольше сохраняют способность передавать сигнал
. Также считается, что причиной развития заболевания является лиганд-независимая стимуляция активности тирозинкиназы белка FGFR3 и нерегулируемая передача сигнала через белок .Подходы к лечению ахондроплазии изменялись в течении некоторого времени. Так, одним из методов коррекции заболевания, было назначение гормона роста, однако в результате его приема наблюдалось непропорциональное увеличение возраста костной ткани, что увеличивало вероятность усугубления диспропорции тела пациента
. Применение хирургических методов для увеличения длины костей сопряжено с высоким уровнем осложнений, такими как тугоподвижность смежных суставов и переломы .В 2021 году был одобрен препарат Восоритид, разработанный для лечения ахондроплазии, который представляет собой модифицированный рекомбинантный аналог натрийуретического пептида С-типа (CNP)
. Как и CNP, его аналог связывается с рецептором натрийуретического пептида 2 (NPR-B), стимулирует выработку внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата и ингибирует сигнальный каскад FGFR3, что противодействует влиянию постоянной активации белка FGFR3 на хондроциты и способствует эндохондральному росту кости. В отличие от CNP, Восоритид за счет структурной модификации устойчив к расщеплению нейтральной эндопептидазой и имеет более длительный период полувыведения (почти в 10 раз выше в сравнении с CNP), что позволяет использовать препарат 1 раз в сутки . Данные по безопасности, эффективности и побочных действиях Восоритида были представлены в клинических исследованиях II и III фазы. Исследование II фазы показало, что однократное ежедневное подкожное введение Восоритида сопровождалось в целом слабо выраженными побочными эффектами (серьезные побочные эффекты были выявлены у 11% исследуемых пациентов) и привело к устойчивому увеличению годичной скорости роста. Среднегодовая скорость роста увеличилась по сравнению с исходным уровнем, пропорциональный рост сегментов верхней и нижней части тела наблюдался во всех группах . Исследование III фазы показало, что в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо, пациенты, принимавшие Восоритид, достигли лучших показателей увеличения роста. Никаких новых побочных эффектов выявлено не было. В результате клинических исследований было определено, что рекомендуемая доза препарата — 15 мкг на килограмм веса больного один раз в день .2. Клинический случай
Представляем клинический случай ахондроплазии у больного Д.
В анамнезе у мамы пациента, имеющей диагноз ахондроплазия, два оперативных родоразрешения. Первый ребенок мальчик — здоров. Вторая беременность закончилась антенатальной гибелью плода с аномалиями, сходными с ахондроплазией, в сроке 34 недели. Случаи внутриутробной гибели плода у больных матерей с ахондроплазией, вынашивавших беременности с пораженными ахондроплазией плодами, также описаны в литературе
.Третья беременность протекала на фоне умеренной преэклампсии, гестационного сахарного диабета, многоводия и плацентарных нарушений. Ультразвуковой скрининг в I и II триместрах беременности женщине не проводился. В сроке беременности 31 неделя мать ребенка прошла УЗИ, которое выявило аномалии развития плода: отставание трубчатых костей и головы от гестационного срока на 4-5 недель, была диагностирована ахондроплазия. Пренатальный консилиум при выявлении врожденного порока развития костно-мышечной системы у плода с учетом срока гестации решил пролонгировать беременность. Плановые оперативные роды в связи с несостоятельностью рубца на матке проведены в сроке гестации 35,2 недели. Родился мальчик с весом 2330 грамм, ростом 46 см, состояние которого оценено по шкале Апгар 5 и 7 баллов на первой и пятой минутах жизни соответственно. Окружность головы и грудной клетки при рождении составили 36 и 28 см соответственно.
В первую минуту жизни мальчик не закричал и не был приложен к груди в связи с получением матерью анестезиологического пособия в виде общего наркоза. Была применена масочная искусственная вентиляция легких до трех минут. Крик у ребенка вялый и монотонный. В связи с состоянием средней тяжести ребенок из родильного зала переведен в палату интенсивной терапии, где находился трое суток в условиях кувеза. Проводились: антигеморрагическая терапия, инфузионная терапия с целью поддержания водно-электролитного баланса, коррекция кислотно-основного равновесия (декомпенсированный респираторный ацидоз) и уровня глюкозы в крови. До шестых суток жизни мальчик находился на частичном парентеральном питании, дополнительная оксигенация осуществлялась восемь суток.
При рождении телосложение мальчика оценено как диспропорциональное, неправильное за счет укорочения верхних и нижних конечностей с короткими плечами и бедрами, короткие пальчики на руках и ногах. Двигательная активность ребенка снижена, ограничен диапазон движений в локтевых суставах, отмечена умеренная гипотония, рефлексы симметричные. Череп новорожденного имеет макроцефалическую форму, с преобладанием мозговой части в сравнении с лицевой. Размеры большого родничка составили 1х1 см, маленький родничок — закрыт. В возрасте 1 месяц 7 дней жизни мальчик был выписан из отделения патологии новорожденных. В целом состояние пациента Д. в этот период соответствует ранее описанным проявлениям ахондроплазии
.В 3 месяца жизни при осмотре врача-генетика у пациента Д. были описаны также следующие стигмы дизэмбриогенеза: короткая шея, седловидная форма носа, готическое небо, короткие конечности, узкая грудная клетка.
Молекулярно-генетическое исследование образца ДНК пациента Д. с целью поиска наиболее частых мутаций в гене FGFR3, регистрируемых при ахондроплазии и гипохондродисплазии, выявило патогенный вариант с.1138G>A(p.Gly380Arg) в гетерозиготном состоянии, то есть у мальчика подтвержден диагноз ахондроплазии с наиболее частой мутацией среди пациентов с этим заболеванием
, .В возрасте одного года у мальчика на рентгенограмме конечностей зафиксировано изменение метафизарно-эпифизарных отделов костей конечностей без ядер окостенения, ультразвуковые признаки дисплазии левого тазобедренного сустава, что соответствует характерным рентгенологическим изменениям при ахондроплазии
, , , .В возрасте 1 год 5 месяцев на рентгенограмме нижних и верхних конечностей в прямой проекции у мальчика описано укорочение бедренных, большеберцовых, малоберцовых, плечевых костей, костей предплечий. Также отмечены деформации массивных эпифизов, ядра окостенения малых размеров, кортикальный слой без особенностей, снижения плотности костей не описано. В целом костный возраст соответствует одному году. В два года у пациента укорочение конечностей по отношению к телу составило на 40%, длина туловища и длина верхних и нижних конечностей меньше на 25 см и 15 см, соответственно. Рентгенологические изменения, описанные у пациента Д., характерны для больных ахондроплазией
, , , .В возрасте 2 года была проведена телемедицинская консультация с федеральным медицинским центром для решения вопроса о назначении патогенетической терапии препаратом Восоритид пациенту Д. было рекомендовано начать лечение при достижении ребенком веса 10 килограмм. В 2 года 2 месяца жизни вес мальчика составил 10,2 килограмма и федеральный консилиум инициировал начало приема Восоритида из расчета 15 мкг/кг веса ежедневно, введение подкожно согласно проведенным клиническим исследованиям (ссылка 13). В настоящее время ребенок получает Восоритид четыре месяца, что недостаточно, чтобы можно было оценить результаты лечения.
3. Заключение
Анализ медицинской документации пациента Д. с ахондроплазией показал, что диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим методом и по рентгенологическим признакам. Получение аналога натрийуретического пептида С-типа мальчиком должно ускорить рост ребенка. Информация об известной мутации у больного может быть использована для пренатальной диагностики в семье при последующих беременностях. Методы лечения наследственных болезней, в том числе синтетическими аналогами пептидов человека, открыли новые возможности в коррекции клинических проявлений наследственной патологии, что помогает улучшить прогноз и качество жизни больных.