Факторы риска постковидного синдрома
Факторы риска постковидного синдрома
Аннотация
В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что пандемия COVID-19 коренным образом изменила жизнь всего человечества. Миллионы пациентов по всему миру перенесли COVID-19 в разной форме: от легкой до крайне тяжелой. За время существования пандемии стало очевидно, что у некоторой части пациентов после завершения острой фазы данного заболевания остаются последствия, которые, в ряде случаев, приводят к необратимым структурным изменениям в организме и выраженному снижению качества жизни. Затяжное течение COVID-19 получило название «лонг ковид» или «постковидный синдром» (ПКС). Симптомы и степень тяжести течения ПКС весьма разнообразны, а группа пациентов крайне неоднородна. В связи с этим, вопрос диагностики и лечения ПКС во всем мире остается открытым. Вследствие этого, актуальным вопросом является поиск и изучение неинвазивных или малоинвазивных лабораторных биомаркеров тяжелого течения ПКС. Выявление клинически значимых биомаркеров позволит оценить риск ПКС и разработать персонализированный подход к лечению и реабилитации пациентов.
1. Введение
В настоящее время, несмотря на то, что пик пандемии COVID-19 позади, система здравоохранения большинства стран мира продолжает испытывать значительную нагрузку, поскольку миллионы людей сталкиваются с последствиями перенесенной COVID-19 инфекции. Зачастую пациенты не могут вернуться к привычному образу жизни, так как у них сохраняются разнообразные симптомы, такие как одышка, кашель, головная боль, сохранение субфебрильной температуры, тахикардия, миалгия, артралгия, астения, снижение толерантности к физической нагрузке, нарушения сна, тревожность и даже депрессия . Все эти проявления имеют разную степень выраженности и, в ряде случаев, ведут к стойкому снижению качества жизни и утрате трудоспособности. Пролонгированное течение встречается, в том числе, и у пациентов с легким течением острой фазы заболевания. Затяжное течение COVID-19 получило название «лонг ковид» (от англ. long – длительный), «длительный ковид» или «постковидный синдром» (ПКС) . Поэтому одной из актуальных задач здравоохранения является поиск и изучение биомаркеров, которые бы помогли стратифицировать группу пациентов с тяжелым течением ПКС.
2. Основные результаты и обсуждение
Патофизиология развития ПКС до конца не изучена. Известно, что, попадая в организм человека, вирус SARS-COV-2, вызывающий развитие COVID-19, поражает многие органы и ткани, что в ряде случаев ведет к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности (ПОН). Важная роль принадлежит именно АПФ2, который представлен в альвеолярных клетках легких, что при инфицировании COVID-19 и развитии отдаленного периода заболевания ведет к развитию легочного фиброза и нарушению дыхательной функции . Наряду с клетками легких, клетки эндотелия сосудов также имеют высокий уровень экспрессии АПФ 2, что ведет к нарушению целостности сосудистого барьера, высокому риску тромботических осложнений даже в отдаленном периоде заболевания .
Другим патогенетическим механизмом, приводящим к ПКС, является перенесенный оксидативный стресс, который ведет к слабому иммунному ответу и неполной ликвидации вируса, что обуславливает его длительное персистирование с клиническими проявлениями . В этой ситуации часть вирусных частиц продолжает взаимодействовать с антигенами организма хозяина, что поддерживает хроническую воспалительную реакцию и образуется порочный круг.
В связи с большим количеством симптомов и отсутствием точных диагностических критериев, а также недостаточным опытом наблюдения за данными пациентами во всем мире вопрос терминологии и определения точных временных рамок ПКС, а также диагностики и лечения остается открытым.
Специалисты из Национального института здравоохранения и передового опыта (англ. National Institute for Health and Care Excellence) в Англии предложили классификацию, основанную на временных рамках течения COVID-19. Согласно ей выделяют три периода COVID-19: острый (до 4 недель от появления симптомов и обнаружения вируса), продолжающийся симптомный COVID-19 (симптомы, сохраняющиеся от 4 до 12 недель) и постковидный синдром (симптомы, длящиеся свыше 12 недель, не объяснимые альтернативным диагнозом, способные меняться со временем, возникать и вновь исчезать) . Ряд других исследователей утверждают, что данная классификация не совсем корректна и предлагают говорить о ПКС при сохранении симптомов свыше 4 недель. С течением времени и появлением новых данных об особенностях отдаленного периода после COVID-19 предлагается такой термин, как «хронический COVID-19», который подразумевает сохранение симптомов более 12 недель от момента заражения.
Известно, что группа пациентов с ПКС весьма неоднородна, поэтому существуют трудности в глобальной оценки ситуации. Известно, что одним из факторов риска развития ПКС, наряду с женским полом, пожилым возрастом, наличием бронхиальной астмы и СД2 типа, является ожирение. Важность этого фактора становится особенно актуальной в свете мировой тенденции к гиподинамии и непрерывному росту числа людей с избыточной массой тела. Американская ассоциация сердца (AHA) представила обновленные данные, посвященные сердечно-сосудистым заболеваниям, где была подчеркнута высокая распространенность ожирения, метаболического синдрома, неправильного питания и отсутствия физической активности среди детей и взрослых в США
. Кроме того, частота развития постковидного синдрома значительно выше среди женщин по сравнению с мужчинами. В настоящее время хорошо изучен тот факт, что ожирение способствует развитию воспаления и эндотелиальной дисфункции, что может снизить кардиометаболический резерв и способствовать развитию ПКС. Многочисленные популяционные и проспективные когортные исследования демонстрируют независимую связь между наличием ожирения и постковидного синдрома. Так, Thompson et al в проспективном исследовании, включившем 6907 пациентов (средний возраст 19-63 лет) продемонстрировали, что вероятность развития ПКС у пациентов с избыточной массой тела или ожирением на 25% выше, чем у людей с нормальной массой тела .Разнообразие клинических симптомов и отсутствие точных диагностических критериев значительно затрудняют диагностику и лечение ПКС. В настоящее время одним из наиболее актуальных направлений является изучение неинвазивных или малоинвазивных биомаркеров тяжелого течения ПКС
. Клинически значимые биомаркеры могут служить ценными индикаторами состояния пациента после перенесенной инфекции COVID-19, а также позволят оценить степень тяжести течения ПКС.В настоящее время ведется изучение диагностической значимости 193 биомаркеров, уровень которых может отражать степень тяжести ПКС в 28 исследованиях. Так 113 биомаркеров (58,5%) были достоверно связаны с длительными симптомами COVID-19
.Исследования по изучению биомаркеров ПКС проводились в разное время, в разных странах мира и включали в себя разное число пациентов, что значительно усложняет создание универсальной группы скрининговых показателей развития ПКС. Для облегчения понимания биологических механизмов и патогенеза действия биомаркеров (n=113), их условно можно разделить на шесть групп, в зависимости от их биологической функции. В первую группу вошли цитокины и хемокины (38, 33,6%), во вторую биохимические маркеры (24, 21,2%), третью сосудистые маркеры (20, 17,7%), в четвертую группу маркеры, связанные с нервной системой (6, 5,3%). Пятую и шестую группы составили белки острой фазы (5, 4,4%) и другие показатели крови соответственно (20, 17,7%)
.Так цитокины и хемокины, являются наиболее значимыми в перспективе разработки скриннинговых методов исследования. Согласно сразу нескольким исследованиям, у пациентов с ПКС наблюдались более высокие уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-17 (IL-17), интерлейкин-4 (IL-4), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α)
. Белки острой фазы (С-реактивный белок и ферритин) у данной группы пациентов также были повышены. При наличии у пациентов со стороны бронхолегочной системы осложнений, в том числе формирование пневмофиброза, наблюдался более высокий уровень трансформирующего фактора роста бета (TGF- β). Это многофункциональный цитокин, который играет решающую роль в восстановлении и регенерации тканей после воздействия на них травмирующего агента. Однако, при развитии у человека легочной вирусной инфекции повреждение эпителиальных клеток может индуцировать чрезмерную активацию макрофагов М2 для секреции TGF-β, стимулируя пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и приводя к одному из самых тяжелых осложнений COVID-19 – легочному фиброзу . В результате, основными жалобами таких пациентов становится одышка, сухой интенсивный кашель, в ряде случаев, появляется потребность в кислородотерапии и неуклонно снижается качество жизни .В результате развития цитокинового шторма повреждается не только легочная ткань, но и другие ткани и органы, такие как миокард. Цитокины вызывают повреждение миокарда, и необратимое ремоделирование, в результате чего развивается гипертрофия и фиброз стенок левого желудочка. Соответственно, снижается сократительная способность миокарда и развивается сердечная недостаточность. Основным цитокином, вызывающим вышеописанное повреждение, является трансформирующий фактор роста-бета 1
.Тяжелое системное воспаление и существенное повреждение тканей при остром COVID-19 усиливается под действием провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые вовлечены во множество патофизиологических механизмов, таких как транспорт лейкоцитов, цитокиновый шторм и некроз нормальных тканей. Поэтому, IL-6, СРБ, TNF-α, ферритин, а также ряд других лабораторных показателей были связаны с тяжестью заболевания и смертностью от COVID-19
. Эти же маркеры остаются повышенными при развитии ПКС.Среди биохимических маркеров можно выделить лактатдегидрогиназу, уровень которой также коррелировал с тяжестью течения ПКС. Повышенный уровень маркеров, связанных с ангиогенезом, таких как фактор роста эндотелия и ангиопэтин-2 также были связаны с более тяжелым течением ПКС
.ПКС отличается широким разнообразием клинических проявлений, поэтому необходим многолетний опыт наблюдения таких пациентов для полного понимания патофизиологии и методов лечения данной патологии.
3. Заключение
Несмотря на множество гипотез и исследований, патофизиология развития ПКС до сих пор не ясна. ПКС многолик в разнообразии симптомов и неоднородности клинической характеристики пациентов, что делает разработку диагностики и лечения ПКС актуальной. В результате анализа имеющихся данных можно сделать вывод, что ряд цитокинов – маркеров воспаления (IL-6, СРБ, ферритин, TFN-α, TGF-β) – связаны с развитием ПКС и коррелируют со степенью тяжести клинических проявлений.