Влияние генетического полиморфизма β1-адренорецептора на фармакотерапию пациентов с артериальной гипертензией
Влияние генетического полиморфизма β1-адренорецептора на фармакотерапию пациентов с артериальной гипертензией
Аннотация
Одной из проблем фармакотерапии артериальной гипертензии с помощью β-адреноблокаторов является вариабельность ответа на эти лекарственные препараты. Это связано с генетическими различиями в структуре гена, кодирующего β1-адренорецептор. Изучение взаимосвязи между структурой этого рецептора и чувствительностью к применению β-адреноблокаторов способствует более правильному подбору дозы, схемы лечения и избеганию частоты и выраженности нежелательных эффектов, с учетом индивидуальных особенностей пациента. В данной обзорной статье рассмотрены результаты отечественных и зарубежных исследований, в которых изучалась зависимость между эффективностью терапии и генетическим полиморфизмом маркеров Arg389Gly и Ser49Gly.
1. Введение
β-адреноблокаторы, благодаря своей высокой эффективности и положительному лечебному эффекту, широко применяются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку патологии сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности артериальная гипертензия, занимают ведущее место среди заболеваний, исследования в данной области являются актуальными в наше время. Лечение данного заболевания с развитием медицины и фармакогенетики становится все более персонализированным. Было доказано, что терапия артериальной гипертензии может зависеть от структуры генов человека, которые отвечают за работу β-адренорецепторов. В данной статье мы хотим продемонстрировать важность исследований этой области. Целью статьи является оценка влияния генетического полиморфизма β1-адренорецептора на фармакотерапию β-адреноблокаторами пациентов с артериальной гипертензией.
2. Основная часть
β-адренорецепторы – это трансмембранные рецепторы, которые состоят из 7 доменов и по своему химическому строению являются гликопротеинами .
Выделяют 3 подкласса β-адренорецепторов: β1, β2, β3. β1 и β2 рецепторы локализованы в сердце и гладких миоцитах сосудов, поэтому влияют на физиологию сердечно-сосудистой системы. β3-адренорецепторы в основном локализованы в бурой жировой ткани .
Механизм работы β1-адренорецепторов сводится к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ (через систему вторичных мессенджеров) и последующему увеличению концентрации кальция внутри клетки. Это приводит к 4 положительным эффектам на миокард: ино-, хромо-, батмо- и дромотропному , , , .
Ген, который кодирует β1-адренорецептор, локализован в 10 хромосоме , .
Имеются данные о более чем 30 маркерах этого гена, но наибольшую практическую значимость имеют 2 полиморфных маркера: Arg389Gly и Ser49Gly. Для Arg389Gly характерно замещение 389 аминокислоты, которой первоначально являлся глицин, на аргинин, а для Ser49Gly – замещение глицина в положении 49 на серин , , .
В данной обзорной статье мы рассмотрим 2 несинонимичных полимофризма одного нуклеотида: в 49 и 389 кодоне. 49 кодон отвечает за аминокислоту, которая будет расположена во внеклеточном N-концевом домене, ею может являться глицин или серин. Если обратиться к статистике, то наблюдается следующая ситуация: аллель Gly49 встречается сравнительно реже (в 15% случаев), чем Ser49. 389 кодон отвечает за аминокислоту, локализованную во внутриклеточной части рецептора в С-концевом домене, которой может являться аргинин или глицин. Аминокислота глицин характерна для 42% представителей европеоидной, 27% негроидной и 29% монголоидной рас , .
Существует зависимость между наличием определенной аминокислоты в конкретном кодоне и активностью аденилатциклазы. Показано, что при взаимодействии адреналина или норадреналина с β1-адренорецептором, у которого в 389 положении расположен аргинин, вместо глицина, наблюдалась более высокая активность. При этом активность фермента аденилатциклазы в 3 раза выше, чем для варианта Gly389 , . Это феномен подтверждается в исследовании K. La Rosée et al., где больший положительный инотропный эффект на препарат добутамин (β1-адреномиметик) наблюдался у гомозиготных пациентов по аллели Arg389 . Кроме того, И. А Дудченко, Л. Н. Приступа, А. В. Атаман и В. Ю. Гарбузова, провели работу по изучению влияния полиморфизма генов, в том числе Gly389Arg, на величину гемодинамических показателей у больных с различным индексом массы тела. Наибольшие значения систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений наблюдались у пациентов с избыточной массой тела, страдающих артериальной гипертензией, с генотипами Arg389Arg и Arg389Gly .
В случае с полиморфным маркером Ser49Gly выявлено, что при действии агониста на Gly49-вариант β1-адренорецептора активность аденилатцикалзы, а соответственно, и эффект более выражены, чем для Ser49-варианта , . Также найдена закономерность, что у пациентов, являющихся гомозиготами по Gly49, прослеживалась самая низкая ЧСС, и с каждым появлением аллели Ser49 её значение увеличивалось , . Однако для варианта Gly49 более характерно явление десенсибилизации – при долговременном и постоянном взаимодействии лиганда с рецептором, число последних на мембране клетки уменьшается .
Эти данные могут объяснить различные эффекты при применении β-адреноблокаторов в терапии артериальной гипертензии.
β-адреноблокаторы эффективно используются для лечения артериальной гипертензии. Их эффект сводится к снижению частоты сердечных сокращений, силы сокращений, возбудимости и проводимости миокарда, что связано с блокадой β1-адренорецепторов миокарда. Кроме того, при блокаде этого подтипа рецепторов, локализованных на клетках юкстагломерулярного аппарата, происходит снижение секреции ренина. В результате чего величина артериального давления снижается , , .
В исследовании под руководством J Liu также доказано, что пациенты, которые являлись гомозиготами по Ser49 реагировали большим снижением величины систолического артериального давления, чем гетерозиготы Ser49Gly в ответ на прием препарата метопролол. Наблюдалось снижение артериального давления в первом случае на 8,4%, во втором - на 5,3% .
Этот факт подтверждается в работе T. Suonsyrjä, где показано, что при применении бисопролола наибольшим ответом обладали гомозиготы Ser49, по сравнению с гетерозиготами Ser49Gly. Разница снижения величины систолического давления между этими группами составляла 1,6 мм рт. ст. .
Активно изучалась ассоциация полиморфного маркера Gly389Arg с гипотензивным действием β-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией. Так, в исследовании A. Atici et al, отмечалось вариабельность ответа на препарат метопролол у пациентов с различными вариантами этого маркера. Получены следующие результаты: после приема препарата в течение 1 месяца, у пациентов, которые являлись гомозиготами Arg389 происходило более выраженное снижение систолического артериального давления (около 4,8 мм рт. ст.), чем у гетерозигот по Arg389Gly (около 3,6 мм рт. ст.) .
Jie Liu MD et al получили похожие результаты. В качестве β-адреноблокирующего препарата использовался метопролол. Больший ответ наблюдался у пациентов-гомозигот по Arg389, разница в изменении систолического артериального давления составляла от 1,3% до 3,2% в зависимости от дозы препарата .
Некоторые авторы в своих работах демонстрируют противоположные результаты. Так, L. Chen и соавторы выявили, что метопролол обладает наибольшим антигипертензивным эффектом у пациентов с генотипом Gly389Gly . По нашему мнению, такие результаты могут быть связаны с тем, что в данном исследовании доля пациентов с генотипом Arg389Arg составляла лишь 18%. Как указывалось выше, монголоидная раса занимает 2 место по распространенности аллеля 389Gly, а именно ее представители составляли большую часть выборки.
В отечественном исследовании под руководством Л.О. Минушкиной и соавторов изучалась зависимость чувствительности пациентов с разными генотипами к препарату бетаксолол в дозе 10-20 мг/сут. Как сообщают авторы, статистически значимых различий в значении систолического артериального давления у пациентов с различными генотипами Gly389Arg не выявлено . Мы полагаем, что причина таких результатов в недостаточном объеме выборки данного исследования.
3. Заключение
Наибольший ответ в виде снижения систолического артериального давления при применении β-адреноблокаторов наблюдался у гомозигот Gly49Gly и Arg389Arg в больших количествах исследований, хотя в некоторых работах результаты оказались абсолютно противоположными. Это говорит о том, что необходимо дальше развивать данное направление.
Таким образом, с развитием фармакогенетики становится возможной персонализация медицины. Индивидуальный подбор препаратов для лечения конкретной патологии становится всё более реальным. Данная область исследований роли полиморфизма в лечении сердечной сосудистой патологии играет важную роль в персонализации лечения пациентов. В настоящее время развитие фармакогенетики не достигло такого уровня, при котором становится возможным индивидуальный подбор препаратов на основе генетической информации с целью более успешного лечения патологии и минимизации побочных эффектов. В современных реалиях сотрудничество фармакологов и генетиков становится все более важным для того, чтобы улучшить качество жизни и продлить ее. Исследования в данной области становятся незаменимыми для дальнейшего совершенствования медицины.