Наши журналы
Опубликовать статью Вход и регистрация
Расширенный поиск
Разделы статьи

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ДЕФИЦИТА АЛЬФА -1-АНТИТРИПСИНА У РЕБЕНКА 4 МЕСЯЦЕВ

Научная статья
Иванова О.Н.
Иванова И.С.
DOI:
https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.119.5.024
Выпуск: № 5 (119), 2022
Опубликована:
2022/05/17
PDF

DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.119.5.024

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ДЕФИЦИТА АЛЬФА -1-АНТИТРИПСИНА У РЕБЕНКА 4 МЕСЯЦЕВ

Научная статья

Иванова О.Н.1, *, Иванова И.С.2

1 ORCID: 0000-0001-5210-0220;

1, 2 Северо-Восточный федеральный университет имени М.К.Аммосова, Якутск, Россия

* Корреспондирующий автор (olgadoctor[at]list.ru)

Аннотация

В статье демонстрируется клинический случай дефицита альфа-1антитриписина у ребенка 4 месяцев. Ребенок Е родился в роддоме №1 г.Якутска. Мать наблюдалась в медико-генетической консультации в связи с невынашиванием беременности. В 1 половине - токсикоз легкой степени до 13-14 недель, с 10 недели угроза прерывания беременности. Мать получала утрожестан. В сроке 15-16 недель мать ребенка заболела инфекцией SARS-CoV-19. Данная инфекция была подтверждена положительной реакцией ПЦР (полимеразная цепная реакция). Лечилась амбулаторно, получала гриппферон, полоскание зева отварами трав. С 17 недели беременности выявлен низкий уровень гемоглобина (90 г/л), назначен препарат фенюльс. У матери ребенка также были выявлены уреаплазмоз и микоплазменная инфекция методом имунофлюорисцентного анализа. Вредных привычек у матери не отмечено. Роды произошли на сроке 27 недель. Масса тела при рождении 1040 гр. Длина тела 34 см. Окружность головы 27 см, окружность груди 22 см. Оценка по шкале Апгар 1/3/5. С 17.02.2021 года в возрасте 1месяц 19 суток появился ахоличный стул, по данным биохимического анализа крови от 18.02.2021 повышение уровня аланинаминотрансферазы (180,2), фракция прямого и непрямого билирубинов (215,66 и 24,3), щелочная фосфатаза 1223 Ед/л. Лечащим врачом ребенка было принято решение, в связи с нарастанием уровня прямого билирубина, сохранением высокого уровня аланинаминотрансферазы, быстрым нарастанием щелочной фосфатазы, плохим усвоением энтерального питания, плохой прибавкой массы, затянувшейся желтухой необходимо исключить наследственные метаболические заболевания. В результате обследования в РБ№1 НЦМ, кареотипирования и фенотипирования диагноз был подтвержден. В данное время ребенок получает полный объем необходимого симптоматического лечения.

Ключевые слова: антитрипсин, дефицит, наследственное заболевание, врожденная патология, генетика, антипротеазы.

CLINICAL CASE OF ALPHA-I ANTITRYPSIN DEFICIENCY OF 4-MONTH CHILD

Research article

Ivanova O.N.1, *, Ivanova I.S.2

1 ORCID: 0000-0001-5210-0220;

1, 2 M. K. Ammosov North-Eastern Federal University, Yakutsk, Russia

* Corresponding author (olgadoctor[at]list.ru)

Abstract

The article demonstrates the clinical case of Alpha-I antitrypsin deficiency of a 4-month child. Child E was born in the maternity hospital №1 in Yakutsk. The mother was observed at a medical genetic consultation due to a habitual miscarriage. In the 1st half - mild toxicosis up to 13-14 weeks, risk of miscarriage from 10 weeks. The mother took Utrogectan. At 15-16 weeks, the mother contracted SARS-CoV-19. The infection was confirmed by a positive PCR (polymerase chain reaction). She was an outpatient, received Grippferon, pharynx rinsing with herbal decoctions. From the 17th week of pregnancy, a low level of hemoglobin (90 g/l) was detected, and Phenyls were prescribed. The mother was also diagnosed with ureaplasmosis and mycoplasmal infection by immunofluorescence. The mother had no unhealthy habits. The birth happened on 27'th week. Body weigh at birth - 1040 gr. Body height - 34 cm. Head circumference - 27 cm., chest circumference - 22 cm. Apgar's score - 1/3/5. From 17.02.2021 at the age of 1 month 19 days, there was an acholic stool, according to a biochemical blood test performed on 18.02.2021, an increase in the level of alanine transaminase (180.2), a fraction of direct and indirect bilifulvin (215.66 and 24.3), alkaline phosphatase 1223 u/l. The attending physician of the child made a decision, due to the increase of the level of direct bilifulvin, the presence of a high level of alkaline phosphatase, the rapid growth of alkaline phosphatase, poor uptake of enteral nutrition, poor weight gain, prolonged jaundice, to cross out hereditary metabolic diseases. The diagnosis was confirmed with tests, karyotyping and phenotyping in RB№ 1 NMC. At this period, the child receives the full amount of necessary symptomatic treatment.

Keywords: antitrypsin, deficiency, hereditary disease, congenital pathology, genetics, antiprotease.

Дефицит антипротеазы (альфа-1-антитрипсина) развивается в результате генной мутации и может протекать с преимущественным поражением печени у детей или лёгких у взрослых. У 20% всех новорождённых с недостатком альфа-1-антитрипсина возникает холестатическая желтуха, впоследствии у части из них выявляется цирроз печени. Распространённость патологии недостаточно изучена. Согласно имеющимся статистическим данным, дефицит ингибитора протеаз чаще встречается у лиц европеоидной расы. Заболеваемость среди жителей Европы составляет 1 на 1500–5000 человек [7], [8], [9]. Обуславливающая дефицит антипротеазы генная мутация наследуется по аутосомно-рецессивному или кодоминантному типу. За производство и высвобождение альфа-1-антитрипсина отвечает ген, расположенный на 14 хромосоме. Этот ген является полиморфным. Существует более 500 его различных форм – аллелей. Существенный дефицит ингибитора активности протеолитических ферментов проявляется холестатическим синдромом уже в период новорождённости. Кожные покровы, склеры младенца приобретают желтушную окраску. В ряде случаев у ребёнка появляется рвота, геморрагические высыпания. Холестаз обычно разрешается к 3-4 месячному возрасту, иногда наблюдается прогрессирование процесса с формированием печёночной недостаточности [1], [2], [6].

Признаки поражения гепатобилиарной системы могут возникнуть позже в детском, юношеском или взрослом возрасте. У больного появляются боли в правом подреберье, сопровождающиеся тошнотой, иногда рвотой, метеоризмом, снижением аппетита. Беспокоит немотивированная слабость, повышенная утомляемость. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтеют, присоединяется кожный зуд. Постепенно развиваются характерные для цирроза печени осложнения. Нарушения функции дыхательной системы возникают изолированно, либо сопутствуют печёночной недостаточности. Прогноз во многом зависит от генетических особенностей пациента и терапевтических мероприятий. При отсутствии лечения прогноз для любого варианта течения болезни неблагоприятный. Печёночная или дыхательно-сердечная недостаточность рано приводят к глубокой инвалидности [1], [4], [5].

Единственным этиотропным методом лечения дефицита антипротеазы с тяжёлым поражением респираторного тракта является заместительная терапия. Выполняется внутривенное введение очищенного человеческого альфа-1-антитрипсина. Такое лечение не показано пациентам с поражением гепатобилиарной зоны, так как это не предотвращает развития цирроза. Ведутся исследования в отношении стимуляции выработки антипротеазы клетками печени, генной терапии. Пациентам с патологией органов дыхания назначается патогенетическая терапия бронхолитиками и кортикостероидами, больным с печёночными проявлениями – гепатопротекторы. При тяжёлой печёночной недостаточности возможна трансплантация печени, при лёгочно-сердечной – пересадка органокомплекса сердце–лёгкие[1], [4], [5].

Цель исследования: Продемонстрировать клинический случай дефицита альфа-1-антитрипсина у ребенка 4 месяцев.

Результаты наблюдения

Родители ребенка Е (возраст 1 месяц 19 суток) обратились с жалобами на бесцветный стул. Ребенок Е родился 29.12.2020в роддоме №1 г.Якутска. Ребенок от 3 беременности, 1 родов. Мать наблюдалась в медико-генетической консультации с 2019 года в связи с невынашиванием беременности. Проведено кариотипирование в 2020 году. Результат: норма.В 1 половине- токсикоз легкой степени до 13-14 недель, с 10 недели угроза прерывания беременности. Мать получала утрожестан. В сроке 15-16 недель мать ребенка заболела инфекцией SARS-CoV-19. Данная инфекция была подтверждена положительной реакцией ПЦР (полимеразная цепная реакция). Лечилась амбулаторно, получала гриппферон, полоскание зева отварами трав. С 17 недели беременности выявлен низкий уровень гемоглобина (90 г/л), назначен препарат фенюльс. У матери ребенка также были выявлены уреаплазмоз и микоплазменная инфекция методом имунофлюорисцентного анализа. Вредных привычек у матери не отмечено. Отец ребенка также перенес инфекцию SARS-CoV-19 в октябре 2020 года бессимптомно.

Роды произошли на сроке 27 недель. Масса тела при рождении 1040 гр. Длина тела 34 см. Окружность головы 27 см, окружность груди 22 см. Оценка по шкале Апгар 1/3/5. Состояние при рождении оценено, как очень тяжелое, обусловлено недоношенностью, незрелостью, дыхательной недостаточностью 3 степени. Поза лягушки. Крика нет. Кожные покровы бледно-розовые, цианоз губ, пальцев рук. Лицо без особенностей. Видимые слизистые чистые, увлажненные, розовые. Головка округлой формы, большой родничок 1*1 не выбухает, края мягкие. Форма грудной клетки цилиндрическая. Дыхание проводится по всем полям, ослабленное по всем полям проводные хрипы, с участием вспомогательной мускулатуры. Частота дыхательных движений до 48 в одну минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные. Частота сердечных сокращений до 140 ударов в одну минуту. Мышечный тонус физиологический, гипотоничный. Рефлексы снижены. Живот мягкий, не напряжен. Печень+1 см из-под края реберной дуги. Оценка гестационного возраста и физического развития по шкале Болларда соответствует 27 неделям гестации. В родильном зале произведена интубация, введено 240 мл куросурфа. Ребенок переведен в отделение Анестезиологии и реанимации недоношенных в кювезе с диагнозом: Респираторный Дистресс-синдром недоношенных. Дыхательная недостаточность 3 степени. С рождения находится на искусственной вентиляции легких по 22.01.2021. Питание через пупочный катетер. Энтеральное питание смесью Альфаре начало с 8.01.2021. С 9.01.2021 питание сцеженным грудным молоком. При попытке расширение объема питания отмечается вздутие живота, срыгивание, сниженная перистальтика кишечника. Плохо прибавлял в весе.У ребенка были взяты анализы на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) методом полимеразной цепной реакции (моча и соскоб) от 1.02.2021: Трихомонас вагиналис (Тrichomonasvaginalis) не обнаружено; Цитомегаловирус (Cytomegalovirus) не обнаружен.

С 17.02.2021 года в возрасте 1месяц 19 суток появился ахоличный стул, по данным биохимического анализа крови от 18.02.2021 повышение уровня аланинаминотрансферазы (180,2), фракция прямого и непрямого билирубинов (215,66и 24,3), щелочная фосфатаза 1223 Ед/л. Заключение: Данный анализ свидетельствует о повышении прямого билирубина, высоком уровне аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы.

Лечащим врачом отделения патологии новорожденных роддома №1 было принято решение, в связи с нарастанием уровня прямого билирубина, сохранением высокого уровня аланинаминотрансферазы, быстрым нарастанием щелочной фосфатазы, плохим усвоением энтерального питания, плохой прибавкой массы, затянувшейся желтухой необходимо исключить наследственные метаболические заболевания. Рекомендовано проведение компьютерной томографии печени и дообследование в условиях гастроэнтерологического отделения РБ№1 НЦМ и медико-генетической консультации.

24.02.2021 ребенок из патологии новорожденных роддома №1 переведен в Республиканскую больницу №1 Национальногоцентра медицины в отделение гастроэнтерологии. С целью ранней диагностики врожденной патологии ребенок был осмотрен генетиком1.04.2021.При осмотре генетик указал навозраст родителей пробанда: матери 37 лет, отца 40 лет. Место рождения матери: Хангаласский улус. Место рождения отца: Иркутская область.

Описание фенотипа: телосложение диспластичное. Данные физического развития: рост-47см, вес – 2,546 кг. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки: иктеричность кожи. Нарушения пигментации: нет. Подкожная жировая клетчатка: пониженного питания. Лимфатические узлы: не пальпируются. Мышечная система: без изменений. Костная система: без изменений. Суставы: без особенностей. Волосы: без особенностей. Ногти: без особенностей. Голова: без особенностей. Уши: без особенностей. Слух: не нарушен. Лицо: обычное. Веки: без особенностей. Глаза: симметричны. Нос: без особенностей. Фильтр: обычный. Губы и полость рта: без особенностей. Небо: обычное. Челюсти: без особенностей. Шея: без особенностей. Туловище пропорциональное. Грудная клетка: без особенностей. Позвоночник: без особенностей. Позвоночник: без особенностей. Живот: пупочная грыжа. Печень: не увеличена. Селезенка: не пальпируется. Конечности: симметричные. Кисти: без особенностей. Стопы: без особенностей. Наружные половые органы: по мужскому типу. Стул, диурез: без изменений.

Лечащим врачом гастроэнтерологического отделения было рекомендовано пройти комплексное исследование внутренних органов и лабораторные исследования для диагностики врожденной патологии.

Ультразвуковое исследованиеорганов брюшной полостиот 6.04.2021 Желчный пузырь расположен типично, частично сокращен. Размер 19 на 5,8 мм, стенка 1,3 мм, тонкая, после кормления 11 на 2.8 мм. В полости пузыря: просвет пузыря свободен от включений.Заключение: Общий желчный проток не расширен. Внутрипеченочные протоки не расширены.

Комплексное ультразвуковое исследование сердца от 5.04.2021.

Аорта 0,9 не расширена. Восходящая аорта: 0,8 см, не расширена.

Аортальный клапан: 3-створчатый, створки тонкие.

Систематическое расхождение створок: 0,6 см

Заключение: Открытое овальное окно. Регургитация на трикуспидальном клапане 1 степени. Дополнительнаятрабекула в полости левого желудочка. ФВ - 75%.

Общий анализ крови от 2.04.2021 Гемоглобин (HGB) 91.00 г/л; гематокрит (НСТ) 25,3 %; эритроциты (RBC)3,45 на 10Е12/л; среднее содержание гемоглобина (МСН) 26.4 пг; средняя концентрация гемоглобина(МСНС) 360 г/л; средний объем эритроцитов (МСV) 73.3 фл; индекс распределения эритроцитов(RDW-SD)48.0 фл; индекс распределенияэритроцитов(RDW-CV) 17.7%; тромбоциты (PLT) 250.00 10\л; тромбокрит(РСТ) 0.24%; средний объем тромбоцита (МРV) 9.7фл; крупные тромбоциты (Р-LCR) 37.2%; ширина распределения тромбоцитов (RDW)15.4; лейкоциты (WBC) 6.1 109/л; лимфоциты (LYMF) 72.0%; анизоцитоз умеренный; лимфоциты 69.0%; моноциты 10.0%; палочкоядерные нейтрофилы 2,0%; сегментоядерные нейтрофилы 12,0%; эозинофилы 7,0%; определение СОЭ по Панченкову 2,0 мм/ч; гранулоциты(Gran) abs 1.10 109/л; гранулоциты (Gran) 18.1 %. По данным общего анализа крови отмечается гипохромная анемия.

Биохимическое исследование крови от 24.03.2021 железо 6,90мкмоль/л; глюкоза 2,15 ммоль/л; мочевина 1,5 ммоль/л; лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 349.30 ЕД/л; креатинин 32,9 мкмоль/л; белок общий 35,1 г/л; щелочная фосфатаза 2178,2 ед/л; альбумин 27.0 г/л; холестерин общий 4,5 ммоль/л; гамма-глутамил-трансфераза (ГГТ) 102,6 Ед/л; ферритин 164,47 мкг/л;изоформа креатинкиназы, которая является специфическим индикатором повреждения миокарда КФК-МБ(СК-МВ) Сердечная фракция креатинфокиназы (КФК) 36,91 Ед/л; Фосфор 1,17 ммоль/л; КФК 98,7 ед/л; электролит хлор (СL ) 113,6 ммоль/л; электролит калий ( К) 5,05 моль/л; электролит натрий(Na) 142,9 ммоль/л.

Таблица 1 – Динамика биохимических показателей ребенка на период с 29.12.2020 по 24.03.2022

Показатели биохимического анализа 29.12.2020 23.01.2021 18.02.2021 24.03.2021
Щелочная фосфатаза Ед/л 231 781 1223 1778
Общий билирубин Мкмоль/л 124 157 215 167,66
Прямой билирубин Мкмоль/л 18,7 21,5 24,3 54,8
Аланинаминострансфераза Ед/л 18,75 24,3 36,8 34,6
Аспартатаминотрансфераза Ед/л 76,3 87,9 180,2 199,5

В таблице 1 приведены данные изменений биохимического анализа крови у ребенка за период с 29.12.2020 по 24.03.2021. Выявлена тенденция нарастания щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина, аланинаминотрансферазы,аспартатаминострансферазы в 2 раза.

Заключение: полученные данные свидетельствуют о нарастающей гипербилирубинемии, что связано с холестазом.

24.03.2021 был получен анализ содержание альфа-1-антитрипсин 59,1 мг/дл (референсный интервал от 90-200 мг/дл).1.04.2021 был взят повторный анализ на содержание альфа-1-антитрипсина. Получен результат 56,2 мг/дл.

Лечащим врачом В РБ№1 поставлен предварительный диагноз: дефицит альфа -1-антитрипсина. Генотипирование проводилосьметодом аллельспецифической амплификации (для выявления аллелей S и Z). Определение фенотипа А1АТ (A–Z) проводилось с помощью тонкослойного изоэлектрического фокусирования. У данного ребенка генотипирование и фенотипирование подтвердилидиагноздефицита альфа-1-антитрипсина.

В данное время пациент получает симптоматическую терапию и гепатопротекторы, чувствует себя хорошо, что подтверждает отсутствие отрицательной динамики лабораторных анализов.Данные физического развития: рост-60см, вес – 10,5 кг. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки: иктеричность кожи. Нарушения пигментации: нет. Подкожная жировая клетчатка: пониженного питания. Лимфатические узлы:не пальпируются. Мышечная система: без изменений. Костная система: без изменений. Суставы: без особенностей. Волосы: без особенностей. Ногти: без особенностей. Голова: без особенностей. Уши: без особенностей. Слух: не нарушен. Лицо: обычное. Веки: без особенностей. Глаза: симметричны. Нос: без особенностей. Фильтр: обычный. Губы и полость рта: без особенностей. Небо: обычное. Челюсти: без особенностей. Шея: без особенностей. Туловище пропорциональное. Грудная клетка: без особенностей. Позвоночник: без особенностей. Позвоночник: без особенностей. Живот: пупочная грыжа. Печень: покраю реберной дуги. Селезенка: не пальпируется. Конечности: симметричные. Кисти: без особенностей. Стопы: без особенностей. Наружные половые органы: по мужскому типу. Стул, диурез: без изменений.

Заключение: Отмечается небольшой дефицит веса, при осмотре печень по краю реберной дуги.

Пациент находится на щадящейдиете. Получает заместительную терапию:внутривенное введение очищенного человеческого альфа-1-антитрипсина. В данное время общий анализ крови от23.03.2022 Общий анализ крови НСТ:51.10; RDW-СV 15.7; Эритроциты 3.54; Гемоглобин110.0; MCV: 26.40; МСH: 304.2; Тромбоциты 180.0; Нормобласты1.0; Лейкоциты 7.7; палочкоядерные 3.0%; сегментоядерные 60% эозинофилы 1.0% моноциты 25%; лимфоциты 22.0%;RDW-SD: 62.60 Биохимическое исследование крови от 24.03.2022: Билирубин общий: 24.00мкмоль/л; щелочная фосфатаза 520 ЕД/л; билирубин прямой: 17.90мкмоль/л;АЛАТ 18 Ед\л, АСАТ 20 ЕД/л. Заключение: отмечается дефицит железа в общем анализе крови.

Выводы

  1. Дефицит альфа1-антитрипсина (дефицит антипротеазы) это наследственное заболевание, возникающее в результате нехватки белкового фермента, предотвращающего разрушительное действие протеаз на легочную ткань. У новорожденных проявляется синдромом холестаза.
  2. Своевременная диагностика заболевания, раннее назначение диеты и гепатопротекторовулучшает качество жизни маленького пациента.
Конфликт интересов Не указан. Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

  1. Жигальцова-Кучинская О.А.Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии/ О.А. Жигальцова-Кучинская, Л.Н. Сивицкая, Н.Г. Даниленко и др. // Вестник Витебского государственного медицинского университета.- 2015. -Том 14. -№6. – C.125-129.
  2. Клинические рекомендации. // Дефицит альфа-1-антитрипсина у взрослых. - 2017.
  3. Мельник С.И.Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей / С.И. Мельник, М.В. Пиневская, Е.А. Орлова и др. // Медицинский совет.- 2017. -№9. – C.26-29.
  4. Олисова О.Ю. Панникулит, обусловленный дефицитом α1 антитрип сина / О.Ю Олисова, О.В. Грабовская, Н.П. Теплюк и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2014. - №3. – С. 32–35.
  5. Пузырев В.П. Альфа1 антитрипси новая недостаточность / В.П Пузырев, Л.М. Огородова // Генетика бронхолегочных заболеваний. -М.: Атмосфера. -2010. – С. 38–50.
  6. Dawwas M.F.Prevalence and risk factors for liver involvement in individuals with PiZZ related lung disease / M.F. Dawwas, S.E Davies., W.J Griffiths. et al. // Amеrican Journal ofRespiratory Critical Care Medicine. – 2013- 187 (5). – Р. 502–508.
  7. Dirksen A. Exploring the role of CT densitometry: a randomized study of augmentation therapy in alpha1-antitrypsin deficiency./А. Dirksen, Е. Piitulainen, D.G. Parr et al. // The European Respiratory Journal -2009. -Jun;33(6). – P.1345-1353.
  8. Greene C.M.The role of pro teases, endoplasmic reticulum stress and SERPINA1 het erozygosity in lung disease and α1 antitrypsin deficiency / C.M. Greene, T. Hassan, K. Molloy et al. // Expert Review Respiratory Medicine. – 2011. -5 (3). – Р. 395–411.
  9. Pini L. The role of bronchial epithelial cells in the pathogenesis of COPD in Z alpha 1 antitrypsin deficiency / L.Pini, L. Tiberio, N. Venkatestan et al. // RespiratoryResearch. -2014. -15 (1). – Р. 112 - 118.
  10. Seersholm N. Does alpha1-antitrypsin augmentation therapy slow the annual decline in FEV1 in patients with severe hereditary alpha1-antitrypsin deficiency? Scientific Working Group on the Therapy of Lung Diseases (WATL) alpha1-AT study group / N. Seersholm, M. Wencker, N. Banik et al. // The European Respiratory Journal. -1997. -Oct;10(10). – Р.2260-2263.

Список литературы на английском языке / References in English

  1. Zhigal'cova-Kuchinskaya O.A. Deficit al'fa-1-antitripsina: geneticheskie osnovy, epidemiologiya, znachenie v razvitii bronho-legochnoj patologii [Alpha-I antitrypsin deficit: genetical basis, epidemiology, impact on broncho-pulmonary pathology development] / O.A. Zhigal'cova-Kuchinskaya,L.N. Sivickaya, N.G. Danilenko et al.//Vestnik Vitebskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta [Bulletin of Viciebsk State Medical University]. 2015. - Vol 14. -№6. – P.125-129. [in Russian]
  2. Klinicheskie rekomendacii [Clinical recommedantions]. // Deficit al'fa-1-antitripsina u vzroslyh [Alpha-I antitrypsin deficit among aduls]. - 2017.
  3. Mel'nik S.I.Deficit al'fa-1-antitripsina u detej [Alpha-I antitrypsin deficit among children] / S.I. Mel'nik, M.V. Pinevskaya E.A. Orlova et al. - 2017. -№9. – P.26-29. [in Russian]
  4. Olisova O.YuPannikulit, obuslovlennyj deficitom α1 antitripsina [Panniculitis caused by alpha-I antitrypsin deficit]. / O.V. Grabovskaya, N.P. Teplyuk et al. // Rossijskij zhurnal kozhnyh i venericheskih boleznej [Russian Journal of Skin and Venereal Diseases].-2014. - №3. – P. 32–35. [in Russian]
  5. Puzyrev V.P. Al'fa1 antitripsin novaya nedostatochnost' [New alpha-I antitrypsin deficit]. / V.P. Puzyrev, L.M. Ogorodova, A.G. Chuchalin // Genetika bronholegochnyh zabolevanij [Genetics of bronchopulmonary diseases]. -M.: Atmosfera publishing house. -2010. – P. 38–50. [in Russian]
  6. Dawwas M.F. Prevalence and risk factors for liver involvement in individuals with PiZZ related lung disease / M.F. Dawwas, S.E Davies., W.J Griffiths. et al. // Amеrican Journal of Respiratory Critical Care Medicine. – 2013 - 187 (5). – Р. 502–508.
  7. Dirksen A. Exploring the role of CT densitometry: a randomized study of augmentation therapy in alpha1-antitrypsin deficiency. / А. Dirksen, Е. Piitulainen, D.G. Parr et al. // The European Respiratory Journal - 2009. - Jun;33(6). – P.1345-1353.
  8. Greene C.M. The role of pro teases, endoplasmic reticulum stress and SERPINA1 het erozygosity in lung disease and α1 antitrypsin deficiency / C.M. Greene, T. Hassan, K. Molloy et al. // Expert Review Respiratory Medicine. – 2011. - 5 (3). – Р. 395–411.
  9. Pini L. The role of bronchial epithelial cells in the pathogenesis of COPD in Z alpha 1 antitrypsin deficiency / L.Pini, L. Tiberio, N. Venkatestan et al. // Respiratory Research. - 2014. - 15 (1). – Р. 112 - 118.
  10. Seersholm N. Does alpha1-antitrypsin augmentation therapy slow the annual decline in FEV1 in patients with severe hereditary alpha1-antitrypsin deficiency? Scientific Working Group on the Therapy of Lung Diseases (WATL) alpha1-AT study group / N. Seersholm, M. Wencker, N. Banik et al. // The European Respiratory Journal. - 1997. - Oct;10(10). – Р.2260-2263.