РОЛЬ РЕМДЕСИВИРА В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С COVID-19-АССОЦИИРОВАННЫМ ОСТРЫМ РЕСПИРАТОРНЫМ ДИСТРЕСС-СИНДРОМОМ

DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.118.4.086

РОЛЬ РЕМДЕСИВИРА В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С COVID-19-АССОЦИИРОВАННЫМ ОСТРЫМ РЕСПИРАТОРНЫМ ДИСТРЕСС-СИНДРОМОМ

Научная статья

Светлицкая О.И.^1, *, Еремин С.В. ², Сирош Ю.А.³, Шаранова О.А.⁴, Кенденков О.И.⁵

¹ ORCID: 0000-0001-7690-0871;

¹ Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, Республика Беларусь;

^{2, 3, 4, 5} Городская клиническая больница скорой медицинской помощи, Минск, Республика Беларусь

^* Корреспондирующий автор (goodlife[at]tut.by)

Аннотация

Проведен анализ эффективности назначения ремдесивира пациентам с COVID-19-ассоциированным острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), находившимся в отделении реанимации и интенсивной терапии. Установлено, что назначение ремдесивира не оказало существенного влияния на сроки заболевания (продолжительность нахождения в стационаре) и летальность. Лучшие результаты были достигнуты у пациентов в возрасте 60,5 [50,0; 65,0] лет с объемом поражения легочной ткани 47,5 [30,0; 70,0]%. При назначении ремдесивира следует учитывать не только сроки заболевания, наличие сопутствующей патологии, но и объем поражения легочной ткани по данным компьютерной томографии органов грудной клетки.

Ключевые слова: COVID-19, острый респираторный дистресс-синдром, ОРДС, ремдесивир.

THE ROLE OF REMDESIVIR IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH COVID-19-ASSOCIATED ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME

Research article

Svetlitskaya O.I.^1, *, Eremin S.V.², Sirosh Yu.A.³, Sharanova O.A.⁴, Kendenkov O.I.⁵

ORCID: 0000-0001-7690-0871;

¹ Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education (BelMAPE), Minsk, Republic of Belarus;

^{2, 3, 4, 5} City Clinical Hospital of Emergency Medical Care, Minsk, Republic of Belarus

^* Corresponding author (goodlife[at]tut.by)

Abstract

The article features an analysis of the effectiveness of remdesivir administration in patients with COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome (ARDS) who were placed in intensive care units. It was found that the administration of remdesivir did not significantly affect the duration of the disease (duration of stay in the hospital) and mortality. The best results were achieved in patients aged 60.5 [50.0; 65.0] years with a lung tissue lesion volume of 47.5 [30.0; 70.0]%. When prescribing remdesivir, it is necessary to take into account not only the timing of the disease and the presence of concomitant pathology but also the volume of lung tissue damage according to computed tomography of the chest organs.

Keywords: COVID-19, acute respiratory distress syndrome, ARDS, remdesivir.

Введение

Эффективность ремдесивира у пациентов с инфекцией COVID-19 была исследована в нескольких крупных рандомизированных исследованиях [1], [2], [6], [7]. Было установлено, что назначение ремдесивира пациентам с легкой и среднетяжелой формами заболевания, не нуждающимся в респираторной поддержке, не дает каких-либо значимых клинических преимуществ к 28 дню заболевания, и его применение не рекомендуется [8]. При этом у пациентов с высоким риском развития цитокинового шторма (прогрессивное нарастание провоспалительных маркеров), выявленным на ранней стадии заболевания (≤ 10 дней), нуждающихся в дополнительной подаче кислорода, ремдесивир сокращал сроки заболевания и снижал риск прогрессирования острой дыхательной недостаточности (ОДН) [1]. Однако риски и преимущества назначения ремдесивира у пациентов с тяжелым течением инфекции COVID-19, у которых развилась одна из наиболее тяжелых форм ОДН – острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), в настоящее время не определены [1].

Цель исследования: оценить эффективность ремдесивира у пациентов с COVID-19-ассоциированным ОРДС, находившихся в ОРИТ.

Методы и принципы исследования

В открытом проспективном сравнительном исследовании была проанализирована эффективность ремдесивира в составе комплексной интенсивной терапии 122 пациентов с COVID-19-ассоциированным ОРДС, которые находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) УЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Минска в период с ноября 2020 г. по декабрь 2021 г.

За основу критериев включения пациентов в исследование были взяты Берлинские дефиниции ОРДС [9]: двухсторонняя полисегментарная инфильтрация (матовые стекла) по данным компьютерной томограммы (КТ) органов грудной клетки (ОГК); респираторный индекс PaO₂/FiO₂ (отношение парциального давления кислорода в артериальной крови – PaO₂ к концентрации кислорода в дыхательной смеси – FiO₂) ≤ 300 мм рт.ст.; необходимость проведения респираторной поддержки (высокопоточная назальная кислородотерапия, неинвазивная или инвазивная вентиляция легких – НИВЛ или ИВЛ, соответственно); отсутствие признаков кардиогенного отека легких, а также подтвержденная коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 и наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения пациентов из исследования: возраст менее 18 лет и старше 80 лет, наличие беременности.

Диагноз коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 был подтвержден положительным тестом ПЦР, либо положительным тестом на антиген SARS-CoV-2 в назофарингеальных мазках, либо с помощью теста серологической диагностики (IgM+) при условии наличия характерной клинической и рентгенологической картины инфекции COVID-19.

Всем пациентам с COVID-19-ассоциированным ОРДС проводилась комплексная интенсивная терапия в соответствии с действующими рекомендациями Министерства здравоохранения Республики Беларусь об организации оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19.

Каждый пациент, поступающий в ОРИТ с COVID-19-ассоциированным ОРДС, рассматривался как потенциальный кандидат для назначения курса ремдесивира. Условием для его назначения служили: длительность заболевания не более 10 суток от начала клинических проявлений инфекции COVID-19, отсутствие противопоказаний согласно инструкции к данному лекарственному средству и наличие письменного информированного согласия пациента или его законного представителя. В результате 54 (44,3%) пациента с COVID-19-ассоциированным ОРДС (группа «Ремдесивир+») получили курс лечения ремдесивиром, который назначался в дозе 200 мг внутривенно однократно (1-й день), 100 мг внутривенно однократно (2-5-й дни). В группу «Ремдесивир–» вошли 68 пациентов, которым по объективным причинам (длительность заболевания, поражение почек и др.) ремдесивир назначен не был.

Статистическая обработка выполнялась с использованием пакета статистических программ Statistica 10.0. Проверка полученных данных на соответствие закону нормального распределения проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка (W-теста). Так как распределение большинства полученных данных было отличным от нормального, для описания центральной тенденции использованы медиана и межквартильный интервал (Me [q25; q75]). Для оценки статистической значимости различий между двумя независимыми выборками использовался критерий Манна-Уитни (U-тест). Для сравнения относительных показателей, характеризующих частоту качественного признака, имеющего два значения, рассчитывали точный критерий Фишера. Нулевая гипотеза об отсутствии статистически значимых различий отвергалась при p <0,05.

Основные результаты

Пациенты в сравниваемых группах были сопоставимы (см. таблицу 1) по тяжести (формам ОРДС) и объему поражения легких (p=0,0970). Однако статистически значимо различались по возрасту (p=0,0001). Так, ремдесивир назначался более молодым пациентам (согласно инструкции к препарату требовалось с осторожностью назначать данное лекарственное средство пациентам старше 65 лет), у которых была сохранена функция почек и позволяли сроки заболевания.

Таблица 1 – Эффективность ремдесивира у пациентов с COVID-19-ассоциированным ОРДС

		Группа «Ремдесивир+» (n=54)	Группа «Ремдесивир–» (n=68)	p
Возраст, года*		62,0 [57,0; 67,0]	70,0 [60,0; 76,0]	0,0001
Объем поражения легких, %*		52,5 [35,0; 80,0]	50,0 [30,0; 72,5]	0,0970
Форма ОРДС**	легкая	5 (9,3%)	11 (16,2%)	0,2937†
	среднетяжелая	10 (18,5%)	11 (16,2%)	0,8111†
	тяжелая	39 (72%)	46 (67,6%)	0,6925†
Летальность, абс., %**		28 (51,8%)	36 (52,9%)	1,0000†
Время нахождения в ОРИТ, сутки*	все	13,0 [8,0; 23,0]	9,0 [3,0; 12,5]	0,0010
	выжившие	10,5 [5,0; 25,0]	9,5 [3,0; 16,5]	0,1655
	умершие	14,0 [8,5; 21,5]	8,0 [4,0; 11,0]	0,0009
Время нахождения в стационаре, сутки*		20,0 [14,0; 33,0]	17,0 [10,0; 28,0]	0,1347

        Примечания: * Me – медиана, [25%; 75%] – 25-й и 75-й процентиль; ** в % доле от общего количества пациентов в группе; ^† – двусторонний точный критерий Фишера

Летальность в сравниваемых группах была сопоставима (p=1,0000): в группе «Ремдесивир+» составила 51,8% (n=28), в группе «Ремдесивир–» – 52,9% (n=36).

Сравниваемые группы статистически значимо различались по срокам пребывания пациентов в ОРИТ (p=0,0010). При этом было установлено, что статистически значимые различия в продолжительности пребывания в ОРИТ имелись только между умершими пациентами сравниваемых групп. Так, умершие в последствии пациенты, которым проводилось лечение ремдесивиром, находились в ОРИТ 14,0 [8,5; 21,5] дней против 8,0 [4,0; 11,0] дней в группе «Ремдесивир–» (p=0,0009). Назначение ремдесивира не повлияло на общую продолжительность нахождения пациентов с COVID-19-ассоциированным ОРДС в стационаре (p=0,1347).

Анализ эффективности использования ремдесивира у пациентов с COVID-19-ассоциированным ОРДС, находившихся в ОРИТ, в зависимости от исхода заболевания представлен в таблице 2.

Таблица 2 – Эффективность ремдесивира в зависимости от исхода заболевания у пациентов с COVID-19-ассоциированным ОРДС*

	Группа «Ремдесивир+» (n=54)
	Выжившие (n=26)	Умершие (n=28)	p
Возраст, года	60,5 [50,0; 65,0]	62,5 [59,5; 69,0]	0,0034
Объем поражения легких, %	47,5 [30,0; 70,0]	77,5 [50,0; 90,0]	0,0058
Время нахождения в ОРИТ, сутки	10,5 [5,0; 25,0]	14,0 [8,5; 21,5]	0,5956
Время нахождения в стационаре, сутки	27,0 [20,0; 47,0]	15,5 [10,5; 24,0]	0,0014

        Примечания: * Me – медиана, [25%; 75%] – 25-й и 75-й процентиль

Как видно из представленной таблицы, в группе пациентов, которые получили ремдесивир, выжили более молодые пациенты с меньшим объемом поражения легочной ткани. Так, возраст выживших пациентов статистически значимо различался с возрастом умерших (p=0,0034) и составил 60,5 [50,0; 65,0] лет против 62,5 [59,5; 69,0] года, соответственно. У умерших пациентов статистически значимо больший объем поражения легочной ткани по данным КТ – 77,5 [50,0; 90,0]% против 47,5 [30,0; 70,0]% у выживших (p=0,0058). Продолжительность нахождения выживших пациентов в стационаре закономерно была больше, чем у умерших пациентов (р=0,0014).

Обсуждение

Механизм действия ремдесивира заключается в образовании активного метаболита нуклеозидтрифосфата (ремдесивира трифосфата), который выступает в качестве конкурентного аналога природного АТФ, который, включаясь в формирующиеся РНК-цепи, приводит к обрыву цепи во время репликации вирусной РНК [10, 11]. «Матовыми стеклами» на КТ ОГК выглядят участки легочной ткани с пониженной воздушностью и интерстициальным характером инфильтрации. Морфологически этот процесс представляет собой массивную десквамацию в просвет альвеол пневмоцитов I и II типа с примесью альвеолярных макрофагов и инфильтрацию альвеолярных перегородок и периваскулярных пространств мононуклеарами с формированием интерстициальных мононуклеарных, в основном лимфоцитарных, воспалительных инфильтратов. Поэтому большой объем поражения легочной ткани по данным КТ ОГК свидетельствует об уже произошедшей массивной репликации SARS-CoV-2 и отсутствии, на наш взгляд, точки приложения для действия ремдесивира.

Заключение

Таким образом, назначение ремдесивира пациентам с COVID-19-ассоциированным ОРДС, находившимся в ОРИТ, не оказало существенного влияния на сроки заболевания и летальность. При назначении ремдесивира важно учитывать не только сроки заболевания, наличие сопутствующей патологии, но и объем поражения легочной ткани по данным компьютерной томографии органов грудной клетки. Назначение ремдесивира более эффективно у пациентов в возрасте 60,5 [50,0; 65,0] лет с объемом поражения легочной ткани 47,5 [30,0; 70,0]%.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

 

Список литературы / References

1. Evaluation of the effects of Remdesivir and Hydroxychloroquine on viral clearance in COVID-19 : a randomized trial / A. Barratt-Due et all. // Ann. Intern. Med. – 2021. – Vol. 174, № – P. 1261-1269.
2. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report / J.H. Beigel et al. // N. Engl. J. Med. – 2020. – Vol. 383, № – P. 1813-1826.
3. Remdesivir for 5 or 10 Days in patients with severe Covid-19 / J.D. Goldman et al. // N. Engl. J. Med. – 2020. – Vol. 383, № – P. 1827-1837.
4. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial / Y. Wang et al. // Lancet. – 2020. – Vol. 395, № – P. 1569-1578.
5. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial / F. Ader et al. // Lancet Infect. Dis. – 2022. – Vol. 22, № – P. 209-221.
6. Repurposed antiviral drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results / WHO Solidarity Trial Consortium; H. Pan et al. // N. Engl. J. Med. – 2021. – Vol. 384, № – P. 497-511.
7. Early Remdesivir to prevent progression to severe Covid-19 in outpatients / R.L. Gottlieb et al. // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, № – P. 305-315.
8. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a Randomized clinical trial / C.D. Spinner et al. // JAMA. – 2020. – Vol. 324, № – P. 1048-1057.
9. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition / Ranieri V.M. et al. // JAMA. – 2012. – Vol. 307, № 23. – P. 2526-2533.
10. Khazir, J. A Review on Remdesivir: a broad-spectrum antiviral molecule for possible COVID-19 treatment / J. Khazir, T. Maqbool, B.A. Mir // Mini Rev. Med. Chem. – 2021. – Vol. 21, № – P. 2530-2543.
11. Moirangthem, D.S. Remdesivir (GS-5734) in COVID-19 therapy: the fourth chance / D.S. Moirangthem, L. Surbala // Curr. Drug Targets. – 2021. – Vol. 22, № – P. 1346-1356.