МЕТОДЫ АНАЛИЗА ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ЦИСТЭКТОМИИ
МЕТОДЫ АНАЛИЗА ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ЦИСТЭКТОМИИ
Аннотация
«Золотым стандартом» лечения рака мочевого пузыря в настоящее время признано такое сложное хирургическое вмешательство, как радикальная цистэктомия. Важный этап данной операции – осуществление одного из многочисленных методов отведения мочи (уродеривации), который определяет качество жизни пациента после осуществления операции. В медицинской практике выживаемость пациентов – это основной показатель эффективности оперативного вмешательства. Целью исследования был анализ выживаемости пациентов с тремя различными способами уродеривации методом кривых выживаемости Каплана-Мейера, а также построение прогностической модели оценки 5-летней общей выживаемости с помощью метода деревьев классификации.
1. Введение
Каждый новый этап развития человечества характеризуется неуклонным ростом количества накопленной информации. Для выделения полезной информации требуется определенная обработка и анализ этих данных. К настоящему времени масштабы собираемых данных претерпели существенные изменения – появились так называемые большие данные («Big data»)
.Актуальной научной проблемой становится разработка функций принятия решений – экспертных систем (ЭС). Данные системы позволяют повысить скорость и точность принятия решений. ЭС применимы в различных областях человеческой деятельности. Появление «Big data» в медицине послужило стимулом для разработки алгоритмов и систем поддержки принятия таких ответственных решений, как оценка исходов оперативного вмешательства в онкологии
.Рак мочевого пузыря (РМП) по данным Всемирной организации здравоохранения входит в десятку самых распространенных локализаций злокачественных новообразований
. Согласно последним данным, ежегодная заболеваемость РМП у мужчин примерно в 4 раза выше, чем у женщин. 5-летняя общая выживаемость у мужчин после проведения лечения также выше, чем у женщин (66% против 60%) , . Среди всех опухолей мочеполовой системы данная локализация составляет бόльшую часть и достигает 70% , . Частота развития РМП варьируется в разных регионах мира и коррелирует с такими факторами риска, как курение, профессиональные деформации и хронические заболевания , , . Мировая статистика по заболеваемости и смертности от РМП за 2018 год проиллюстрирована и подробно описана в , . Уровень заболеваемости РМП в России на протяжении нескольких последних лет остается ниже мирового и составляет ~2.8 % , , . В Свердловской области в 2018 году уровень заболеваемости и смертности составили 10.9 и 4.2 на 100 тыс. населения соответственно, а показатель одногодичной летальности – 16.5% .Основной проблемой лечения РМП в ряде случаев является нечувствительность части этих опухолей к консервативной органосохраняющей терапии. При распространении опухоли за пределы органа выполняется радикальная цистэктомия
.Радикальная цистэктомия (РЦЭ) – операция, включающая удаление всего мочевого пузыря вместе с окружающими лимфатическими узлами и другими близлежащими органами, которые поражены злокачественными новообразованиями. Осуществление данного хирургического вмешательства оценивается экспертами как одно из самых сложных в онкоурологии
. Тем не менее именно РЦЭ на сегодняшний день является лидером по количеству проведенных операций и «золотым стандартом» лечения РМП.Ряд исследований приводит анализ выживаемости пациентов с различными комбинациями дооперационных характеристик больных РМП
, , . Реже уделяется внимание анализу выбора одного из множества возможных методов уродеривации (УД), в то время как это один из важнейших этапов РЦЭ, способных повлиять на качество жизни пациента , .Эффективность лечения оценивается с применением статистических методов, позволяющих провести анализ выживаемости групп пациентов после оперативного вмешательства. Традиционно для этих целей применяют анализ кривых выживаемости Каплана-Мейера
, , , , . Существуют, однако, не менее информативные и наглядные подходы оценки продолжительности жизни. Так, в нашем исследовании, помимо традиционного анализа кривых Каплана-Мейера, применен метод деревьев классификации .Целью данной работы является анализ выживаемости пациентов с тремя различными методами уродеривации методом кривых выживаемости Каплана-Мейера, а также построение прогностической модели оценки 5-летней выживаемости с помощью метода деревьев классификации.
2. Методы и принципы исследования
Исследование проведено на клинической базе Свердловского областного онкологического диспансера (СООД). Ретроспективно проанализированы данные 586 пациентов онкоурологического отделения СООД, перенесших РЦЭ с декабря 2001 по май 2021 года. В исследование включено 523 мужчины (89,3%) и 63 женщины (10,7%) в возрасте от 28 до 81 года. Средний возраст исследуемых составил 59,8±8,6 лет.
Клиническая база данных включала такие сведения о пациентах, как пол, возраст, Charlson Age Comorbidity Index (CACI), категории опухоли pT и pN, дооперационные характеристики, имеющиеся хронические заболевания и их степень, качественные и количественные характеристики, полученные в ходе операции, а также послеоперационные показатели.
Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от способа УД, осуществленного в ходе операции (см. рис. 1):
пациенты с наружным отведением мочи (группа 1, n=82 человека);
пациенты с отведением мочи в изолированный сегмент подвздошной кишки (группа 2, n=373 человека);
Рисунок 1 - Распределение пациентов СООД по группам УД
Кривые выживаемости Каплана-Мейера использовались для оценки общей выживаемости в каждой группе пациентов. Для анализа различий между построенными кривыми был использован логранговый критерий (Log-Rank Test).
При построении прогностической модели оценки 5-летней выживаемости пациентов СООД был использован метод деревьев классификации (метод ветвления Classification and Regression Tree (CART) с оцениваемыми априорными вероятностями, равными ценами ошибок и фактической остановкой алгоритма с долей неклассифицированных объектов 0,1, в качестве критерия согласия была выбрана мера Джини). Тип ветвления CART, а также критерий расщепления были выбраны, исходя из результатов последовательного сравнения качественных характеристик нескольких методов, реализованных в пакете Statistica.
Все статистические тесты были двусторонними, статистическая значимость различий оценивалась на уровне α=0,05.
Для вычислений по описанным методам использовался пакет Statistica for Windows 10 version.
3. Основные результаты и обсуждение
3.1. Кривые выживаемости Каплана-Мейера
Одним из основных методов оценки эффективности определенного подхода в лечении, а также поиска закономерности появления ожидаемого события в медицинской практике является построение кривых выживаемости. Кривая выживаемости определяет вероятность пережить определенный момент времени после некоторого начального события. Кривые выживаемости по методу Каплана-Мейера (см. рис 2), широко применяются во врачебной практике при оценке эффективности лечения
, , .Сравнение кривых выживаемости в медицинских исследованиях проводят с помощью Log-Rank Test или логрангового критерия, результатом которого являются вычисленные p-значения
, .
Рисунок 2 - Кривые общей выживаемости пациентов СООД, перенесших РЦ тремя способами уродеривации
Различия между полученными кривыми оценивали с помощью Log-Rank Test на уровне значимости α=0.05 (p-значения приведены на рисунке). Самую низкую выживаемость демонстрируют пациенты из первой группы (с наружным отведением мочи). Эта же группа является самой возрастной, и имеет больший СACI. Самая высокая выживаемость у пациентов третьей группы (с ортотопическими кишечными резервуарами). Эта группа имеет меньшее значение среднего возраста, и CACI.
Медианы общей выживаемости для каждой группы пациентов: Ме в первой группе составила 37 месяцев, во второй – 78 месяцев, в третьей группе данный показатель оказался максимальным – 154 месяца. Рассчитанные показатели медиан выживаемости подтвердили результаты визуального анализа кривых – лучшую выживаемость демонстрируют пациенты третьей группы; худшую – пациенты первой группы.
Также нами был проведен медианный тест Краскела-Уоллиса, по итогам которого были обнаружены статистически значимые различия (p<0,05) между медианами общей выживаемости пациентов первой и третьей групп на уровне значимости α=0,05.
3.2. Деревья классификаций (ДК)
Одной из перспективных областей применения статистической обработки медицинских данных считается прогнозирование исходов оперативного вмешательства
, , . Стоит отметить важность данного анализа, так как в медицинской практике для принятия решения врачу-клиницисту необходимо одновременно учесть множество факторов: показания и противопоказания предполагаемого подхода лечения, особенности пациента и течение заболевания, совместимость тех или иных методов обследования или лекарственных препаратов, индивидуальную лекарственную непереносимость у пациента и многое другое. Безусловно, с учетом большой загруженности, специалист нуждается в экспертной системе, способной послужить «опорой» для принятия решений, от которых напрямую зависит качество проведенной операции и продолжительность жизни пациента , .Таблица 1 - 5-летняя выживаемость пациентов после проведения РЦ с тремя способами УД
Выживаемость (0-мертв, 1-жив) | Способ отведения мочи | |||||
1 | 2 | 3 | ||||
кол-во пациентов | % | кол-во пациентов | % | кол-во пациентов | % | |
0 | 48* | 71,6* | 144** | 54,3** | 32*** | 29,1*** |
1 | 19* | 28,4* | 121** | 45,7** | 78*** | 70,9*** |
Примечание: * статистически значимые различия между 1 и 2 способом УД (p<0,05); **статистически значимые различия между 2 и 3 способом УД (p<0,05); ***статистически значимые различия между 1 и 3 способом УД (p<0,05)
Исходя из данных в таблице 1, при помощи методов описательной статистики и процедуры сравнения долей была установлена статистически значимая (p<0,05) зависимость продолжительности жизни прооперированных пациентов и выбранного способа УД.
Рисунок 3 - Дерево решений для оценки 5-летней выживаемости
В результате построения прогностической модели было получено дерево классификаций, представленное на рис. 3.
В качестве основных предикторов были выбраны следующие характеристики пациентов:
Качественные: возраст (нормированная величина), пол, CACI, категории pT и pN, способ уродеривации, наличие уретерогидронефроза до операции, уретрэктомия, наличие интраоперационных осложнений, лимфодиссекция, степень G, классификация осложнений по шкале Clavien-Dindo;
Количественные: продолжительность операции, количество удаленных лимфоузлов, количество лимфоузлов с метастазами, послеоперационный койко-день, кровопотеря;
Проведена оценка качества построенной модели: чувствительность составляет 80,3%, специфичность – 71,9%, а доля верно классифицированных объектов – 76,0%.
Исходя из качественных характеристик построенной модели, в медицинских исследованиях такую модель в ряде случаев нельзя назвать удовлетворительной, так как ошибочная классификация «здоровых» пациентов в группу риска может спровоцировать ухудшение качества их жизни. Однако это не повод усложнять дерево, добавляя новые вершины в погоне за высоким процентом правильной классификации. Стоит признать, что при работе с медико-биологическими данными количественная эффективность не может быть принята как единственный критерий качества алгоритма, и ради сохранения простоты алгоритма бывает разумно отказаться от попыток достичь более высоких показателей его эффективности. В то же время хочется отметить очевидные преимущества метода – прозрачность, наглядность и простота интерпретации решающих правил.
4. Заключение
На примере анализа выживаемости пациентов после радикальной цистэктомии показано, что наряду с традиционными методами возможно использование альтернативных методов анализа.
Построены кривые общей выживаемости Каплана-Мейера для пациентов трех групп УД. Проведен Log-Rank Test, в результате которого определены статистически значимые различия между полученными кривыми (p<0,05).
Определены медианы общей выживаемости пациентов. Лучшие показатели прослеживаются у пациентов третьей группы УД (Ме составила 37 месяцев, во второй – 78 месяцев, в первой – 154 месяца). По итогам медианного теста были обнаружены статистически значимые различия между Me выживаемости всех рассмотренных групп (p<0,05).
Анализ 5-летней выживаемости с помощью метода сравнения долей показал статистически значимые различия для всех групп УД (р<0,05).
С помощью метода деревьев классификации построена прогностическая модель оценки 5-летней выживаемости пациентов после проведения РЦ. Выбор значимых предикторов для определения решающих правил, обоснован результатами однофакторного дисперсионного анализа. Оценка качественных характеристик позволяет заключить, что полученная модель обладает достаточной для возможного практического применения долей верно классифицированных объектов – 76,0%.